1、化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程项目二项目二 局部麻醉药原料苯佐卡因的制备局部麻醉药原料苯佐卡因的制备 化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程项目名称项目名称局部麻醉药原料苯佐卡因的制备局部麻醉药原料苯佐卡因的制备任务编号任务编号201301X02项目完成时间项目完成时间两周两周项目要求项目要求现需要制备现需要制备100克局部麻醉药原料苯佐卡因。要求克局部麻醉药原料苯佐卡因。要求在两周内中完成，产品为白色结晶性粉末，收率在两周内中完成
2、，产品为白色结晶性粉末，收率60%以以上。上。承接单位承接单位“普济药业有限公司普济药业有限公司”产品研发部产品研发部项目提交材料项目提交材料1苯佐卡因调研报告；苯佐卡因调研报告；2苯佐卡因仿制路线；苯佐卡因仿制路线；3苯佐卡因小试方案及实验报告；苯佐卡因小试方案及实验报告；4苯佐卡因制备优化方案；苯佐卡因制备优化方案；5项目总结项目总结化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程 任务一、认知苯佐卡因，撰写调任务一、认知苯佐卡因，撰写调研报告研报告 化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院
3、常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程苯佐卡因的药典信息苯佐卡因的药典信息苯佐卡因国家标准根据中国药典，苯佐卡因国家标准如下：拼音名：Benzuokayin英文名：BenzocaineC9H11NO2 165.19 本品为氨基苯甲酸乙酯。按干燥品计算，含C9H11NO2不得少于99.0%。【性状】本品为白色结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感；遇光色渐变黄。本品在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中极微溶解；在稀酸中溶解。熔点 本品的熔点（附录 C）为8891。【鉴别】(1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。(2)取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml,煮沸，即有乙醇生成
4、；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集237图）一致。【检查】酸度 取本品1.0g，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）10ml溶解后，加酚酞指示液2 滴与氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)0.10ml，应显淡红色。氯化物 取本品0.2g，加乙醇5ml 溶解后，加稀硝酸3 滴与硝酸银试液3 滴，不得立即发生浑浊。干燥失重 取本品，置五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，减失重量不得过0.5（附录 L）。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录 N），遗留残渣不得过0.1。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H第二法），含重金属不得
5、过百万分之十。【含量测定】取本品约0.35g，精密称定，照永停滴定法（附录 A），用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2。【类别】局麻药。【贮藏】遮光，密封保存。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程一、药品名称一、药品名称通通 用用 名：名：英英 文文 名：名：汉语拼音：汉语拼音：主要成份化学名称：主要成份化学名称：结构式：结构式：命名依据：命名依据：二、性状与作用二、性状与作用三、立项目的与依据三、立项目的与依据四、药品创新性调查
6、四、药品创新性调查http:/ http:/ 立项依据的描述基于国内外产品现状、水平及发展趋势，分析项目在技术、市场等方面存在的问题，提出项目的研究目的、意义及达到的技术水平。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程任务二任务二 选择确定合成路线选择确定合成路线化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程合成路线一CH3NO2Fe/HClNH2CH3NH2CH3+(CH3CO)2OCH3NHCOCH3 +CH3COOHCH3NHCOCH3+2KMn
7、O4 +H2ONHCOCH3COOH+2MnO2+2KOH+H2O +CH3COOHNHCOCH3COOH+CH3CH2OHH2SO4NH2 COOCH2CH3化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程路线一的副反应COOHNHCOCH3+KOH COOK NHCOCH3+H2OH2SO4COOHNHCOCH3COOK NHCOCH3+KHSO4化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程合成路线二 NO2 COOHNO2CH3+Na2Cr2O7+4
8、H2SO4+Cr2(SO4)3 +Na2SO4+5H2OCOOHNH2Sn/HClNO2COOH.HClNH3.H2ONH2COONH4CH3COOHCOOHNH2COOC2H5NH2.H2SO4 Na2CO3COOHNH2C2H5OHH2SO4 NH2COOC2H5化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程合成路线三 NO2 COOHNO2CH3+Na2Cr2O7+4H2SO4+Cr2(SO4)3 +Na2SO4+5H2OCOOC2H5NO2 COOHNO2C2H5OH H2SO4 COOC2H5NO2 NH2COOC
9、2H5Fe+CH3COOH化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程 以上以上3条工艺路线都是比较合理可行的合成苯佐卡因的工艺路条工艺路线都是比较合理可行的合成苯佐卡因的工艺路线。方法线。方法(二二)和方法和方法(三三)的第一步和第二步相同的第一步和第二步相同,区别仅在于方区别仅在于方法法(二二)是先还原后酯化是先还原后酯化,而方法而方法(三三)则是先酯化后还原。在方法则是先酯化后还原。在方法(二二)中用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快中用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快(约约0.5h),反应反应液透明澄清。在碱性条
10、件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去。液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去。方法方法(三三)在用铁屑还原对硝基苯甲酸乙酯时在用铁屑还原对硝基苯甲酸乙酯时,需先回流煮沸需先回流煮沸,使使铁屑活化铁屑活化,而后方可加入对硝基苯甲酸乙酯而后方可加入对硝基苯甲酸乙酯,并且要加入一定量并且要加入一定量的乙醇以保护酯基的乙醇以保护酯基,而且反应时间很长而且反应时间很长,约需要约需要1.52h,反应产反应产物呈深黑棕色物呈深黑棕色,生成的生成的Fe3O4残渣中可能夹杂有产品残渣中可能夹杂有产品,会使目的会使目的产物苯佐卡因的收率下降。产物苯佐卡因的收率下降。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课
11、程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程 方法方法(一一)较之方法较之方法(二二)和和(三三),流程较长流程较长,需要五步方可需要五步方可得到产品得到产品,相应的反应时间比方法相应的反应时间比方法(二二)、(三三)大为增长大为增长,约需要约需要12-15h,而后者仅需要而后者仅需要8-9h,并且方法并且方法(一一)在反在反应过程中副反应较多应过程中副反应较多,给各步产物的精制提纯带来了给各步产物的精制提纯带来了较大困难较大困难,还使得目的产物的收率下降。还使得目的产物的收率下降。综合以上分析综合以上分析,方法方法(二二)、(三三)具有流程较短具有流程较短,反应
12、易反应易于进行于进行,转化率高转化率高,选择性好选择性好,反应时间短反应时间短,且目的产物且目的产物收率较高等优点。收率较高等优点。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程任务三任务三 确定小试方案确定小试方案化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程由对硝基苯甲酸还原制对氨基苯甲酸由对硝基苯甲酸还原制对氨基苯甲酸 药品：对硝基苯甲酸药品：对硝基苯甲酸 4g (0.02mol)锡粉锡粉 9g (0.08mol)浓盐酸浓盐酸 20ml (0.25m
13、ol)浓氨水、冰乙酸浓氨水、冰乙酸 实验所需时间：实验所需时间：23h化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程步骤：步骤：在在100ml圆底烧瓶中放置圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，对硝基苯甲酸，9g锡粉锡粉和和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，开动搅拌，加热回流。浓盐酸，装上回流冷凝管，开动搅拌，加热回流。约约2030分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷。将反应液倾入烧杯中，加入浓氨水，直至透明状，稍冷。将反应液倾入烧杯中，加入浓氨水，直至溶液对溶液对pH7.58
14、.5，试纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧，试纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀，沉淀用少许水（化锡沉淀，沉淀用少许水（4ml）洗涤，合并滤液和洗液）洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过（若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至，在水浴上加热浓缩至4555ml，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至加冰乙酸，至pH56，恰好呈酸性时，有白色晶体析，恰好呈酸性时，有白色晶体析出。在冷水浴中冷却，抽滤，在空气中晾干后称重。出。在冷水浴中冷却，抽滤，在空气中晾干后称重。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业
15、技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程由对氨基苯甲酸酯化制得对氨基由对氨基苯甲酸酯化制得对氨基苯甲酸乙酯苯甲酸乙酯 药品：对氨基苯甲酸药品：对氨基苯甲酸 2g (0.015mol)无水乙醇无水乙醇 20ml (0.34mol)浓硫酸浓硫酸 2.5ml (0.045mol)碳酸钠碳酸钠 实验所需时间：实验所需时间：34h。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程 在干燥的在干燥的100ml圆底烧瓶中放置圆底烧瓶中放置2g对氨基苯对氨基苯甲酸，甲酸，20ml无水乙醇，无水乙醇，2.5ml浓硫酸，混匀后浓硫酸，
16、混匀后投入沸石，水浴加热回流投入沸石，水浴加热回流11.5h。将反应液趁。将反应液趁热倒入装有热倒入装有85ml冷水的冷水的250ml烧杯中，得一透烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳碳酸钠溶液，使溶液对酸钠溶液，使溶液对PH试纸呈中性，抽滤，用试纸呈中性，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，空气中晾干。少量水洗涤滤饼，抽干，空气中晾干。步骤：步骤：化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程对硝
17、基苯甲酸对硝基苯甲酸 制备对硝基苯甲酸乙酯制备对硝基苯甲酸乙酯 1酯化：药品：对硝基苯甲酸 4g （0.02mol）95%乙醇 20ml （0.32mol）浓硫酸 1.5ml (0.02mol)5%碳酸钠化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程步骤：步骤：在在250ml圆底烧瓶中依次加入圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，对硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和乙醇和1.5ml浓硫酸，加热回流浓硫酸，加热回流1.5h。用。用小火蒸出一部分乙醇（约小火蒸出一部分乙醇（约9ml）,趁热将残液倒入趁热将残液倒入50ml冷水中并随加
18、搅拌，滤集析出的白色沉淀，用冷水中并随加搅拌，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内，加少量水洗，再将沉淀转移至研钵内，加5%碳酸钠碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。可用乙醇重结晶。化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程对硝基苯甲酸乙酯制备对氨基苯甲酸乙酯对硝基苯甲酸乙酯制备对氨基苯甲酸乙酯 药品：对硝基苯甲酸乙酯 2g（0.01mol）铁屑
19、 5.6g (0.01mol)95%乙醇 18ml (0.3mol)冰醋酸 1ml 10%碳酸钠 实验所需时间：4h 化学合成原料药开发化学合成原料药开发精品课程精品课程常州工程职业技术学院常州工程职业技术学院申报精品课程申报精品课程步骤：在在100ml三颈烧瓶中，放三颈烧瓶中，放5.6g铁屑，铁屑，18ml水，水，1ml冰醋酸冰醋酸,搅拌回流煮沸搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化，分钟使铁屑活化，放冷，加入放冷，加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95%乙醇，搅拌下慢慢回流乙醇，搅拌下慢慢回流1.52小时，将小时，将13ml温温热的热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用50%乙醇重结晶。乙醇重结晶。
