1、 Local anesthetics麻醉药：麻醉药：麻醉药是作用于麻醉药是作用于神经系统神经系统使其受到使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物。抑制，从而起麻醉作用的药物。局部麻醉药局部麻醉药是指在用药局部能暂时地，完全和可逆性地是指在用药局部能暂时地，完全和可逆性地阻断神经冲动的传导阻断神经冲动的传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失，以便进行外科手术的药物。和感觉消失，以便进行外科手术的药物。作用于作用于神经末梢及神经干神经末梢及神经干。理想局麻药的条件 1.选择性的作用于神经组织,对邻近其他组织无不良作用 2.作用强，吸收快，作用时间长，毒性小 3
2、.作用可恢复 4.可制成水溶液局麻药的吸收作用l局麻药所需要的作用是局部作用，不希望药物吸收l如果局麻药从给药部位吸收进入血循环，称吸收作用l吸收作用可引起全身反应，这实际上是局麻药的不良反应为防止局麻药的吸收及延长局麻药的作用时为防止局麻药的吸收及延长局麻药的作用时间，常在局麻药液中加入少量间，常在局麻药液中加入少量肾上腺素肾上腺素。不良反应1.中枢神经系统中枢神经系统2.2.心血管系统心血管系统 局麻药直接注射到血管内可引起心室颤动而死亡。3.3.过敏反应过敏反应 普鲁卡因可引起过敏反应，用药前皮试。中枢过度兴奋后转为抑制，出现昏迷，呼吸衰竭而死亡。局部麻醉五种方法1.表面麻醉（surfa
3、ce anesthesia）将药物涂于粘膜表面，使粘膜下神经纤维麻醉。用于眼、鼻、咽喉、气管、食道、生殖器粘膜浅手术的麻醉。丁卡因 2.浸润麻醉（infiltration anesthesia）将药物注射到皮下或手术切口部位组织，使局部的神经纤维麻醉。普鲁卡因、利多卡因3.传导麻醉（conduction anesthesia)将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导，使该神经支配的区域麻醉。普鲁卡因、利多卡因、布比卡因4.蛛网膜下腔麻醉（subarachnoidal anaesthesia）又称脊髓麻醉或腰麻（spinal anesthesia)。常用于下腹部和下肢手术。麻醉范围广，易进
4、入中枢，吸收可扩张血管。蛛网膜下腔麻醉的主要危险是呼吸麻痹和血压下降。血压下降用麻黄碱预防。5.硬膜外麻醉（epidural anesthesia）将药物注射到硬膜外腔，通过扩散，使神经根麻醉。1.为临床常用的麻醉方法，上下肢手术2.药物不扩散至脑组织，无腰麻时头痛或脑脊膜刺激现象3.用药量大，易误入蛛网膜下腔，引起严重的毒性反应4.少量反复给药局麻药的临床应用特点：目录目录一、局部麻醉药的发展过程一、局部麻醉药的发展过程二、局部麻醉药的结构类型二、局部麻醉药的结构类型三、局部麻醉药的构效关系三、局部麻醉药的构效关系四、局部麻醉药的作用机制四、局部麻醉药的作用机制 五、课后思考五、课后思考 第
5、一节第一节 局部麻醉药的发展局部麻醉药的发展古柯树叶古柯树叶优良局麻药普鲁卡因的发现过程（优良局麻药普鲁卡因的发现过程（1884-1904）1616世纪世纪秘鲁人秘鲁人 咀嚼古柯树叶咀嚼古柯树叶 止痛止痛 18601860年年NiemannNiemann从古柯树叶中提取生物从古柯树叶中提取生物碱晶体碱晶体CocaineCocaine 局麻部位在局麻部位在舌部舌部 18841884年用于年用于临床外科手术临床外科手术副作用副作用：成瘾性：成瘾性 致变态反应致变态反应 组织刺激性组织刺激性 水溶液不稳定性水溶液不稳定性ONOOOH可卡因可卡因Cocaine 可卡因的结构可卡因的结构NOOCH3OO
6、CH3H可卡因苯甲酸酯苯甲酸酯羧酸甲羧酸甲酯酯四氢吡咯四氢吡咯和六氢吡和六氢吡啶的双杂啶的双杂环环对可卡因的研究对可卡因的研究ONOOOHOHOCH3OH+OHNOHOHONOH托哌可卡因可卡因爱康宁1.可卡因水解产物均无局部麻醉作用2.用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后麻醉作用降低或消失3.从爪哇古柯树叶中分离得到的生物碱托哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨菪酮还原成酯得到）对可卡因的结构改造对可卡因的结构改造ONOOOH1.当去除氮原子上的甲基后，对其生理作用无显著影响，但将氮原子季铵化则活性丧失2.研究四氢吡咯和六氢吡咯环的必要性合成的-优卡因和-优卡因都具有局部麻醉作用OOHNOOO
7、OHN-优卡因-优卡因3.除去羧酸甲酯基团可以消除成瘾性从苯佐卡因从苯佐卡因Benzocaine到普鲁卡因到普鲁卡因Procainel1890年发现对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。l引入羟基则麻醉作用更强但溶解度小，不能注射。与盐酸成盐则酸性太强，也不能应用。ONOOOHOONH2OONH2OHOOOHNH2（奥索卡因）（新奥索仿）l引入氨基醇 合成一系列化合物OONH2N普鲁卡因普鲁卡因ProcaineProcaine第二节第二节 局部麻醉药的结构类型局部麻醉药的结构类型 对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类盐酸普鲁卡因 （又名奴佛卡因
8、）Procaine HydrochlorideH2NONOHCl化学名称：化学名称：4-4-氨基氨基苯甲酸苯甲酸-2-2-（二乙氨基）（二乙氨基）-乙酯乙酯盐酸盐盐酸盐4-Aminobenzoic acid-2-（diethylamino）ethylester hydrochloridel构成酯的两部分结构特点苯甲苯甲酸酸氨基氨基醇醇H2NONOHCll白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感lmp.154-157mp.154-157l易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚l其2%2%水溶液pH=5.0-6.5pH=5.0-6.5，呈中性反应性状H2NONOHCll水溶液加碱
9、液，析出油状ProcaineProcainel放置后形成结晶（mp.57-59mp.57-59）pKa(HB+)8.8合成H2NONOHClH2NOHOl皮肤刺激性l毒副作用药典规定：检测含量药典规定：检测含量l酸、碱和体内酯酶均能促使水解水解性l水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者前者80%80%可随尿排出，或形成结合物后排出可随尿排出，或形成结合物后排出 后者后者30%30%随尿排出随尿排出l其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出酯基水解也是体内代谢主要部位l芳伯氨氧化受pH、温度影响l光线、空气中氧、重金属离子加速分解，宜避光贮存l生产中常加入焦亚硫酸钠做保护剂芳伯氨易被氧化Procaine
10、显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料鉴别反应lProcaine无可卡因的不良反应，毒性低，无成瘾性l盐酸盐的水溶性大，可制成水针剂，具有良好的局部麻醉作用。l用于浸润麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滞麻醉和局部封闭疗法。临床应用至今仍是临床上广泛使的局部麻醉药Procaine与可卡因相比较l麻醉作用强度相对较低，作用时间短l化学性质不稳定，易水解OONH2N各种普鲁卡因的衍生物 苯环碳链氨基侧链苯环上的变化 H2NONOCl氯普鲁卡因起效快，效能强，代谢快，副作用低在苯环上增加其他取代基，以增加酯基的空间位阻在苯环上增加其他取代基，以增加酯基的空间位阻CON
11、HR3O(CH2)nNR4R5R2R1H2NONOOH羟普鲁卡因作用强，作用时间长。用于浸润麻醉H2NONOC4H9O奥布卡因作用强，作用时间长。用于眼科表面麻醉将苯环对位氨基的氢以其它烃基取代，增加氨基供电子能力将苯环对位氨基的氢以其它烃基取代，增加氨基供电子能力C4H9HNONO丁卡因麻醉作用比普鲁卡因强10倍，作用时间长达3h,穿透力强，无血管收缩作用副作用比普鲁卡因大，但使用剂量小普鲁卡因结构改造中普鲁卡因结构改造中最突出的成就最突出的成就侧链氨基的变化 布他卡因比普鲁卡因作用强3倍，用于浸润麻醉和表面麻醉H2NONC4H9C4H9O增长碳链，或在侧链上引入支链烃基增长碳链，或在侧链上
12、引入支链烃基徒托卡因麻醉作用强。H2NONO二甲卡因（地美卡因）H2NONO与徒托卡因作用相似。电子等排体置换 H2NSNO硫卡因比普鲁卡因作用强，毒性大，用于浸润麻醉和表面麻醉将羧酸酯基中的将羧酸酯基中的O以以S、NH来代替来代替脂溶性增大，显效快H2NNHNO普鲁卡因胺水溶液比普鲁卡因稳定，局麻作用仅为普鲁卡因的1100，用于治疗心律不齐酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换n 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分l基本结构二、酰胺类HNOOOArCOO(CH2)nNR1R2ArHN(CH2)nNR1R2CO对氨基苯甲酸酯类酰胺类由天然生物碱由天然生物碱Isogramine结构的确定导致利多
13、卡因的合成结构的确定导致利多卡因的合成性质稳定。性质稳定。麻醉作用比普鲁卡因强麻醉作用比普鲁卡因强2 2倍，时间长倍，时间长1 1倍倍穿透性好，扩散性强，无刺激性。穿透性好，扩散性强，无刺激性。抗心律失常药物。抗心律失常药物。NN(CH3)2IsogramineHNCOCH2N(C2H5)2CH3CH3利利多多卡卡因因盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride化学名称：化学名称：N-（2，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酰胺乙酰胺盐酸盐一水合物盐酸盐一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamide
14、hydrochloride monohydrateHNNOHClH2O合成l酰胺键较酯键稳定l两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢结构特点Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢其它酰胺类局部麻醉药 l 丙胺卡因l盐酸阿替卡因CO2CH3HNONHC3H7l盐酸罗哌卡因HNNOHClH2O三、氨基酮类l以电子等排体-CH2-CH2-代替-O-O-l成酮类化合物结构特点 盐酸达克罗宁（DyclonineHydrochloride）l 1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐l1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1
15、-piperidinyl）-1-propanonehydrochlorideREVIEW电子等排体l 很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久l毒性较ProcaineProcaine低l只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射四、氨基醚类二甲异喹和普莫卡因麻醉作用持久五、氨基甲酸酯类地哌冬和卡比佐卡因临床应用的大部分局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基临床应用的大部分局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由本骨架由 亲脂性部分（亲脂性部分（）中间连接部分（中间连接部分（）亲水部分（亲水部分（）第三节第三节 局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系苯环对位引
16、入给电子苯环对位引入给电子基团，如氨基，局麻基团，如氨基，局麻作用增强，反之减弱。作用增强，反之减弱。氨基上的氢以烷基氨基上的氢以烷基取代，麻醉作用增强，取代，麻醉作用增强，但毒性也增加但毒性也增加苯环邻位、间位若再有其苯环邻位、间位若再有其他取代基，如氯、烷氧基，他取代基，如氯、烷氧基，作用时间延长作用时间延长芳环或芳杂环，芳环或芳杂环，以苯环作用最强以苯环作用最强YNHR3X(CH2)nNR4R5R2R1药物持续时间的次序如下：药物持续时间的次序如下：COH2CCOHNCOSCOOCOSCOOCOH2CCOHN药物作用强度的次序药物作用强度的次序:-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-C
17、3作用最强作用最强有支链取代，作用增强，毒性大。有支链取代，作用增强，毒性大。YNHR3X(CH2)nNR4R5R2R1 大部分为叔胺，易形成可溶性的盐类。大部分为叔胺，易形成可溶性的盐类。氮原子上取代基的碳原子总和为氮原子上取代基的碳原子总和为 3-5 时作用最强。时作用最强。也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。YNHR3X(CH2)nNR4R5R2R1第四节第四节 局部麻醉药的作用机制局部麻醉药的作用机制局部麻醉药的作用机制局部麻醉药的作用机制 阻断神经冲动的传导阻断神经冲动的传导(Ca+)神经细胞膜的去极化作用神经细胞膜的去极化作用神经冲动神经冲动Ca+离开离开Na+迅速和瞬间内流迅速和瞬间内流产生动作电位产生动作电位（传导发生）（传导发生）局局部部麻麻醉醉药药本章主要内容课堂练习思考题
