1、应用好抗生素的关键应用好抗生素的关键是掌握每种抗生素的是掌握每种抗生素的特点特点作用机理抑制细菌核酸形成抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）旋转酶）利福霉素类（抑制利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体作用核糖体30S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类作用核糖体作用核糖体50s亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类内酰胺类磷霉素
2、磷霉素万古霉素万古霉素杆菌肽杆菌肽环丝氨酸环丝氨酸损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜两性霉素两性霉素B、制霉菌素、制霉菌素唑类抗真菌药唑类抗真菌药多粘菌素多粘菌素B和和E烯丙胺类烯丙胺类 其它其它磺胺类和对氨基水杨酸磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类异烟肼类（抑制结核环脂酸合成抑制结核环脂酸合成）抗菌药物的分类及简介抗菌药物的分类及简介v-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 v 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 v 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 v 林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素 v 多肽类抗生素多肽类抗生素 v 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 v 抗真菌药物抗真菌药
3、物 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素v 青霉素类青霉素类 v 头孢菌素类头孢菌素类 v 头霉素类头霉素类 v 碳青霉烯类碳青霉烯类 v 单环单环-内酰胺类内酰胺类 v 与与-内酰胺酶抑制剂的合剂内酰胺酶抑制剂的合剂青霉素类青霉素类 Alexander Fleming(18811955)1928年发现，年发现，1929年在年在英国医学杂志英国医学杂志发表。发表。Howard Walter Florey(18981968)Frnst Boris Chain(19061979)1940年实现工业化生产，被遗忘的发现在二年实现工业化生产，被遗忘的发现在二战中拯救了无数生命。
4、战中拯救了无数生命。三位不同国籍的学者共获三位不同国籍的学者共获1945年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。青霉素类青霉素类表表 2 临床应用的青霉素类抗生素的分类临床应用的青霉素类抗生素的分类 抗菌谱分类抗菌谱分类 分代分代 亚分代亚分代 代表性品种代表性品种 青霉素青霉素 第一代第一代 天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素 V V 苯唑西林苯唑西林 窄谱青霉素窄谱青霉素 第二代第二代 耐酶青霉素耐酶青霉素 （抗葡萄球菌青霉素）抗葡萄球菌青霉素）氯唑西林氯唑西林 氨苄西林氨苄西林 中谱青霉素中谱青霉素 第三代第三代 氨基青霉素氨基青霉素 阿莫西林阿莫西林 羧基青霉素羧基青霉素 替卡西林替卡西林 哌拉西林哌
5、拉西林 阿洛西林阿洛西林 广谱青霉素广谱青霉素 第四代第四代 酰脲基青霉素类酰脲基青霉素类 （抗绿脓杆菌青霉素类）（抗绿脓杆菌青霉素类）美洛西林美洛西林 青霉素类青霉素类v口服制剂口服制剂：青霉素：青霉素V，羟氨苄青霉素，羟氨苄青霉素对主对主要要G+菌和部分菌和部分G-菌有效菌有效v注射制剂注射制剂：青霉素青霉素G：主要针对：主要针对G+菌，少数菌，少数G-菌有效菌有效 苯唑青霉素苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效：主要对产酶的金葡菌有效 氨苄青霉素氨苄青霉素：对：对G+菌菌G-菌均有效菌均有效 氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素：对：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对
6、产酶的葡萄球菌无效菌有效，对产酶的葡萄球菌无效 替卡西林替卡西林：主要对：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性菌活性青霉素类抗生素的适应证青霉素类抗生素的适应证 v窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。v窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。青霉素类抗生素的适应证青霉素类抗生素的适应证v 中谱的第三代的氨基青霉素类中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，它具有包括天然青
7、霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。v 广谱的第四代青霉素广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效
8、。v 口服青霉素有窄谱的天然口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄，而氨苄西林的口服吸收最差。西林的口服吸收最差。抗生素应用抗生素应用-头孢菌素类头孢菌素类头孢一代头孢一代头孢二代头孢二代头孢三代头孢三代G+球菌球菌部分部分G-菌菌部分厌氧菌部分厌氧菌有肾毒性有肾毒性G+菌菌 一代一代G-菌菌一代一代对酶的稳定性增对酶的稳定性增强
9、强肾毒性很弱或无肾毒性很弱或无G+菌相当或较弱菌相当或较弱G-菌菌前两代前两代对酶高度稳定对酶高度稳定无肾毒性无肾毒性头孢菌素头孢菌素v 第一代头孢菌素第一代头孢菌素对对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。啉和头孢拉定可作为第一代的代表。v 第二代头孢菌素第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感
10、杆菌和奈瑟菌属等肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对菌，对G+球菌略球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧），后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。头孢菌素头孢菌素-三代头孢三代头孢 对革兰阴性肠杆菌科细菌有
11、强大抗菌活性，对对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，对革兰阴性菌产生的革兰阴性菌产生的 内酰胺酶高度稳定。对内酰胺酶高度稳定。对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢代头孢菌素差。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪对绿菌素差。头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪对绿脓杆菌的作用差。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓脓杆菌的作用差。头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性。杆菌有高度活性。1.头孢噻肟(凯福隆)体内代谢产物为乙酰头体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的孢噻肟，其抗菌活性为原药的10，但仍优于，但仍优于第第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同代头孢菌素，与原药一
12、起对抗感染有协同作用。体内组织分布广、脑膜通透好。脑膜有作用。体内组织分布广、脑膜通透好。脑膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50以上。以上。头孢菌素头孢菌素-三代头孢三代头孢 2.头孢地嗪(莫敌)对革兰阳性菌及阴性菌、对革兰阳性菌及阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用。厌氧菌均有抗菌作用。MRSA、肠球菌、绿脓、肠球菌、绿脓杆菌及其他假单胞菌对该品耐药。具有免疫调杆菌及其他假单胞菌对该品耐药。具有免疫调节活性，可增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴节活性，可增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，促使免疫系统细胞的活性，增强其吞噬功能，促使免疫系统相互协调，发
13、挥免疫增强作用。其优越的免疫相互协调，发挥免疫增强作用。其优越的免疫调节作用则显示体内的抗菌作用明显优于体外。调节作用则显示体内的抗菌作用明显优于体外。7080以原形经肾脏排出。以原形经肾脏排出。12g/d，免疫，免疫缺陷患者的难治性感染缺陷患者的难治性感染 4g/d。头孢菌素头孢菌素-三代头孢三代头孢 3.头孢曲松(头孢三嗪，菌必治)抗菌谱与抗菌活抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似。血清消除半衰期性与头孢噻肟相似。血清消除半衰期7小时，具有小时，具有长效作用，每天用药一次，长效作用，每天用药一次，12g/d。脑膜炎时，。脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度。脑脊液中可获得有效治疗浓度。4.头孢他
14、啶(复达欣、凯复定)对革兰阳性菌的对革兰阳性菌的作用不如作用不如1代头孢菌素和代头孢菌素和3代头孢菌素的头孢噻肟，代头孢菌素的头孢噻肟，肠球菌和肠球菌和MRSA对其耐药。对肠杆菌科细菌如枸对其耐药。对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟，肟，对绿脓杆菌有强大抗菌作用对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对，对不动杆菌不动杆菌的的作用优于头孢噻肟。与阿米卡星合用对作用优于头孢噻肟。与阿米卡星合用对80菌株菌株的活性增加，有明显协同作用。的活性增加，有明显协同作用。26g/d。头孢菌素头孢菌素-三代头孢三代头孢 5.头孢哌酮(先锋必)除对除对绿
15、脓杆菌绿脓杆菌具具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿，抗菌活性较其他仿，抗菌活性较其他3代头孢菌素弱。代头孢菌素弱。6080的给药量经胆汁排出，胆汁中药的给药量经胆汁排出，胆汁中药物浓度与胆囊收缩功能和胆道有无梗阻物浓度与胆囊收缩功能和胆道有无梗阻有密切关系。对胆道感染效好。有密切关系。对胆道感染效好。舒普深（头孢哌酮/舒巴坦）头孢菌素头孢菌素-四代头孢四代头孢 与第三代比与第三代比,抗菌谱更广抗菌谱更广,对对G+球菌作用增强球菌作用增强.与与内酰胺酶的亲和力更低内酰胺酶的亲和力更低,对其更
16、稳定对其更稳定.对细菌细对细菌细胞膜的穿透性更强胞膜的穿透性更强.特点：特点：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌 对绿脓杆菌与头孢他啶似对绿脓杆菌与头孢他啶似 头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对利对MRSA较强。较强。酶稳定酶稳定头孢菌素头孢菌素-四代头孢四代头孢v四代头孢 头孢吡肟头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体的亲和力更高
17、，对染色体介导和质粒介导的介导和质粒介导的 内酰胺酶内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀耐受性好，杀菌作用更强。菌作用更强。头孢匹罗头孢匹罗（cefpirome)cefpirome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，与三代头孢菌素比抗菌谱广，对对G(+)G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的球菌作用强，对某些染色体介导的B B内酰胺酶较内酰胺酶较稳定稳定,t1/2,t1/2为为h,80-90%h,80-90%由肾排出由肾排出,头孢克丁头孢克丁（cefclidin)cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强对绿脓杆菌较头孢他定强4-4-1616倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种倍，对大多数肠杆菌科细菌
18、较三代强，对各种B B内酰内酰胺酶高度稳定胺酶高度稳定.头孢菌素类抗生素的品种与特点头孢菌素类抗生素的品种与特点品种品种代表药物代表药物对对G细细菌的抗菌的抗菌活性菌活性对对G细细菌的抗菌的抗菌活性菌活性血药血药半衰半衰期期 对对-内内酰胺酶酰胺酶 稳定性稳定性透过透过血脑血脑屏障屏障 肾肾毒毒性性 第一代第一代头孢菌头孢菌素素 头孢唑林、头孢唑林、头孢氨苄头孢氨苄 强强差差短短不稳定不稳定不能不能有有第二代第二代头孢菌头孢菌素素 头孢呋辛头孢呋辛 与一代与一代相似或相似或稍弱稍弱肠杆菌肠杆菌科有效科有效短短较稳定较稳定可以可以无无第三代第三代头孢菌头孢菌素素 头孢噻肟、头孢噻肟、头孢曲松头孢
19、曲松 较一二较一二代弱代弱好好长长高度稳高度稳定定可以可以无无第四代第四代头孢菌头孢菌素素 头孢匹罗、头孢匹罗、头孢吡肟头孢吡肟 强，与强，与一代相一代相似似强，与强，与三代相三代相似似长长比三代比三代更稳定更稳定可以可以无无头孢菌素头孢菌素-当前研究动向当前研究动向主要有主要有2方面方面:提高抗提高抗+性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性,寻找寻找新一代头孢菌素。对新一代头孢菌素。对+与与-菌都有良好活性菌都有良好活性的新头孢菌素有的新头孢菌素有:头孢丽丁头孢丽丁(cefolidin,1040)抗抗绿脓杆菌活性比头孢他定强绿脓杆菌活性比头孢他定强4倍倍,对其他对其他+与与-菌
20、活性与头孢他定相似；头孢露棱菌活性与头孢他定相似；头孢露棱(ceflurenam,1077)等等若干在若干在3位上带有季铵盐部分结构的位上带有季铵盐部分结构的头孢菌素，抗头孢菌素，抗+性菌活性有所增强，对绿脓杆性菌活性有所增强，对绿脓杆菌也有作用。菌也有作用。大力发展口服头孢菌素大力发展口服头孢菌素,如如 1101,10827,1090和前药型的和前药型的 916,020 等不仅口等不仅口服吸收好服吸收好,半衰期也有延长。半衰期也有延长。头孢菌素头孢菌素-不良反应不良反应 1.局部反应局部反应 2.致敏反应：第二带较少致敏反应：第二带较少 3.造血系统功能障碍：出血造血系统功能障碍：出血 4.
21、CNS不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶与亚胺培南与亚胺培南-西司他丁配伍西司他丁配伍 5.二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高 6.肝脏毒性：头孢曲松肝脏毒性：头孢曲松 7.肾毒性：头孢来星头孢噻啶头孢噻吩头孢唑啉肾毒性：头孢来星头孢噻啶头孢噻吩头孢唑啉头孢氨苄头孢他啶头孢氨苄头孢他啶 8.胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松拉氧头孢、头
22、孢哌酮、头孢曲松 9.戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱氢酶氢酶头霉素类头霉素类v化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。命名。v头孢西丁头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，对各类厌氧菌及放线菌作用强，v头孢美唑头孢美唑(cefmetazole(cefmetazole）对一般）对一般G+G+及及G-G-菌作用强，菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。与头孢西丁相似。v头孢替坦头孢替坦(cefotetan(cefo
23、tetan）对需氧（尤其是）对需氧（尤其是G-G-菌）及厌菌）及厌氧菌均有活力。氧菌均有活力。v拉氧头孢拉氧头孢（moxalactammoxalactam）的作用与第三代头孢菌）的作用与第三代头孢菌素相似，素相似，其优点是具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。碳青霉烯类碳青霉烯类特点特点是抗菌谱最广的一类是抗菌谱最广的一类 内酰胺；内酰胺；抗菌活性强抗菌活性强,对对-菌作用点为菌作用点为2与与3,对对+菌为菌为1与与2；对绿脓杆菌外膜的透过性大对绿脓杆菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度最低抑菌浓度()与最低杀菌浓度与最低杀菌浓度()很
24、接近很接近,对对-菌还有一定抗生素后效应菌还有一定抗生素后效应()与第三代头孢菌素无交叉耐药性与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数对多数 内酰胺酶稳定。内酰胺酶稳定。碳青霉烯类碳青霉烯类20世纪世纪80年代开始应用的亚胺培南年代开始应用的亚胺培南（imipenem）近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南近年上市的新碳青霉烯有帕尼培南、美洛培南2种种,完成临床评价的有比阿培南完成临床评价的有比阿培南 将帕尼培南制成与有机离子运送抑制剂将帕尼培南制成与有机离子运送抑制剂 苯甲苯甲酰氨基丙酸酰氨基丙酸(betamipron）11的复合制剂的复合制剂,进进一步提高了安全性一步提高了安全性美洛培南，抗
25、需氧性美洛培南，抗需氧性+菌的活性稍低于亚胺菌的活性稍低于亚胺培南培南,抗抗-菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同菌、厌氧菌的活性与亚胺培南相同或稍强。对或稍强。对 内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定,并有抑制作用并有抑制作用 碳青霉烯类碳青霉烯类v亚胺培南（imipenemimipenem）抗）抗菌谱极广，对菌谱极广，对G+G+、G-G-需氧需氧菌及厌氧菌均有极强的活菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀力，对酶高度稳定，在杀伤伤G-G-杆菌时不引起内毒素杆菌时不引起内毒素过多生成。过多生成。v美罗培南（meropenemmeropenem）对葡萄球菌及肠球菌作用对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，
26、对各种较亚胺培南稍弱，对各种G-G-杆菌则强杆菌则强2 23232倍，对倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有鸟分支杆菌及军团菌亦有效。效。碳青霉烯类碳青霉烯类-现存问题现存问题有的品种对肾脱氢肽酶（有的品种对肾脱氢肽酶（DHP1DHP1）不稳定）不稳定,如亚如亚胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（cilastatincilastatin）合用。合用。有的品种有中枢神经毒性有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小用亚胺培南治疗小儿脑膜炎儿脑膜炎21例例,有有7例发生痉挛例发生痉挛(33%),美洛培南、美洛培南、头孢他定仅为头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与。发生机制是部分结构
27、与 氨氨基丁酸基丁酸()相似。相似。排泄速度快排泄速度快,半衰期短半衰期短,都在都在1以内以内,重症需重症需或或,服用不方便。服用不方便。可被碳青霉烯酶可被碳青霉烯酶(属型属型内酰胺酶内酰胺酶)分解。近分解。近年报道年报道,绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。碳青霉烯类碳青霉烯类-现存问题现存问题 泰能不是万能的，泰能不是万能的，没有泰能是万万不能的没有泰能是万万不能的 1、泰能抗菌谱广而均衡、泰能抗菌谱广而均衡 2、对以下细菌天然耐药：、对以下细菌天然耐药：嗜麦牙窄食单孢菌嗜麦牙窄食单孢菌 洋葱假单孢
28、菌洋葱假单孢菌 黄杆菌黄杆菌不要等待不要等待 生命只有一次，机会只有一次生命只有一次，机会只有一次为为多多 长长 时时间间单环单环-内酰胺类内酰胺类v氨曲南（aztreonamaztreonam）对）对G-G-需氧菌需氧菌(包括绿包括绿脓杆菌脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对酮，但对G+G+球菌和厌氧菌几乎无活力球菌和厌氧菌几乎无活力。v卡芦莫南(carumonam(carumonam）对催产克雷白杆菌）对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素抗生素的应用抗生素的应用-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂v克拉维酸（棒酸）克
29、拉维酸（棒酸）抑酶谱广，对革兰阳性球菌和抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶型诱导酶的作用差。的作用差。v舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦（青霉烷砜）对对I型诱导酶无作用，与青型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。与氨苄西林相似。v他唑巴坦他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有所有IIV型酶和少数型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。克拉维酸和舒巴坦，体内
30、过程与哌拉西林相似。与与-内酰胺酶抑制剂的合剂内酰胺酶抑制剂的合剂v-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护内酰胺酶行自杀性结合，从而保护-内内酰胺环。酰胺环。v 品种有阿莫西林品种有阿莫西林-克拉维酸克拉维酸(augmentin，安美汀安美汀）、替卡西林）、替卡西林-克拉维酸克拉维酸(timentin，特美汀特美汀）、氨苄西林）、氨苄西林-舒巴坦（舒巴坦（unasyn，优立新优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦(sulperazon，舒普深舒普深）及哌拉西林）及哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦（
31、特治星特治星）等。舒巴坦与）等。舒巴坦与-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类药物喹诺酮类药物 氟喹诺酮类药物是氟喹诺酮类药物是20世纪世纪80年代上市的广谱类年代上市的广谱类抗生素抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强
32、活性很强,治疗严重感染性疾病的疗效确切治疗严重感染性疾病的疗效确切,而而且对且对+菌和菌和-菌均有较明显的菌均有较明显的（抗生（抗生素后效应素后效应）1.作用机制作用机制 作用于细菌作用于细菌DNA复制过程中的复制过程中的DNA拓扑异构拓扑异构酶，抑制酶，抑制DNA的合成的合成 2.耐药机制耐药机制 药物作用靶位点的改变药物作用靶位点的改变；主动排出系统将已经；主动排出系统将已经进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外进入菌体尚未发挥作用的药物泵出菌体外；细；细菌细胞膜通透性降低菌细胞膜通透性降低 喹诺酮类药物喹诺酮类药物N COOHOH3CN COOHO HN NN COOHO HN N F萘定
33、酸萘定酸吡哌酸吡哌酸氟哌酸氟哌酸C2H5构效关系：构效关系：1 1）1 1位结构改造可提高抗菌作用位结构改造可提高抗菌作用 2 2）6 6位加入氟增强对位加入氟增强对G G-作用，扩大作用，扩大G G+抗菌谱抗菌谱3)73)7位抗绿脓杆菌有效部位位抗绿脓杆菌有效部位 喹诺酮类药物的作用特点喹诺酮类药物的作用特点1）抗菌谱广：本类药对革兰氏阴性菌，特别淋球菌及肠杆菌科有高度抗菌活性，对）抗菌谱广：本类药对革兰氏阴性菌，特别淋球菌及肠杆菌科有高度抗菌活性，对其他革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、流感杆菌、嗜军团菌、大肠杆菌、沙门氏菌属、其他革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌、流感杆菌、嗜军团菌、大肠杆菌、沙门氏菌属
34、、克雷白氏杆菌等均有较强的作用；对革兰氏阳性菌中的金葡菌亦呈强大杀菌作用；克雷白氏杆菌等均有较强的作用；对革兰氏阳性菌中的金葡菌亦呈强大杀菌作用；2）抗菌机制及耐药性：）抗菌机制及耐药性：氟喹酮类药物的抗菌作用主要通过抑制旋转酶（螺旋氟喹酮类药物的抗菌作用主要通过抑制旋转酶（螺旋梅梅Gyrase，即拓扑异构酶，即拓扑异构酶），属杀菌剂，与其他药物间无交叉耐药性，），属杀菌剂，与其他药物间无交叉耐药性，但在同类药间则可发生；但在同类药间则可发生；3）药动学：口服吸收好，吸收后分布较广，血浆蛋白结合率不高，氟哌酸类均可在）药动学：口服吸收好，吸收后分布较广，血浆蛋白结合率不高，氟哌酸类均可在体内代
35、谢体内代谢,部份原型从尿排出；部份原型从尿排出；4)不良反应较轻：本类药物最常见不良反应为胃肠道症状（）、中枢神经不良反应较轻：本类药物最常见不良反应为胃肠道症状（）、中枢神经系统症状（头昏、头痛、失眠约）及药疹（）等，暂时性转氨酶升高及系统症状（头昏、头痛、失眠约）及药疹（）等，暂时性转氨酶升高及间质性肾炎亦有报道。由于本类药物可间质性肾炎亦有报道。由于本类药物可 影响功能，故孕妇不用，同时因可影响功能，故孕妇不用，同时因可能损害幼年时期的骨关节及软组织，故幼儿青少年及辅乳妇不宜选用；能损害幼年时期的骨关节及软组织，故幼儿青少年及辅乳妇不宜选用；5）具有较显著的后效作用（）具有较显著的后效作
36、用（Post antibiotic effect,PAE），临床上可以每日只口服），临床上可以每日只口服或注射二次即可达到治疗目的。或注射二次即可达到治疗目的。如环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星采用每日如环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星采用每日2次、每次次、每次200400的给药方案是安全有效的。的给药方案是安全有效的。应用喹诺酮药物应注意的问题应用喹诺酮药物应注意的问题v（1 1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。变化等发生率较高，严重时可出现
37、癫痫样发作。v（2 2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。孕妇及儿童不宜应用。v（3 3）虽然）虽然MICMIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的杀菌活性的Cmax/MICCmax/MIC或或AUC/MICAUC/MIC并不十分理想。并不十分理想。应用喹诺酮药物应注意的问题应用喹诺酮药物应注意的问题v（4 4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度沙星可升高血中茶碱浓度50-60
38、%50-60%之多。之多。（5 5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株大肠杆菌耐环丙沙星株19901990年为年为3%3%，19931993年迅速上升到年迅速上升到34%34%，而近年多个大医院而近年多个大医院ICUICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%70%以上。因以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。设想。耐药菌株的
39、迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%21.6%大肠杆菌大肠杆菌对其耐药。对其耐药。喹诺酮的传统分类喹诺酮的传统分类开发年代开发年代适应症范围适应症范围抗菌能力抗菌能力第一代第一代萘定酸萘定酸1962-19691962-1969尿路感染尿路感染抗菌谱窄抗菌谱窄作用弱作用弱第二代第二代吡派酸吡派酸1970-19751970-1975尿路及胃肠尿路及胃肠道感染道感染抗菌谱窄抗菌谱窄作用中等作用中等第三代第三代氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星等环丙沙星等1976-1976-适用于各系统适用于各系统感
40、染感染广谱广谱作用较强作用较强喹诺酮的新分类方法喹诺酮的新分类方法第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代药物药物萘定酸萘定酸吡派酸吡派酸氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星等环丙沙星等帕珠沙星帕珠沙星司帕沙星等司帕沙星等曲伐沙星曲伐沙星莫西沙星等莫西沙星等抗菌谱抗菌谱GG杆菌杆菌GG杆菌为主杆菌为主GG杆菌杆菌G G+球菌球菌GG杆菌杆菌G G+球菌球菌厌氧菌厌氧菌应用范围应用范围尿路感染尿路感染或肠道感染或肠道感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染各系统感染喹诺酮类新品种的特点喹诺酮类新品种的特点1.对革兰阳性和阴性菌均具抗菌作用，对革兰阴性菌有强大杀菌对革兰阳性和阴性菌均具抗
41、菌作用，对革兰阴性菌有强大杀菌作用；作用；2.某些品种对结核杆菌、支原体等亦有作用；某些品种对结核杆菌、支原体等亦有作用；3.细胞内浓度较高，对细胞内细菌如军团菌、沙门菌、分支杆菌细胞内浓度较高，对细胞内细菌如军团菌、沙门菌、分支杆菌等作用良好；等作用良好；4.与其他抗微生物药无交叉耐药性；与其他抗微生物药无交叉耐药性；5.半衰期较长（大多在半衰期较长（大多在37h或更长）；或更长）；6.副作用大多轻微。副作用大多轻微。新喹诺酮对新喹诺酮对G-杆菌的活性杆菌的活性v一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，杆菌的活性没有明显增强，v对铜绿假单胞菌的活性
42、可能还不如对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。环丙沙星。为何新喹诺酮适合为何新喹诺酮适合社区获得呼吸道感染的治疗社区获得呼吸道感染的治疗v对常见致病原的活性对常见致病原的活性v非典型致病原的增多非典型致病原的增多v与与-内酰胺大环内酯的比较内酰胺大环内酯的比较莫西沙星莫西沙星p 抗肺炎链球菌活性是环丙的抗肺炎链球菌活性是环丙的6464倍倍p 抗肺炎衣原体活性是环丙的抗肺炎衣原体活性是环丙的17173333倍，红霉素的倍，红霉素的4 48 8倍倍p 抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿抗肺炎支原体活性与司巴沙星相仿p 抗厌氧菌活性强于环丙抗厌氧菌活性强于环丙p 抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强
43、，尤其对耐抗结核分支杆菌活性与利福平相当或略强，尤其对耐S.HS.H株。株。p 无论对无论对内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗内酰胺类和大环内酯类耐药与否，具有优异的临床和细菌学疗效效p 对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率对多病菌感染的社区获得性肺炎具有高的临床治愈率p 临床快速起效临床快速起效大环内酯类抗生素的大环内酯类抗生素的新用途新用途大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 特点特点1.为快效抑菌剂，影响细菌蛋白合成；为快效抑菌剂，影响细菌蛋白合成；2.细菌对不同菌种间有一定交叉耐药性；细菌对不同菌种间有一定交叉耐药性；3.抗菌谱窄，主要作用于需氧革兰阳性菌抗菌
44、谱窄，主要作用于需氧革兰阳性菌；4.大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用较强；大多不耐酸，在碱性环境中抗菌作用较强；大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素5.血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁血药浓度一般较低，而痰、皮下组织和胆汁中药物浓度却明显超过血药浓度；中药物浓度却明显超过血药浓度；6.主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；7.不易透过血脑屏障；不易透过血脑屏障；8.毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。毒性低微，静脉给药易引起血栓性静脉炎。大环内酯类抗生素的分类（大环内酯类抗生素的分类（1 1）分分 类类 代表性药物代表性药物 外外 文文 名名 红霉素红霉素 rythr
45、omycin 甲基红霉素甲基红霉素 clarithromycin14员大环内酯员大环内酯 红霉素类红霉素类 罗红霉素罗红霉素 roxithromycin 氟红霉素氟红霉素 flurithromycyn 地红霉素地红霉素 dirithromycin15员环大环内酯员环大环内酯 氮红霉素类氮红霉素类 阿奇霉素阿奇霉素 azithromycin大环内酯类抗生素的分类（大环内酯类抗生素的分类（2）分分 类类 代表性药物代表性药物 外外 文文 名名 吉他霉素吉他霉素 kitaxamycin 罗他霉素罗他霉素 rokitamycin 交沙霉素交沙霉素 jlsamycin 麦迪霉素麦迪霉素 midecamy
46、cin16员环大环内酯员环大环内酯 醋酸麦迪霉素醋酸麦迪霉素 miocamycin 螺旋霉素螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 罗沙米星罗沙米星 rosamycin新大环内酯类药代动力学新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较与红霉素的比较 药药 名名 剂量（剂量（mg）峰浓度（峰浓度（mg/L）达峰时间（达峰时间（h）清除半衰期清除半衰期（h）红红 霉霉 素素 500 0.32 1.2 1.6克拉霉素克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7罗红霉素罗红霉素 300 9.110.8 1.6 11.9阿齐霉素阿齐霉素 500 0.40.45 2.
47、0 41.0氟红霉素氟红霉素 500 1.22 12 8.0地红霉素地红霉素 500 0.29 4.0 20501414员大环内酯的新用途员大环内酯的新用途v1 治疗治疗DPBDPBv2 2 破坏细菌生物被膜破坏细菌生物被膜v3 Crohn3 Crohns s 病病v4 4 肺纤维化（实验室）肺纤维化（实验室）v5 5 支气管哮喘（实验室）支气管哮喘（实验室）v6 6 阻止癌的转移（实验室）阻止癌的转移（实验室）v7 7 男性生育功能不全？男性生育功能不全？氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素作用机制作用机制 进细菌细胞入后，能与进细菌细胞入后，能与30S亚基结合，多环节亚基结合，多环节影响蛋白质
48、合成影响蛋白质合成 耐药机制耐药机制 氨基糖苷类钝化酶的产生氨基糖苷类钝化酶的产生；药物累积的减少；药物累积的减少；核糖体结合位点的改变核糖体结合位点的改变 常用的有庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、常用的有庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素及近年国内上市的核妥布霉素、乙基西梭霉素及近年国内上市的核糖霉素及小诺霉素等糖霉素及小诺霉素等。氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素特点 广谱，对需氧广谱，对需氧G菌有强大杀灭作用，菌有强大杀灭作用，对某些对某些G+菌亦有杀菌作用，对厌氧菌几菌亦有杀菌作用，对厌氧菌几无抗菌作用。对静止期细菌的杀菌力较无抗菌作用。对静止期细菌的杀菌力较强。
49、在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。与青霉素或头孢菌素合用，有协同强。与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。对厌氧菌无效。有抗菌素的后续作用。对厌氧菌无效。有抗菌素的后续效应（效应（post antibiotic effect)氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素p 据报道，氨基甙类抗生素耳、肾毒性依次为：据报道，氨基甙类抗生素耳、肾毒性依次为：p 耳毒性：庆大西梭妥布巴龙卡那链双去耳毒性：庆大西梭妥布巴龙卡那链双去氧卡那丁胺卡那氧卡那丁胺卡那小诺小诺核糖核糖 p 肾毒性：巴龙、庆大、双脱氧卡那妥布、西梭、肾毒性：巴龙、庆大、双脱氧卡那妥布、西梭、小小诺诺丁胺卡那、卡
50、那链、丁胺卡那、卡那链、核糖核糖p 研究动向：寻找不易受氨基糖苷钝化酶侵袭的化合物。研究动向：寻找不易受氨基糖苷钝化酶侵袭的化合物。如阿贝卡星。如阿贝卡星。常用氨基糖苷类常用氨基糖苷类-链霉素链霉素 链霉素对结核菌和多数链霉素对结核菌和多数G-菌有较强的抗菌作用，对菌有较强的抗菌作用，对G+球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱环境中抗菌作用球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱环境中抗菌作用强。强。2、细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷类、细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷类多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其他仍敏多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其他仍敏感，但对其他耐药后对链
