1、2/4/20231第第1919章章 镇痛药镇痛药Chapter 19 Analgesics2/4/20232疼疼 痛痛快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。慢痛（钝痛）定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。2/4/20233疼痛与痛觉传导通路疼痛与痛觉传导通路疼痛：快痛（剧痛）慢痛（钝痛）K+、H+BK、PG伤害性刺激 痛觉感受器 脊髓 边缘系统 大脑皮质(情绪反应)(疼痛)2/4/20234疼痛分级疼痛分级2/4/20235病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。临床意义：疼痛的
2、部位和性质具有诊断意义。对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断2/4/20236镇痛药与解热镇痛药的区别镇痛药与解热镇痛药的区别镇痛药主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。在不影响意识的情况下，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。解热镇痛药抑制体内前列腺素的生物合成，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。2/4/20237第一节第一节 概概 述述镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解或消除疼痛的药物，用于治疗各种原因引起的急、慢性疼痛。来源及构效关系：阿片 罂粟浆汁的干燥物 人工合成 哌替啶、美沙酮2/4/20238阿片生物碱类镇痛药阿片
3、生物碱类镇痛药来源于罂粟(Papaver somniferum)用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠 德国Sertrner于1803年第一个从阿片中分离得到生物碱吗啡（Morpheus，希腊语希腊语“睡神睡神”）阿片(opium）2/4/20239阿片生物碱分类：阿片生物碱分类：菲类吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用。MorphineCodeinePapaverine2/4/202310 阿片生物碱类阿片生物碱类2/4/202311吗啡吗啡 MorphineMorphine是阿片类镇痛药的经典代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用
4、明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。2/4/202312二、体内过程二、体内过程口服给药，首关消除明显，生物利用度低。皮下和肌肉注射吸收较好。血脑屏障通过率较低。肝脏代谢：主要代谢物为吗啡-6-葡萄糖醛酸，其生物活性比吗啡强。代谢物与原形经肾脏、乳汁及胆汁排出。也可通过胎盘屏障。2/4/202313三、药理作用三、药理作用中枢神经系统镇痛作用：皮下注射治疗各种疼痛。对慢性钝痛优于急性锐痛。镇痛时意识清楚。欣快感（euphoria）2/4/202314镇静、致欣快作用：致精神依赖性。抑制呼吸 激动呼吸中枢的阿片受体，抑制脑桥呼吸中枢减慢呼吸频率，减小潮气量。降低呼吸中枢对CO2的敏感性。呼吸抑制
5、是morphine急性中毒致死的主要原因。镇咳 激动孤束核的阿片受体，抑制延髓咳嗽中枢，减轻咳嗽反射。2/4/202315其他作用：缩瞳：兴奋中脑盖前核的阿片受体，针尖样瞳孔（中毒表现）。恶心和呕吐：兴奋延髓脑干极后区催吐化学感受区的阿片受体。抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放而致血中LH、FSH和ACTH水平降低。2/4/202316外周作用消化系统：便秘 抑制胆汁、胰液和肠液的分泌1.兴奋胆道Oddi括约肌中枢抑制中枢抑制便意迟钝便意迟钝 。胃窦张力增加胃窦张力增加胃排空速度减慢；胃排空速度减慢；小肠静息张力增加小肠静息张力增加推进性蠕动减推进性蠕动减慢；慢；结肠张力增加结肠张
6、力增加蠕动减慢或消失；蠕动减慢或消失；延缓肠内容物通过延缓肠内容物通过胆道和胆囊胆道和胆囊内压增加，内压增加，引起胆绞痛引起胆绞痛2/4/202317心血管系统 体位性低血压：促进组胺释放，扩张血管，外周阻力，抑制压力感受器反射。颅内压增高：抑制呼吸CO2 积蓄脑血管扩张。2/4/2023183.其他 排尿困难、尿潴留 输尿管张力和收缩 抑制膀胱排空反射；膀胱外括约肌张力和膀胱容积。哮喘 支气管平滑肌兴奋性。降低分娩子宫张力 产程延长。2/4/202319阿片受体亚型的效应阿片受体亚型的效应效应 阿片受体亚型m md d k k 镇痛脊髓以上水平 脊髓水平 脊髓水平 镇静强强弱 呼吸抑制强强弱
7、 缩瞳强弱无影响胃肠活动减少减少无影响欣快强强烦燥不安依赖性强强弱 2/4/202320临床应用临床应用镇痛 用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的疼痛 胆绞痛和肾绞痛：应加用M受体阻断药如阿托品 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管2/4/202321心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗。吗啡的作用在于：镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧。抑制中枢对CO2敏感性呼吸由浅快变深慢 释放组织胺，扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。2/4/2023222/4/202323止咳虽Morphine对各种原因引起的咳嗽
8、均有效。但因成瘾性强，一般不用。必要时，可以用Codeine治疗干咳无痰的病人。止泻Morphine可减轻急慢性腹泻的症状。2/4/202324不良反应不良反应治疗量恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等 。连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性。2/4/202325用药要点用药要点注意药物相互作用安全性简评。下列情况禁用疼痛原因未明支气管哮喘、肺心病产妇、哺乳妇止痛颅内压增高肝功能严重减退失血致血循环不良2/4/202326耐受性耐受性药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：受体下调受体磷酸化G蛋白
9、脱偶联激活腺苷酸环化酶上调孤啡肽生成增加对抗阿片类药物作用。2/4/202327成瘾性成瘾性表现为身体依赖性(physical dependence)精神依赖性(psychological dependence)停药后出现戒断症状(withdrawal syndrome)，至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。2/4/202328戒断症状戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦，甚至意识丧失。出现病态人格，有明显强迫性觅药行为，即成瘾性。2/4/202329急性中毒急性中毒急性中毒原因：用量过大表现：昏迷、针尖样瞳孔、
10、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，给氧。呼吸抑制：用纳洛酮（naloxone）治疗，加人工呼吸。2/4/202330禁忌证禁忌证禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。2/4/202331药物相互作用药物相互作用镇静催眠药、三环类抗抑郁药、新斯的明、乙醇等可增强吗啡的中枢抑制效应，延长其作用时间吩噻嗪类药物如氯丙嗪可增强吗啡的镇静、镇痛及心血管作用。2/4/202332可待因可待因 Codeine药理作用与吗啡相似，但较吗啡弱，对呼吸中枢抑制也较轻镇咳为吗啡的1/4镇痛为吗啡的1/12无明显的镇静作用。用途：干咳、剧咳；缓解中等程
11、度疼痛不良反应较少，欣快感及成瘾性的发生率也低于吗啡。2/4/202333人工合成的阿片类镇痛药人工合成的阿片类镇痛药Morphine等阿片药物的成瘾性限制了其在临床上的应用。寻找安全有效、成瘾性低的镇痛药是镇痛药物人工合成的客观要求，于是出现了人工合成的morphine代用品。2/4/202334哌替啶哌替啶 Pethidine药理作用与morphine基本类似激动阿片受体而发挥镇痛、镇静、抑制呼吸、扩张血管和抑制免疫作用，但其效价强度仅为morphine的1/10对胃肠道平滑肌，其作用持续时间短，不引起便秘，也无止泻作用不延缓产程。2/4/202335体内过程与临床应用体内过程与临床应用体
12、内过程：可口服给药，生物利用度为40%60%。皮下或肌内注射吸收更快。临床应用镇痛用于各种剧痛。心源性哮喘麻醉前给药和人工冬眠2/4/202336不良反应不良反应治疗量可致恶心、呕吐、体位性低血压等。久用产生耐受性和成瘾性。过量时明显抑制呼吸。支气管哮喘和颅脑外伤病人禁用。2/4/202337药物相互作用药物相互作用与MAO抑制药合用可引起高热、惊厥、呼吸抑制、昏迷甚至死亡；氯丙嗪、异丙嗪、三环类抗抑郁药加重本品的呼吸抑制；phenobarbital诱导肝药酶可增加本品的血浆清除率，加速药物排泄。解救中毒需合用抗惊厥药2/4/202338芬太尼芬太尼 Fentanyl镇痛作用强，效价强度为吗啡
13、的80倍。作用迅速，维持时间短。也可引起呼吸抑制、欣快和成瘾性。临床可用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多（droperidol）合用作为神经松弛镇痛（neuroleptic analgesia），完成某些小手术或医疗检查等。2/4/202339芬太尼的新剂型芬太尼的新剂型颊内粘膜吸收剂型Oralet(草莓味)Actiq（无草莓味）呈“棒棒糖”样，15-20 min起效，可持续1-2 hrs.2/4/202340Transdermal Fentanyl透皮芬太尼贴剂，作用可持续72 hrs.枸椽酸芬太尼凝胶剂是一种新的剂型2/4/202341喷他佐辛喷他佐辛(Pentazocine，镇痛新，镇痛
14、新)本品为受体激动药和受体拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。镇痛效果比吗啡低，呼吸抑制弱。大剂量引起血压升高，心率加快。本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。临床用于慢性疼痛病人，为非限制性镇痛药。非管制麻醉性镇痛药非管制麻醉性镇痛药2/4/202342罗通定罗通定 （Rotundine）镇痛镇痛哌替啶，解热镇痛药。镇痛作哌替啶，解热镇痛药。镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关用与阻断脑内多巴胺受体有关镇静催眠镇静催眠无成瘾性无成瘾性用于治疗慢性持续性钝痛用于治疗慢性持续性钝痛2/4/202343镇痛药用药护理镇痛药用药护理严格按严格按麻醉药品管理条例麻醉药品管理
15、条例管理和使用，避免管理和使用，避免患者滥用。告知患者大多数镇痛药有成瘾性，尽患者滥用。告知患者大多数镇痛药有成瘾性，尽可能不要反复用药。可能不要反复用药。严防中毒，随时做好抢救准备。吗啡瞳孔严防中毒，随时做好抢救准备。吗啡瞳孔缩小缩小，哌替啶瞳孔哌替啶瞳孔放大放大。l阿片受体激动药一旦中毒，除人工呼吸、给阿片受体激动药一旦中毒，除人工呼吸、给氧外，应立即注射特效药纳洛酮或纳曲酮解氧外，应立即注射特效药纳洛酮或纳曲酮解救，必要时可注射中枢兴奋药尼可刹米解除救，必要时可注射中枢兴奋药尼可刹米解除呼吸抑制。呼吸抑制。2/4/202344癌症患者用药护理癌症患者用药护理疏导患者，在医生的指导下按三梯
16、阶段规疏导患者，在医生的指导下按三梯阶段规律用药，强调按时给药而不是疼痛时才给律用药，强调按时给药而不是疼痛时才给药。药。鼓励患者多进食粗粮、蔬菜和水果，多饮鼓励患者多进食粗粮、蔬菜和水果，多饮水，鼓励患者尽可能下床活动以克服便秘，水，鼓励患者尽可能下床活动以克服便秘，便秘是镇痛药常见副作用。便秘是镇痛药常见副作用。密切观察患者用药后的反应。密切观察患者用药后的反应。2/4/202345附：附：阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂纳洛酮naloxone纳曲酮naltrexone二者的化学结构均与morphine相似；对、和受体均有竞争性拮抗作用。一般注射给药。2/4/202346药理作用及临床应用药理
17、作用及临床应用对长期应用阿片类药物者有催瘾作用；能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。诱发戒断症状，用于阿片类成瘾者的鉴别诊断。试用于休克、中风、乙醇中毒、脊髓和脑创伤试用于阿片类成瘾戒毒后复吸的治疗。2/4/2023472/4/202348第六节镇痛药应用原则第六节镇痛药应用原则恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤病人因剧痛而带来的痛苦。2/4/2023493 重度重度吗啡氢吗啡酮美沙酮羟吗啡酮芬太尼丁丙诺啡等其他辅助治疗2 中度中度可待因二氢可待因曲马多右丙氧酚等其他辅助治疗1 轻度轻度乙酰水杨酸类乙酰氨基酚 其他非甾体类
18、 其他辅助治疗WHO推荐的镇痛三阶梯用药原则2/4/202350阿片类药物依赖性及治疗WHO对药物依赖性作出如下定义 药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适；可以发生或不发生耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性。2/4/202351药物依赖性分类身体依赖性(physical dependence)CNS对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态。突然断药时，生理功能发生紊乱，出现严重反应，称戒断症状(withdrawal syndrome)精
19、神依赖性(psychic dependence)是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求（craving），是一种强化效应（reinforcing effect），这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望。绝大部分同时兼有身体和精神依绝大部分同时兼有身体和精神依赖性，后者是造成滥用者不断追赖性，后者是造成滥用者不断追求用药的最主要因素。多数依赖求用药的最主要因素。多数依赖性药物具有耐受性。性药物具有耐受性。2/4/202352毒品与戒毒毒品与戒毒对毒品，我国刑法第357条有明确的规定毒品是指鸦片、海洛因、冰毒、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的定神药品和麻醉药品。对服用毒品而出现的危害，已成为严重的全球性社会问题对其进行的治疗过程为“戒毒”。戒毒治疗必须在卫生行政部门批准的机构进行2/4/202353戒毒分三步：脱毒、康复、后续照管脱毒治疗主要采用以下两类药物用维持时间长、成瘾性较低的阿片受体激动药（如美沙酮），然后逐步减量。用非阿片类药物，如可乐定、莨菪碱等仅起辅助治疗作用应用阿片受体激动剂、部分激动剂和拮抗剂的梯度戒毒方案仍有待验证。2/4/202354
