1、 第一附属医院第一附属医院尿毒症中分子毒素尿毒症中分子毒素与血液灌流与血液灌流2005年7月8日 卢方平第一附属医院第一附属医院 First Hospital2第一附属医院第一附属医院 First Hospital3187,000Japan215,000Europe250,000U.S.298,000ROW480,000ROW250,000Japan270,000Europe350,000U.S.Worldwide Number of patients第一附属医院第一附属医院 First Hospital4全球透析人群的增长趋势全球透析人群的增长趋势 人口人口 透析人群透析人群 分布分布(10
2、0%分布分布)发达国家发达国家 20%90%其它其它 80%10%第一附属医院第一附属医院 First Hospital5我国肾脏替代治疗中存在的问题 长期（三年以上）存活率长期（三年以上）存活率 病人对家庭和社会的贡献（重返率）病人对家庭和社会的贡献（重返率）第一附属医院第一附属医院 First Hospital6 我国透析病人存活率我国透析病人存活率 与国际水平的比较与国际水平的比较一年存活五年存活HDPDHDPD国际资料国际资料 81%85.8%47%40%1-3年1-3年3-5年3-5年我国北京我国北京64%78%19%17%1-2年1-2年4-5年4-5年我国广东我国广东60.9%7
3、9.6%9.3%10.9%我国辽宁我国辽宁 87.9%14.7%未经正常生存率纠正第一附属医院第一附属医院 First Hospital7我国肾脏替代治疗中存在的问题 长期（三年以上）存活率长期（三年以上）存活率 病人对家庭和社会的贡献（重返率）病人对家庭和社会的贡献（重返率）第一附属医院第一附属医院 First Hospital882例血透病人社会回归现状例血透病人社会回归现状不能自理不能自理自理自理自理及社会参与自理及社会参与工作工作8.54%7.32%35.37%48.78%第一附属医院第一附属医院 First Hospital9内容内容“中分子中分子”假说的假说的提出提出 中分子物质的
4、分子中分子物质的分子量量 中分子物质的成分中分子物质的成分 中分子物质的毒性中分子物质的毒性作用作用 血液灌流在尿毒症血液灌流在尿毒症患者中的应用患者中的应用第一附属医院第一附属医院 First Hospital10尿毒症毒素标准：1.the chemical identity of the compound and its quantity in biologic fluids should be known；2.its concentration in tissue or plasma from uremic subjects should exceed that present in n
5、onuremic subjects；3.its concentration should correlate with specific uremic symptoms，and the symptoms should disappear when the concentration is reduced to normal；4.toxicity of the compound in tissue，cells，or a test system should be demonstrated at the concentration found in tissue or fluids from ur
6、emic patients.第一附属医院第一附属医院 First Hospital11Semin Dial.2002 Sep-Oct;15(5):311-4.The other side of the coin:impact of toxin generation and nutrition on the uremic syndrome.1)not all nutritional and protein degradation products are toxic;2)toxins generated from increased protein intake are removed if p
7、rotein intake is linked to dialysis dose;3)albumin acts as a buffer for toxicity-hypoalbuminemia favors liberation of protein-bound toxins from their binding sites,enhancing their toxicity;4)solutes generated from tissue breakdown are more toxic than those generated by nutritional protein;5)both hig
8、h and low concentrations of solutes have a negative impact;6)toxic compounds unrelated to protein breakdown are specific causes of malnutrition and inflammation;7)and/or residual renal function plays a key role in the elimination of compounds discussed under possibility 6.第一附属医院第一附属医院 First Hospital
9、12按尿毒症毒素的理化特性及血液净化方式对它们的清除能力，分为三类：小分子毒素中分子毒素大分子毒素尿毒症毒素第一附属医院第一附属医院 First Hospital13“中分子中分子”假说的提出假说的提出 腹膜透析 现象：CAPD患者的症状与氮质贮留程度的 不一致 提示：较大分子量物质的贮留 血液透析第一附属医院第一附属医院 First Hospital14MMs与食欲的关系将尿毒症患者首次透析的血浆超滤液腹腔注射于大鼠后，食欲明显下降腹腔注射生理盐水或正常成人的血浆超滤液于大鼠后，食欲无变化中分子假说第一附属医院第一附属医院 First Hospital15中分子物质的分子量中分子物质的分子量
10、 一般认为中分子物质的分子量在5005000D之间 Brenner编写的The Kidney（第六版）提到的中分子物质分子是为500D3000D 郑法雷教授在肾衰谒（王海燕主编，上海科学技术出版社，2003年5月）提到的中分子毒素分子量为500D5000D 肾脏病临床与进展（郑法雷、章友康、陈香美、谌贻璞主编，人民军医出版社，2005年1月）提到的中分子毒素分子量为500D10000D 欧洲尿毒症毒素协作组提出 500D的分子被归为中分子物质第一附属医院第一附属医院 First Hospital16中分子物质的成分中分子物质的成分 欧洲尿毒症毒素协作组提到的中欧洲尿毒症毒素协作组提到的中分子物
11、质有分子物质有22种，均为多肽或细种，均为多肽或细胞因子。胞因子。这些物质为肾上腺髓质素、心钠素、这些物质为肾上腺髓质素、心钠素、2-2-微球蛋白、微球蛋白、-内啡肽、缩胆囊素、内啡肽、缩胆囊素、细支气管细胞蛋白、补体因子细支气管细胞蛋白、补体因子D、CystatinCystatin C C、脱粒抑制蛋白、脱粒抑制蛋白I，睡睡眠诱导肽，内皮素，透明质酸，白介素眠诱导肽，内皮素，透明质酸，白介素-1，白介素，白介素-6，-轻链，轻链，-轻链、瘦轻链、瘦素、蛋氨酸脑啡肽、神经肽素、蛋氨酸脑啡肽、神经肽Y、甲状旁、甲状旁腺激素、视黄醇结合蛋白、肿瘤坏死因腺激素、视黄醇结合蛋白、肿瘤坏死因子子第一附属
12、医院第一附属医院 First Hospital17中分子物质的毒性作用中分子物质的毒性作用 促进尿毒症性心血管病变的发生发展 抑制免疫 营养不良 其它第一附属医院第一附属医院 First Hospital18 Traditional Risk Factors Risk Factors Altered by Uremia Uremia-Related Risk Factors Hypertensiona Dyslipidemia Hemodynamic overloadHyperlipidemiaa High lipoprotein(a)a AnemiaaDiabetes mellitusa P
13、rothrombotic factors Increased oxidant stressTobacco usea Hyperhomocysteinemia HypoalbuminemiaaPhysical inactivity Inadequate dialysis Divalent ion abnormalities Metabolic acidosis Hypo/hyperkalemia Cardiac risk factors in chronic uremia第一附属医院第一附属医院 First Hospital19Cardiomyopathy and ischemic heart
14、disease in chronic uremia.第一附属医院第一附属医院 First Hospital20Impaired cellular host defense by high molecular weight uremic toxins GIP I showing homology with light-chain proteins and inhibiting the uptake of deoxyglucose,chemotaxis,oxidative metabolism,and intracellular bacterial killing by PMNLs GIP II
15、showing homology with beta2-microglobulin and inhibiting O2-production and glucose uptake by PMNLDIP I inhibiting PMNL degranulation,identical with angiogeninDIP II inhibiting PMNL degranulation,identified as complement factor D.and light chain protein monomers and dimers inhibiting in vitro glucose
16、 uptake and chemotaxis of PMNLCIP with homology to ubiquitin(a modified form of ubiquitin was isolated,responsible for its inhibitory effect)Complement factor D acts as an up-regulator of the alternative complement pathway.第一附属医院第一附属医院 First Hospital21Potential uremic toxinsmoleculeMW(kD)effectadren
17、omedulin6HypotensionCIP8.5Chemotaxis inhibitionC3a8.9Anaphylatoid reactions and leukocyte stimulationPTH9Osteodystrophy;other effectsAGE peptides10variousC5a11Anaphylatoid reactions and leukocyte stimulation第一附属医院第一附属医院 First Hospital22Potential uremic toxinsmoleculeMW(kD)effect 2-M11.8AmyloidosisLe
18、ptin16MalnutritionMyoglobin17Tubular damageFactor D23Complement activationGIP 128Granulocyte inhibitionCarbamylated proteinsvarious?anemia第一附属医院第一附属医院 First Hospital23血液灌流在尿毒症患者中的应用血液灌流在尿毒症患者中的应用 1948年年，Muirhead等用树脂人工肾来吸附尿素。1964年年Yatzidis首先将活性炭HP用于治疗尿毒症，证明非包裹的活性炭较当时的血液透析更有效地清除肌酐、尿酸、胍类、吲哚、酚与有机酸。1966年
19、年Chang用白蛋白火棉胶包裹活性炭改善了其生物相容性。以后许多单位开展了活性炭HP治疗尿毒症的研究。活性炭HP的短期应用，可使患者的心包炎、胃肠道症状、嗜睡及心功能明显改善。长期应用可改善神经传导速率、肌电图、瘙痒、心包炎，并使治疗时间缩短。可有效清除中分子物质，包括2-微球蛋白、VitB12等 第一附属医院第一附属医院 First Hospital24血液灌流在尿毒症患者中的应用血液灌流在尿毒症患者中的应用 树脂吸附剂具有多孔、高比表面积、吸附容量大、吸附速率快、机械强度高等特点。临床应用能显著清除尿毒症患者体内的中分子物质。患者的睡眠、食欲、高血压、皮肤瘙痒有不同程度的改善。我们应用树脂
20、吸附柱治疗血液透析患者神经系统并发症有明显效果 第一附属医院第一附属医院 First Hospital25Uremic toxins removed by sorbentsAdrenocorticotrophin-2 microglobulin25,(OH)cholecalciferolEpinephrineFibronectinGastrinGlucagonPTHVitamin B12第一附属医院第一附属医院 First Hospital26 Martin:单纯透析与HD-HP联合治疗心包炎的疗效 恢复时间治疗次数单纯透析16-28天14-35次HD-HP6-20天4-14次Clinical
21、 studies of sorbent hemoperfusion in uremia第一附属医院第一附属医院 First Hospital27Clinical studies of sorbent hemoperfusion in uremiaStefoni:HD-HP联合治疗能否减少长期血液透析患者每周的透析时间 5例 尿量350ml/d，CCr 0-1.8ml/min 2次/周HD-HP代替3次/周HD，共5-8个月 结果BUN，Cr，UA无明显改变，患者一般情况良好。第一附属医院第一附属医院 First Hospital28HP、HDF治疗尿毒症性周围神经病 任万军、刘子栋报道：每周2
22、次HD+1次HD/HP每周1次HD+2次HDF观察1个月SCV：HP优于HDF（P0.05）第一附属医院第一附属医院 First Hospital29一次性中分子吸附柱治疗尿毒症的临床观察第一附属医院第一附属医院 First Hospital30临床一般资料维持性血液透析患者31例，男15例，女16例，平均年龄60.813.8（3279）岁。原发病有糖尿病肾病9例；慢性肾小球肾炎6例；高血压肾小球动脉硬化5例；慢性肾盂肾炎3例；药物性肾损害3例；成人多囊肾2例；类风湿性关节炎1例；原因不明2例。第一附属医院第一附属医院 First Hospital31病例选择标准1.病情稳定，能进行常规血液透
23、析的患者；2.维持透析3个月以上或中分子中毒症状明显的患者；3.无严重透析禁忌症；4.尿量800ml/d。第一附属医院第一附属医院 First Hospital32 自身对照方法：自身对照方法：试验组【血液灌流（HP）血液透析（HD）】对照组【血液透析（HD）】临床试验方法第一附属医院第一附属医院 First Hospital33观察指标 使用前，观察产品的包装及文字等内容，检查血嘴是否紧密及产品冲洗时有无微粒脱落。试验前后分别取血样，检测中分子物质（MMS）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、电解质、肝功能、血常规。治疗过程中观察生命体征的变化及不良反应情况
24、第一附属医院第一附属医院 First Hospital34第一附属医院第一附属医院 First Hospital35第一附属医院第一附属医院 First Hospital36表 1.一次性使用中分子吸附柱治疗对血液透析患者毒素的影响 MMS（U/dl）MMS 下下降率降率 BUN（mmol/L）SCr（mol/L）前前 362.157.3 250%9.8%*29.907.30 879.6252.3 HP/HD 后后 272.361.6*9.054.12*319.9116.4*前前 348.555.2 28.938.10 895.5257.8 HD 后后 342.442.3 2.0%4.4%7.
25、173.96*279.1114.6*与治疗前对比 P0.001，*与 HD 组对比 P0.001 临床试验结果第一附属医院第一附属医院 First Hospital370100200300400HPHDHP/HD与HD清除MMS的比较第一附属医院第一附属医院 First Hospital38 本实验未发现HP/HD治疗后血细胞减少和血清蛋白降低现象。一次性使用中分子吸附柱治疗与血液透析治疗均能升高血细胞及血清蛋白，见表2，两者间无明显差异。其原因可能为经透析器脱水后血液浓缩所致。HP/HD治疗组与单纯HD组对肝功（ALT）无明显影响，对电解质的影响见表2，两者间无明显差异 临床试验结果第一附属
26、医院第一附属医院 First Hospital39 HP/HDHD前前后后前前后后Hb（g/L）90.820.7100.523.4*89.918.997.219.1*RBC2.870.683.140.79*2.900.553.180.56*WBC5.461.805.902.04*6.002.036.581.75*PLT154.583.6164.381.5*164.056.4175.654.5*TP（g/L）70.85.279.09.8*71.35.479.08.1*ALB（g/L）38.83.143.44.9*36.64.840.95.8*ALT（g/L）43.8156.2154.3971.3
27、051.9346.8064.9089.83K5.580.783.820.39*5.540.723.760.37*Na138.73.4136.53.6137.43.1135.43.5Cl102.63.599.62.8*103.03.6100.32.9*Ca2.230.132.680.16*2.250.122.700.18*P2.170.510.950.26*2.140.500.960.24*表2.一次性中分子吸附柱治疗对血液透析患者血常规、血清蛋白、肝功及电解质的影响第一附属医院第一附属医院 First Hospital40临床试验结果一次性使用中分子吸附柱治疗后10例患者睡眠改善12例患者食欲
28、改善，其中1例明显改善2例患者皮肤瘙痒减轻。第一附属医院第一附属医院 First Hospital41一次性使用中分子吸附柱治疗过程中，有一例患者发生低血压，发生在灌流开始后30 分钟，血压为 80/50mmHg，给予补液治疗（生理盐水 200ml）后血压恢复正常，坚持至治疗结束。该患者在既往的常规血液透析中也曾发生过低血压。其余患者未发生任何不良事件和副作用。临床试验中发生的不良事件和副作用及其处理情况第一附属医院第一附属医院 First Hospital42临床试验结论作为MMS的清除治疗措施，一次性使用中分子吸附柱临床使用安全、疗效可靠，无毒副反应，适合临床推广使用第一附属医院第一附属医
29、院 First Hospital43 例例1女性，72岁，因维持性血液透析2年，四肢颤抖50天于2002年1月24日而从外院转来我院。患者2年前因糖尿病肾病、尿毒症开始维持血液透析治疗，每周3次，病情一直稳定。50天前无明显诱因出现四肢颤抖，呈跳动性震颤，活动时出现，睡眠时消失。此后症状逐渐加重，不能持物、站立、行走，严重影响患者的生活。同时伴有幻视与语言障碍。使用奋乃静、安坦等药物无效。神经科查体：双测肢体肌力级，肌张力不高，腱反射正常，病理征阴性，指鼻试验差，双手轮替差。实验室检查：血电解质正常，Ca 2.49 mmol/L，P 2.01 mmol/L，Mg 1.17 mmol/L，Glu
30、 6.05 mmol/L，糖化血红蛋白6.4%，BUN 25.38 mmol/L，Cr946.6mol/L，血铝18g/L。头颅CT扫描未见异常。病例报道病例报道第一附属医院第一附属医院 First Hospital44 例例2女，66岁，因尿毒症维持性血液透析治疗1年，每周3次血液透析，2002年3月16日出现烦躁不安、言语不清，肌肉震颤4天，症状进行性加重，头颅CT检查未见异常，于2002年3月20日行血液透析加灌流治疗，此项治疗隔日一次，共进行了四次，患者病情有了明显的好转，神志清楚、语利。病例报道病例报道第一附属医院第一附属医院 First Hospital45 例例3男，65岁，因尿毒症维持性血液透析治疗3年，每周3次血液透析，2003年3月中旬出现双手、双下肢对称性麻木，上肢不自主性抖动，清醒与睡眠时均出现，严重失眠，每天只能睡12小时。于2003年3月28日行血液透析加灌流治疗。共进行了五次治疗。病例报道病例报道第一附属医院第一附属医院 First Hospital46小结小结中分子物质的潴留与尿毒症患者的某些并发症有关清除中分子物质有利于改善尿毒症患者的某些并发症血液灌流是一种有效的清除尿毒症中分子物质的治疗措施可作为HD的辅助治疗措施缺乏EBM资料第一附属医院第一附属医院 First Hospital47谢谢！
