1、糖尿病肾病糖尿病肾病 一、糖尿病肾病概况二、糖尿病肾病流行病学三、糖尿病肾病的发病机制四、糖尿病肾病病理五、糖尿病肾病临床表现六、糖尿病肾病诊断及鉴别诊断七、糖尿病肾病的治疗糖尿病(Diabetes Mellitus)：遗传、环境（饮食、感染等）及自身免疫因素共同作用 以糖代谢紊乱综合征为主要表现的综合征糖尿病肾病（DKD）：糖尿病主要致死致残原因之一 终末期肾病（End-stage kidney disease）首要原因之一 一、糖尿病肾病定义2007 年美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南，简称 NKF/KDOQI。该指南建议用 DKD（DIABETIC KIDNEY D
2、ISEASE）取代 DN。2014 年美国糖尿病协会（ADA）与 NKF 达成共识，认为 DKD（DIABETIC KIDNEY DISEASE）是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于 60 MLMIN-11.73 M2 或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于 30 MG/G 持续超过 3 个月。患病人数 中国全球第一医疗费用 中国全球第二死亡人数 2015年500万人死亡治疗与转归 严格控制血糖、血压 肾病、眼病等1、糖尿病现况二、糖尿病及糖尿病肾病流行病学2、糖尿病肾病现况ESRD糖尿病肾病糖尿病肾病其它其它欧美糖尿病肾病糖尿病肾病其它其它中国18%40%30年内1型D
3、M30%发展为DKD10年内2型DM20%-25%出现微量白蛋白尿DM 中90%是2型DMESRD糖基化终末产物的生成糖基化终末产物的生成多元醇代谢通路的活化多元醇代谢通路的活化蛋白激酶蛋白激酶C活性升高活性升高细胞因子细胞因子氧化应激氧化应激内皮系统内皮系统足细胞自噬足细胞自噬遗传遗传.高糖刺激高糖刺激蛋白尿蛋白尿肾脏受损肾脏受损三、糖尿病肾病发病机制四、糖尿病肾病病理2010 年，肾脏病理学会研究委员会首次提出了糖尿病肾病病理分级标准，在 1 型和 2 型糖尿病患者中均适用。根据光镜、电镜及免疫荧光染色的改变将肾小球损伤分为 4 级：级：GBM 增厚；A 级：轻度系膜增生；B 级：重度系膜
4、增生；级：一个以上结节性硬化（K-W 结节）；级：晚期糖尿病肾小球硬化。肾小管间质用间质纤维化和肾小管萎缩、间质炎症的程度评分。肾血管损伤按血管透明变性和大血管硬化的程度评分。五、糖尿病肾病临床表现按 MOGENSEN 分期（适用于1型DM，2型DM可参照):期：急性肾小球高滤过期。肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR 升高，伴 或不伴肾体积增大。病理：肾小球肥大，基底膜和系膜正常。期：正常白蛋白尿期，UAE 正常（20G/MIN 或 30MG/24H）（如休息时），或呈间歇性微量白蛋白尿 （如运动后、应激状态）。病理：检查可发现肾小球基底膜轻度增厚。五、糖尿病肾病临床表现期：早期糖尿
5、病肾病期。UAE 20-200G/MIN 或 30-300 MG/24H，以持续性 微量白蛋白尿为标志。病理：肾小球基底膜（GBM）增厚及系膜进一步增宽。期：临床（显性）糖尿病肾病期，进展性显性白蛋白尿，部分 可进展为肾病综合征。病理：肾小球病变更重，如肾小球硬化，灶性肾小管萎缩及间质 纤维化。期：肾衰竭期。病理：肾小球广泛硬化、荒废，肾小管萎缩及间质纤维化。HBA1C：国际公认的糖尿病诊断金标准 OGTT 与 FPG 诊断糖尿病的符合率存在明显差异，变异率较高且重复性差，可能造成漏诊。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和美国糖尿病控制及并发症试验（DCCT）充分证实 HBA1C 与糖尿病慢性
6、并发症发生和发展风险呈显著正相关：HBA1C 每降低 1%，糖尿病周围血管病变发生风险下降 43%（包括视网膜病变、肾脏损害等）和糖尿病相关死亡风险也均明显降低。六、糖尿病肾病诊断及鉴别诊断 2009 年，美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）和国际临床化学家联合会（IFCC）共同推荐将 HBA1C 用于糖尿病诊断。同时，国际专家委员会建议将 HBA1C 6.5%作为诊断非妊娠相关的糖尿病的切点，将 HBA1C 6.0%和 6.5%范围内的个体定义为高危的亚糖尿病状态。2010 年，ADA 指南将 HBA1C 6.5%正式纳入糖尿病诊断指标。2011
7、 年，世界卫生组织（WHO）建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。1、糖尿病风险增加（糖尿病前期）的分类及T2DM（1）在无症状的成年人用风险因素评估或已认证的工具筛查。（2）超重或肥胖（BMI 25 KG/M2 或亚裔美国人 23 KG/M2）且有一个或以上其他危险因素无症状成人应查。（3）对所有病人，应从 45 岁开始应进行筛查。（4）如果筛查结果正常，宜每 3 年至少重复筛查一次。（5）使用空腹血糖、75G OGTT、2H血糖或 HBA1C 筛查糖 尿病前期及糖尿病都是合适的。（6）对于糖尿病前期的人群，评估并治疗其他心血管疾病 （CVD）危险因素。（7）超重或肥胖且伴有 2
8、 项或 2 项以上其他糖尿病危险因素的 儿童和青少年，应考虑筛查糖尿病前期及T2DM。2、T1DM 胰岛细胞破坏，胰岛素绝对缺乏的自身免疫性疾病（1）在有高血糖症状的个体应该用血糖而不是 HBA1C 诊断急 性起病的 1 型糖尿病。（2）用自身抗体组套筛查 1 型糖尿病目前仅建议在临床研究机 构或有 1 型糖尿病先证者的亲属中进行。（3）两种或多种自身抗体持续阳性预测临床糖尿病并且在临床 研究机构可以作为干预指征。干预结局可能包括自身抗体 转阴、预防血糖进展在正常或糖尿病前期范围、预防临床 糖尿病或保留残存 C-肽的分泌。胰岛素抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）、谷氨酸脱羧 酶抗体(GAD
9、)等。美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南：6个月内连续2次微量白蛋白尿排泄率高于20-200ug/min或尿蛋白定量30-300mg/d。（1）无糖尿病视网膜病变出现上述之一排出（2）肾小球滤过率短 期内快速下降（3）短期内蛋白尿明显增加 或表现肾病综合征（4）顽固性高血压（5）尿沉渣见红细胞（6）其他系统的 症状和体征鉴别诊断：1、各类原发及继发性肾小球疾病急慢性肾小球肾炎、IgA肾病等2、糖尿病合并恶性小动脉硬化由恶性高血压引起的肾损害，主要侵犯肾小球前小动脉。3、糖尿病合并肾动脉疾病（粥样硬化引起狭窄或动脉瘤）DM诊断标准：国际通用的WHO糖尿病专家委员（1999）诊断标准静脉血浆葡萄糖
10、水平（mmol/L）（1）、糖尿病症状加随机血糖 或11.1（2）空腹血糖（FPG）或 7.0（3）OGTT2小时血糖 11.1糖尿病诊断标准DM诊断标准：国际通用的WHO糖尿病专家委员（1999）糖代谢分类静脉血浆葡萄糖水平（mmol/L）空腹血糖（FPG）糖负荷后2小时血糖（2hPG）正常血糖（NGR）6.17.8空腹血糖受损（IFG）6.1 7.07.8糖耐量降低（IGT）7.07.811.1糖尿病（DM）7.011.1糖代谢状态分类六、糖尿病肾病治疗（一）、饮食治疗1、限制蛋白质摄入：（动物蛋白为主）（1）、肾功能正常：0.8G/(KGD)（2）、肾功能不全：0.6G/(KGD)2、控
11、制热量摄入：成人休息状态下:2530kcal/kg 轻体力：3035kcal/kg 中体力：3540kcal/kg 重体力：40kcal/kg原则：保证热量供应，防止营养不良。注意：儿童、孕妇乳母、营养不良及伴有消耗性疾病者应酌情增加；肥胖者酌减，直至理想体重的5%。3、营养物质含量 碳水化合物 50%60%蛋白质（Scr正常）10%15%(0.81.2g/kg)（Scr异常）小于0.8g/kg （血BUN升高）小于0.6g/kg 保证至少1/3蛋白质来源于动物 脂肪总量 30%，饱和脂肪酸7%，胆固醇300mg/d。膳食纤维14g/kcal（其可延缓食物吸收，降低餐后血糖）每日食盐应限制在6
12、g以下4、运动、戒酒、戒烟、控制体重 糖、蛋白质:4kcal/g，脂肪:9kcal/g，（二）、控制血糖1.血糖控制目标：遵循个体化原则。糖化血红蛋白（HBA1C）不超过 7%。中老年HBA1C 不超过 7%-9%。由于 CKD 患者的红细胞寿命缩短，HBA1C 可能被低估。在 CKD 4-5 期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血 糖控制水平更可靠。空腹血糖控制在3.97.2mmol/L,非空腹血糖10mmol/L。2、常用降糖药物：（1）、胰岛素（2）、口服降糖药 磺脲类、双胍类、胰岛素增敏剂、-糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂（3）、其它新型降血糖药 以胰高血糖素样肽 1（GLP-1）为
13、作用靶点的药物；胰淀粉样多肽类似物（1）、胰岛素适应症：T1DM；DKA、高血糖高渗；严重DM的急慢并发症；T2DM：细胞明显减退；DM患者手术、妊娠；某些特殊类型的DM。分类：1、胰岛素注射剂 速效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 单组分胰岛素2、胰岛素吸入剂1、胰岛素注射剂（1）速效胰岛素（Rapid，标志字母R）：0.5h起效，1.5小时高峰，维持6-8小时。诺和灵R、优泌林R、RI（普通胰岛素）、诺和锐（短效，但无R字样）。只有短效胰岛素可以静脉用。（2）中效胰岛素（标志字母N）：2h起效，维持1024小时。诺和灵N，优泌林N。（3）长效胰岛素 甘精胰岛素，维持24小时，一般10U开始起
14、用。（4）单组分胰岛素 高纯度胰岛素（90%），主要包括猪胰岛素和牛胰岛素。（5）预混胰岛素 诺和灵30R、优泌林（预混）。AC1/2h打，2-8h达峰，可维持24小时。诺和锐30（30%超短效+70%中效），AC1/4h打。总结：短效多用于控制餐后血糖，中长效多用于控制夜间或是全天 血糖。2、胰岛素吸入剂 将重组胰岛素与适宜辅料制备的溶液经喷雾干燥后，通过专用吸入器给药，经肺吸收。（2）胰岛素的用法u起始短效胰岛素，控制满意后改用或加用中长效胰岛素。u改为短效+中效（比例1:1左右，中效可略多）。u加用长效：两次短效胰岛素之和，按长效：短效=1:21:4的比例改为混合胰岛素，长效1/2短效。
15、睡觉前长效胰岛素8U；单用长效胰岛素疗效不佳。u每次加减总量8U。胰岛素计算 确定每日总量：体重（单位kg）0.7U/kg/d T1DM：0.51U/kg/d T2DM：0.30.8/kg/d 确定基础胰岛素及速效胰岛素的起始量。多采用1:1，遵循个体化原则，也可以4:6。基础胰岛素可以2-3天调整一次，直到FPG达标。FPG10mmol/L，每次胰岛素+4U FPG在710mmol/L之间，每次胰岛素+2U。胰岛素敏感性高或血糖控制比较严格，每次调整剂量为1U胰岛素计算计算餐时胰岛素的量1、计算餐时的基本起始剂量：餐时胰岛素剂量=0.1U/kg/meal（80kg的人餐时需要8u。）2、明确
16、胰岛素注射时间 速效餐前15min，但餐前血糖低于4.5mmol/L，吃第一口饭之前注射。胰岛素计算3、允许患者根据自己进食量来调整胰岛素进食量大于以往进食量且饭后有甜点大于以往进食量没有餐后甜点小于平时进食量餐时剂量调整在以往基础上+3U在以往基础上+12U在以往基础上-12U同时注意监测血糖，根据血糖灵活调整。（2）、口服降糖药1、磺酰脲类 对胰岛功能尚存患者有效，但对T1DM及切除胰腺的动物无效。刺激胰岛细胞释放胰岛素，降低血清糖原水平，增加胰岛素与靶组织结合的能力。（可降正常人血糖。）有抗利尿作用，但只用氯磺丙脲0.1250.5g/d，可使患者尿量明显减少。注意：可致肝损害；易引起低血
17、糖。老年、孕妇、哺乳、及肾功能不全患者禁用。不宜使用2中磺酰脲类，不宜与其他胰岛素促分泌剂合用。2、双胍类 可降低DM患者血糖，对正常人血糖无影响。多用于轻症DM患者，尤适用于肥胖及饮食控制无效者。单用不理想可加用一种降糖药。每天不超过2g。副作用：食欲下降、恶心、腹泻、乳酸性酸中毒及酮血症。注意：肝肾功能不全者禁用、缺氧、孕妇、哺乳、酗酒及高热禁用；静脉碘剂造影前后至少停用大于48h。3、胰岛素增敏剂 改善胰岛素抵抗而降低高血糖，改善脂代谢紊乱、血管情况及胰岛细胞功能。主要用于胰岛素抵抗和T2DM。肝毒性的曲格列酮下架，潜在心血管风险的罗格列酮限制使用，FDA认为1年以上吡格列酮有增加膀胱癌
18、的风险，但尚未限制使用。4、-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）降低餐后血糖。5、餐时血糖调节剂 第一个瑞格列特 促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。T2DM、老年DM及DKD患者；不含硫，对磺脲类过敏者可用。（3）、其它新型降血糖药1、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物（依克那肽）抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素，促进胰岛细胞增殖分化及胰岛素合成；延缓胃内容物排空，抑制食欲与摄食。二甲双胍、磺酰脲类制剂或两种药物联合治疗不理想患者。早餐及晚餐之前注射。禁用：严重胃肠道疾病及明显的肾功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）。2、胰淀粉样多肽类似物（醋酸普兰林肽）继胰岛素之后第二个可治疗T1DM的药物
19、。用于胰岛素治疗的辅助治疗，不可以替代胰岛素。关节痛、咳嗽、头晕、疲劳、头痛及咽炎等。禁用：胰岛素治疗及监测血糖依从性差的患者；与胰岛素注射部位隔开。（三）、控制血压1.血压控制目标：糖尿病患者的血压控制目标为 140/90 mmHg 年轻患者或合并肾病者的血压控制目标为 130/80 mmH 2.降压药物的选择：ACEI 或 ARB 可控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展的作用，是目前治疗糖尿病肾病的药物中临床证据最多的，被推荐作为治疗糖尿病肾病的一线药物。可联合使用钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类或袢利尿剂、受体阻滞剂等降压药物。（四）纠正脂质代谢紊乱1.血脂控制目标值：治疗目标：LDL-C
20、 水平降至 2.6 MMOL/L 以下（并发冠心病将至 1.86 MMOL/L 以下），TG 降至 1.5 MMOL/L 以下。2.降脂药物的选择：研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以 TG 升高为主时可首选贝特类降脂药。2 型糖尿病患者常见混合性高脂血症，可联合应用降血脂药物，必要时可谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。（1）三羟基三甲基戊二酰辅酶 A（HMG-COA）还原酶抑制剂（他汀类）：抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶，使细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面 LDL
21、 受体的表达，因而使细胞 LDL-C 受体数目增多及活性增强，加速了循环极低密度脂蛋白（VLDL）残粒或中间密度脂蛋白（IDL）和 LDL-C 的清除。（1）三羟基三甲基戊二酰辅酶 A（HMG-COA）还原酶抑制剂（他汀类）：轻至中度肾功能不全患者无需调整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀类的药物用量重度肾功能不全（如 CCR30 ML/MIN）时需减量或禁用。肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度和其降低 LDL-C 的效果，无需调整其用药剂量，其与血浆蛋白的广泛结合，血液透析并不能显著提高其清除率，故仍需谨慎用药。（2）胆汁酸螯合剂：包括考来烯胺、考来替泊等。主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈
22、不可逆结合，因而阻断胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，能降低血总胆固醇（TC）及 LDL-C 水平，但对 TG 无降低作用。胆汁酸螯合剂在此肠道内不吸收，不参与肾脏代谢。（3）烟酸：作用机制尚不明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中 VLDL 合成和分泌有关。烟酸还具有促进脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中 TG 的水解的作用，降低 TG 的作用明显。副作用：烟酸可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，一般不推荐在糖 尿病患者中使用，若必须使用，应该定期监测血糖水平。烟酸和阿昔莫司在肾功能减退患者中应用证据有限，应谨 慎或减量使用。（4）苯氧芳酸类：能增强脂蛋白酯酶的活
23、性，加速 VLDL 分解代谢，并能抑制肝脏中 VLDL 的合成与分泌，可降低 TG 22%-43%、TC 6%-15%，并有不同程度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用。副作用：有证据显示贝特类药物将会升高增加心血管事件风险的血 清肌酐和同源半胱氨酸（HCY）水平。（4）苯氧芳酸类：肾功能减退的糖尿病患者应根据其 GFR 水平减少非诺贝特、吉非贝齐及苯扎贝特等贝特类药物，并在严重的肾功能不全患者中禁用。eg:非诺贝特不能用于透析，且当 GFR50 MLMIN-11.73 M-2 时禁用。吉非贝齐在患者的 GFR60 MLMIN-11.73 M-2 时应将的用量减其至 600 MG/D。当
24、 GFR15 MLMIN-11.73 M-2 时禁用吉非贝齐。（5）胆固醇吸收抑制剂：依折麦布附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。依折麦布在不同肾功能水平下均无需调整剂量。（五）肾脏替代治疗 GFR 低于 15 MLMIN-11.73 M-2 的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗.包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。（六）其他治疗药物应用、研制及展望1.微循环扩张剂：（1）胰激肽原酶肠溶片（怡开）：改善微循环作用。
25、主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病周围神经病等。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（2）羟苯磺酸钙（导升明）:可用于糖尿病性微血管病变.视网膜病及肾小球硬化症（基-威氏综合征）严重肾功能不全需透析的患者应减量。（六）其他治疗药物应用、研制及展望2.探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病：中药抽提物（如大黄酸、雷公藤甲素等）中成药（如复方血栓通胶囊、金水宝等）3.开发针对糖尿病肾病发病机制的药物：如抗 AGE 药物 PYRIDORIN、抗纤维化类药物舒洛地昔，内皮受体拮抗剂阿曲生坦进入临床试验，但其应用尚缺乏经验。0123456类别 1类别 2类别 3类别 4系列 1系列 2系列 3图片与标题版式标题两栏内容版式与表格 此处为第一个要点 此处为第二个要点 此处为第三个要点组 A组 B类 18295类 27688类 38490两栏内容版式与 SmartArt 此处为第一个要点 此处为第二个要点 此处为第三个要点组 A组 B组 C
