1、l第一节概述第一节概述l第二节药物代谢酶和代谢部位第二节药物代谢酶和代谢部位l第三节药物代谢反应类型第三节药物代谢反应类型l第四节影响药物代谢的因素第四节影响药物代谢的因素l第五节第五节 药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计第一节概述第一节概述l药物代谢的概念药物代谢的概念l药物代谢的临床意义药物代谢的临床意义 1.药物代谢药物代谢(drug metabolism)概念概念 也叫也叫生物转化生物转化(biotransformation),指药物被指药物被吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下吸收以后，在体内各种酶和体液环境的作用下发生的化学反应，导致药物化学结构发生改变发生的化学反应，导致药
2、物化学结构发生改变的过程。的过程。代谢后药物代谢后药物极性变大，极性变大，利于排出，利于排出，是机体对药物这是机体对药物这种异物的防御反应种异物的防御反应。但不是所有药物需代谢后才能排出但不是所有药物需代谢后才能排出体外，可发生体外，可发生全部、部分、零全部、部分、零代谢。代谢。l药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同药物代谢对吸收、分布和排泄均有不同程度影响，与程度影响，与药效（强弱、时间）、安药效（强弱、时间）、安全性全性密切相关。密切相关。l掌握药物代谢规律，对于设计更合理的掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径给药途径、方法方法、剂量剂量和和剂型剂型有指导意有指导意义。义。2.药物代谢
3、的临床意义药物代谢的临床意义 (1)失去失去活性活性普鲁卡因普鲁卡因 (2)降低降低活性活性氯丙嗪氯丙嗪 (3)活性活性增强增强非那西丁非那西丁 (4)药理作用药理作用激活激活前体药物前体药物 左旋多巴左旋多巴脱羧成脱羧成多巴胺多巴胺 (5)产生产生毒性代谢物毒性代谢物异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒异烟肼的代谢物乙酰肼有肝毒普鲁卡因氯丙嗪氯丙嗪非那西丁非那西丁脂溶性药物脂溶性药物代谢物（极代谢物（极性基团）性基团）结合物结合物第一相反应第一相反应第二相反应第二相反应氧化、还原、水解氧化、还原、水解结合反应结合反应药物或代药物或代谢产物谢产物极性变大，可直接排出体外极性变大，可直接排出体外(1)侧链
4、侧链烷基烷基的氧化的氧化：CHCOOH甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲1.第一相反应第一相反应氧化反应氧化反应美托洛尔美托洛尔 羟基羟基美托洛尔美托洛尔 P116(2)杂原子杂原子上烷基的氧化：上烷基的氧化：该类反应主要是杂原子该类反应主要是杂原子N、O、S上的上的烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、烷基（主要是甲基和乙基）脱离，生成酚、胺和巯基化合物。胺和巯基化合物。NRNHOROHSRSH非那西汀非那西汀对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚脱乙基脱乙基咖啡因咖啡因 3，7-N去甲基氧化去甲基氧化 P116可待因可待因 O位去甲基氧化成吗啡位去甲基氧化成吗啡 P1176-甲硫基嘌呤甲硫基嘌呤 去甲基氧化去甲基氧化
5、 P117(3)杂原子杂原子本身本身被氧化被氧化NSSONO氯丙嗪中氯丙嗪中N、S原子的氧化原子的氧化(4)芳香环羟化反应芳香环羟化反应主要发生在苯环的主要发生在苯环的和和位位。乙酰苯胺乙酰苯胺咪达唑仑咪达唑仑 苯环氧化苯环氧化1和和4-羟基咪达唑仑羟基咪达唑仑 P117S-美芬妥英美芬妥英 氧化成氧化成-羟基美芬妥英羟基美芬妥英 P117氯唑沙宗氯唑沙宗-羟基化羟基化 P117(5)脱氨和脱硫作用脱氨和脱硫作用苯丙胺苯丙胺 苯丙酮苯丙酮硫喷妥硫喷妥 戊巴比妥戊巴比妥(6)胺的氧化胺的氧化l体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶体内几种天然的胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶（MAO)和
6、二胺氧化酶和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脱氨。的作用被氧化脱氨。l反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。反应产物是芳香基或烷基醛，进一步氧化为相应的羧酸。CH2NH2单胺氧化酶单胺氧化酶COOH醛脱氢酶醛脱氢酶5-羟色胺羟色胺-CHO -COOH (7)嘌呤类的氧化嘌呤类的氧化 如如6-巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。巯基嘌呤、茶碱、咖啡因等的氧化。茶碱茶碱 二甲基尿酸二甲基尿酸 甲基尿酸甲基尿酸 P119 (8)醇和醛的氧化醇和醛的氧化CH2OH醇脱氢酶醇脱氢酶CHOCHO醛脱氢酶醛脱氢酶COOH实例：美芬新的氧化实例：美芬新的氧化 P119 1.第一相反应第一相反应还原反应
7、还原反应 主要是主要是CO、COH、NO2、N=N还原还原。1.COCOH2.COHCH3.NO2NH24.N=NNH2氯霉素 1.第一相反应第一相反应水解反应水解反应 主要是主要是酯、酰胺、酰肼酯、酰胺、酰肼的水解，一般的水解，一般酯的水解比酰胺容易。酯的水解比酰胺容易。阿司匹林阿司匹林P119/120 2.第二相反应第二相反应结合反应结合反应 指原型药物或一相反应产物的功能基指原型药物或一相反应产物的功能基团（如团（如COOH、COH、NO2、)和体内内和体内内源性物质发生结合反应的过程。源性物质发生结合反应的过程。产物常没活性，产物常没活性，极性较大极性较大，易于排出。，易于排出。又叫又
8、叫解毒反应。解毒反应。l广泛存在于人和动物界的一种代谢反应广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。主要在主要在肝肝中进行。中进行。l活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸活性供体：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）lGA结合部位有结合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等等（1）葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(GA)结合结合UDPG结构结构 （2）与与硫酸硫酸结合结合l 腺苷腺苷-5-磷酸硫酸酯磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯磷酸硫酸酯（PAPS）参与反应。参与反应。l反应机制类似于反应机制类似于GA，在，在磺基转移酶磺基转移酶催化下进行。催化下进行。l结合反应的部位有结合反应的部
9、位有-OH、-NH2.PAPS(3)甘氨酸甘氨酸结合：结合：COOHl主要是甘氨酸的氨基和药物的主要是甘氨酸的氨基和药物的羧基羧基进行进行 结合，是结合，是羧基代谢羧基代谢中最常见的的结合反应，中最常见的的结合反应，易产生饱和现象。易产生饱和现象。(4)乙酰乙酰化：化：-NH2NHCCH=Ol主要是主要是氨基氨基的乙酰化反应的乙酰化反应l活性供体：乙酰辅酶活性供体：乙酰辅酶Al乙酰化后药物极性降低，不利于药物排出乙酰化后药物极性降低，不利于药物排出(5)甲基甲基化：化：l 甲基来源于蛋氨酸。甲基来源于蛋氨酸。l结合部位发生在结合部位发生在0、N、S等杂原子上。等杂原子上。甲基化使药物的极性降低
10、。甲基化使药物的极性降低。P121甲硫氨酸甲硫氨酸l新药非临床前研究的重要内容之一。新药非临床前研究的重要内容之一。l研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构研究内容：代谢产物的预测、分析、分离纯化和结构确证等。确证等。l基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给基本程序：结构式预测代谢产物；给药后收集动物给药前后的尿样、血样、粪样，药前后的尿样、血样、粪样，HPLC、LC-MS或分离或分离制备后制备后NMR/MS/IR结构鉴定。结构鉴定。l药物代谢酶系统药物代谢酶系统l药物代谢部位药物代谢部位l首过效应首过效应l药物代谢酶催化机制研究方法药物代谢酶催化机制研究方法 一、药物代谢酶系
11、统一、药物代谢酶系统 代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。代谢酶主要存在于肝脏，也存在于肝外组织。主要分为以下两类：主要分为以下两类：细胞色素细胞色素P450非细胞色素非细胞色素P450紫外特征紫外特征 1.细胞色素细胞色素P450（max=450nmmax=450nm）l细胞色素细胞色素P450(CYP)分为三大类分为三大类线粒体线粒体CYP，肾上腺皮质中表达，催化甾体，肾上腺皮质中表达，催化甾体激素的合成、转化、代谢激素的合成、转化、代谢微粒体微粒体CYP，即肝药酶，在肝实质细胞中表，即肝药酶，在肝实质细胞中表达，催化药物及外源性异物的代谢。达，催化药物及外源性异物的代谢。第三类第三类
12、CYP，在肝细胞中内质网和线粒体中，在肝细胞中内质网和线粒体中表达，催化内源性活性物质如前列腺素、血表达，催化内源性活性物质如前列腺素、血栓素、胆固醇。栓素、胆固醇。l微粒体微粒体CYP包括包括CYP1、CYP2、CYP3三个家族三个家族催化药物的同工酶主要有催化药物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。CYP3A4是肝脏中是肝脏中含量最为丰富含量最为丰富的的CYP450，约，约占成人肝脏中占成人肝脏中CYP450酶总量的酶总量的30，肠壁组织，肠壁组织总量的总量的70%，约有，约有38个类别共个类别共150多种药物是它多种药物是它的底物，占可代
13、谢药物的的底物，占可代谢药物的50。l代谢酶催化特异性不强，同一种代谢酶催化特异性不强，同一种CYP可催可催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化多种反应，同一代谢反应可由多种酶催化。化。l因此，药物间可能发生代谢性相互作用。因此，药物间可能发生代谢性相互作用。2.非非P450酶系酶系主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等主要指一些水解酶、结合酶和还原酶等 酯酶催化酯及内酯的水解酯酶催化酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解酰胺水解酶催化酰胺的水解 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或杂环S的甲基化的甲基化 二、药物代谢的部位二、药物代谢的部位l代谢部位：血流量、药酶分布代谢
14、部位：血流量、药酶分布l最重要的代谢器官最重要的代谢器官肝脏，肝脏，大多数药物主要在肝大多数药物主要在肝脏内进行代谢。脏内进行代谢。l胃肠道胃肠道也是常见代谢部位，小肠上皮细胞中酯酶也是常见代谢部位，小肠上皮细胞中酯酶及及CYP3A5有较高表达。有较高表达。l肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为主。肠道菌丛酶系统：以分解和还原反应为主。l肾、肺、脑肾、肺、脑、血浆、皮肤、脾脏血浆、皮肤、脾脏高血流量、高血流量、含大部分代含大部分代谢酶谢酶）三、首过效应三、首过效应(first pass effect)与肝提取率与肝提取率(extraction ratio,ER)首过效应首过效应胃肠道胃肠道肝脏肝
15、脏l首过效应：首过效应：药物经胃肠道吸收过程中，药物经胃肠道吸收过程中，在消化道和肝脏中发生药物代谢，以致进在消化道和肝脏中发生药物代谢，以致进入体循环的原型药物量减少的现象。包括入体循环的原型药物量减少的现象。包括肝脏和胃肠道首过效应。肝脏和胃肠道首过效应。2.肝提取率肝提取率(ER)指药物在肝脏中一过性代谢比例。指药物在肝脏中一过性代谢比例。CA和和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓分别代表进出肝脏的血中药物浓度，肝提取率介于度，肝提取率介于01之间。之间。ER=CA-CVCAlER受到以下因素的影响受到以下因素的影响 药物与血细胞结合药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合
16、药物与肝脏组织的亲和力药物与肝脏组织的亲和力 肝脏血流量肝脏血流量 药物代谢特征（代谢途径和催化机制）药物代谢特征（代谢途径和催化机制）（CLh)l指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏指单位时间有多少体积血浆中的药物被肝脏完全清除掉完全清除掉(ml/min)CYP催化代谢没有结构特异性，预测代谢催化代谢没有结构特异性，预测代谢特征难度大，需设计实验进行研究。特征难度大，需设计实验进行研究。l体外法体外法 采用重组酶反应体系和肝微粒体反应体系采用重组酶反应体系和肝微粒体反应体系进行研究。进行研究。l体内法体内法l剂型因素剂型因素l生理因素生理因素l理化性质是药物代谢的决定因素理化性质是药物代谢
17、的决定因素 药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度）药物血浆蛋白结合率（游离药物浓度）肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度）肝组织亲和力（肝组织游离药物浓度）代谢途径（不同反应难易不同）代谢途径（不同反应难易不同）酶催化机制（酶活性及含量不同）酶催化机制（酶活性及含量不同）2.给药途径给药途径对药物代谢的影响对药物代谢的影响l主要是指药物给药途径不同，首过效应不同。主要是指药物给药途径不同，首过效应不同。l不同给药途径代谢差异主要由于药物不同给药途径代谢差异主要由于药物代谢酶代谢酶在体内的分布在体内的分布及及局部器官组织血流量不同局部器官组织血流量不同引引起。起。如：如：1.抗心律失常药抗心律失常药普奈
18、洛尔普奈洛尔口服疗效好，静口服疗效好，静 注疗效差注疗效差?2.丙咪嗪丙咪嗪 3.给药剂量和剂型给药剂量和剂型剂量剂量对代谢的影响对代谢的影响 代谢速度与药量呈正比，但代谢酶数量代谢速度与药量呈正比，但代谢酶数量有限，具饱和现象。有限，具饱和现象。如：如：硫酸结合、甘氨酸结合等。硫酸结合、甘氨酸结合等。剂型剂型对代谢的影响对代谢的影响 剂型不同剂型不同,代谢量不同。代谢量不同。如不同剂型如不同剂型水杨酰胺水杨酰胺硫酸结合物：颗粒硫酸结合物：颗粒剂混悬剂溶液剂剂混悬剂溶液剂剂剂 型型溶液剂溶液剂混悬剂混悬剂颗粒剂颗粒剂硫酸结合物（剂量）硫酸结合物（剂量）29.731.873l例：例：CYP2C1
19、9只催化只催化S-美芬妥英美芬妥英-羟化羟化代谢，对代谢，对R-美芬妥英没有催化作用。美芬妥英没有催化作用。由于由于重复给药重复给药和和合并给药合并给药后，药物本身后，药物本身对代谢酶的抑制和促进作用，从而使药物对代谢酶的抑制和促进作用，从而使药物代谢发生变化。代谢发生变化。（1）抑制药物代谢抑制药物代谢(酶抑制作用酶抑制作用)有两种形式抑制作用：有两种形式抑制作用：l 不可逆抑制：与不可逆抑制：与CYP形成共价键结合形成共价键结合炔雌醇、螺内酯等炔雌醇、螺内酯等l 可逆抑制分为竞争性抑制和非竞争性结合可逆抑制分为竞争性抑制和非竞争性结合 竞争性抑制竞争性抑制(同一酶的底物之间）同一酶的底物之
20、间）非竞争性结合（结合后降低酶活性）非竞争性结合（结合后降低酶活性）l临床常见的代谢酶抑制剂：临床常见的代谢酶抑制剂：保泰松：甲苯磺丁脲（抑制）保泰松：甲苯磺丁脲（抑制）；洋地；洋地黄毒苷（诱导）黄毒苷（诱导）氯霉素、双香豆素、异烟阱、对氨基氯霉素、双香豆素、异烟阱、对氨基水杨酸、西咪替丁水杨酸、西咪替丁（2）促进药物代谢促进药物代谢(酶诱导作用酶诱导作用)某些药物使用一段时间后，诱导对药某些药物使用一段时间后，诱导对药物代谢酶的合成，加快药物代谢物代谢酶的合成，加快药物代谢如如：巴比妥类、保泰松、苯妥英钠：巴比妥类、保泰松、苯妥英钠 VB6等。等。酶诱导剂也可加速药物自身代谢，这酶诱导剂也可
21、加速药物自身代谢，这是药物产生耐受性的原因之一。是药物产生耐受性的原因之一。1.年龄年龄 胎儿、新生儿、儿童和老年人对药物的胎儿、新生儿、儿童和老年人对药物的代谢能力低于成年人。代谢能力低于成年人。例：新生儿酶发育不完全，老年人肝血例：新生儿酶发育不完全，老年人肝血流量将减少、肝细胞数量减少流量将减少、肝细胞数量减少 2.性别性别 一般情况下，雄鼠体内代谢酶活性一般情况下，雄鼠体内代谢酶活性比雌鼠高。比雌鼠高。新药药物动力学研究时，要求受试对新药药物动力学研究时，要求受试对象具有性别代表性。象具有性别代表性。3.种族差异和个体差异种族差异和个体差异 分为遗传学差异和非遗传学差异。分为遗传学差异
22、和非遗传学差异。如如：异烟肼在不同人种乙酰化代谢差异：异烟肼在不同人种乙酰化代谢差异很大。很大。4.饮食饮食 不同饮食中糖、蛋白质、脂肪、微量不同饮食中糖、蛋白质、脂肪、微量元素、维生素、特殊成分的影响，会影元素、维生素、特殊成分的影响，会影响药物代谢。响药物代谢。一、前体药物类制剂的设计一、前体药物类制剂的设计 前体药物前体药物是指将活性药物衍生化成药是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该物质在体内经化学反应理惰性物质，但该物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物。或酶反应后，能够回复到原来的母体药物。如：左旋多巴，柳氮磺胺吡啶是前体药物。如：左旋多巴，柳氮磺胺吡啶是前体药
23、物。二、药物代谢的饱和现象和剂型设计二、药物代谢的饱和现象和剂型设计 利用代谢饱和现象设计制剂，以避开利用代谢饱和现象设计制剂，以避开首过效应（速释制剂首过效应（速释制剂 BCS 型型）。）。如：如：左旋多巴泡腾片左旋多巴泡腾片 三、药酶抑制剂和制剂设计三、药酶抑制剂和制剂设计 利用一个药物对药酶产生的抑制，来利用一个药物对药酶产生的抑制，来减少或延缓另一个药物的代谢。减少或延缓另一个药物的代谢。左旋多巴的两种脱羧酶抑制剂：卡比左旋多巴的两种脱羧酶抑制剂：卡比多巴，甲基多巴肼。多巴，甲基多巴肼。四、药物代谢和剂型改革 为避免肝受过效应，可改变剂型。为避免肝受过效应，可改变剂型。如：黄体酮的舌下给药片剂如：黄体酮的舌下给药片剂 硝酸甘油的舌下片剂，经皮给药硝酸甘油的舌下片剂，经皮给药 小 结l熟悉熟悉药物代谢酶的意义、代谢酶、代谢药物代谢酶的意义、代谢酶、代谢部位，代谢反应类型部位，代谢反应类型l掌握掌握代谢的概念、首过效应、肝提取率、代谢的概念、首过效应、肝提取率、影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素l了解了解药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计
