1、内容内容 交感神经过度激活、心率与血压的关系交感神经过度激活、心率与血压的关系 交感神经过度激活的危害交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择http:/http:/ http:/http:/http:/http:/ http:/ http:/ G.et al.Journal of Cardiovascular Risk,1994;1:223-230.心率和血压密切相关心率和血压密切相关一项荟萃研究，纳入7735例40-59岁男性。研究中，按照
2、心率研究对象分为5组：60次/分（1034例），60-69次/分（1811例），70-79次/分（1811例），80-89次/分（1585例），90次/分（437例），计算各组研究对象的收缩压、舒张压平均值。Palatini P,et al.Hypertension 1997;30:1267-1273三项研究一致发现三项研究一致发现:心率加快者收缩压较高心率加快者收缩压较高加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794收缩压收缩压(mmHg)Palatin
3、i等人汇总三项研究，Tecmseh研究和Belgian研究入选了血压正常的患者，而Harvest研究则入选了高血压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心率正常者，收缩压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。Palatini P,et al.Hypertension 1997;30:1267-1273加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=NSp=0.002p=0.002100806040200Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794舒张压舒张压(mmHg)心率加快者舒张压较高心率加快者舒张压较高P
4、alatini等人汇总三项研究，Tecmseh研究和Belgian研究入选了血压正常的患者，而Harvest研究则入选了高血压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心率正常者，收缩压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。交感神经过度激活的表现交感神经过度激活的表现：心心 率：加快率：加快 传传 导：加快导：加快 血管收缩：皮肤、内脏血管血管收缩：皮肤、内脏血管 循环血量：增加循环血量：增加 红细胞计数：增加红细胞计数：增加 支气管：扩张支气管：扩张血糖：升高血糖：升高肾上腺素：增加，肾上腺素：增加，内源性儿茶酚胺：升高几百内源性儿茶
5、酚胺：升高几百 倍甚至倍甚至 几千倍几千倍心率加快是交感神经过度激活的表现之一心率加快是交感神经过度激活的表现之一SIMON C.MALPAS.Physiol Rev.2010;90:513557 神经系统疾病鉴别诊断学.第二军医大学出版社;2008:56SIMON C.MALPAS.Physiol Rev.2010;90:513557 心率加快是交感神经过度激活的标志心率加快是交感神经过度激活的标志 交感神经过度激活，主要表现为交感神经过度激活，主要表现为 心跳呼吸加快、血压升高心跳呼吸加快、血压升高 血糖升高、周围血管舒缩障碍血糖升高、周围血管舒缩障碍 多汗、瞳孔扩大、眼裂增宽多汗、瞳孔扩
6、大、眼裂增宽 眼球突出、眩晕、灼性神经痛等眼球突出、眩晕、灼性神经痛等 通过监测心率，可观测到交感神经活性的波动通过监测心率，可观测到交感神经活性的波动 心率为反映心率为反映1兴奋和抑制情况的最简单标志兴奋和抑制情况的最简单标志Kaplan NM.Curr Opin Nephrol Hypertens 1994;3(6):627-8.高血压与交感神经系统密切相关高血压与交感神经系统密切相关Schlaish ch.et al.Hypertension,2004;43:169-175.肌肉交感兴奋肌肉交感兴奋Bp 0.01肌肉交感神经活性肌肉交感神经活性(脉冲次数脉冲次数/100 心跳心跳)100
7、806040200NTEHA8006004002000总去甲肾上腺素释放速率总去甲肾上腺素释放速率(ng/分分)心脏去甲肾上腺素释放速率心脏去甲肾上腺素释放速率(ng/分分)B806040200NTEHNTEH去甲肾上腺素释放增加去甲肾上腺素释放增加肾脏去甲肾上腺素释放速率肾脏去甲肾上腺素释放速率(ng/分分)C250200150100500NTEH高血压时交感活性增加高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102心电图心电图肌肉交感神经活性肌肉交感神经活性血压血压(mmHg)A48 岁，女性岁，女性BP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts/min 45 burst
8、s/100 hb49 岁，女性岁，女性BP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb15010050NT：血压正常对照组；EH：原发性高血压组内容内容 交感神经过度激活、心率与血压的关系交感神经过度激活、心率与血压的关系 交感神经过度激活的危害交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择 Weber MA.Am J Cardiol.2002;89(suppl)27A33A交感神经过度激活引发冠脉
9、事件交感神经过度激活引发冠脉事件交感神经过度激活交感神经过度激活心脏电活动不稳定心脏电活动不稳定中枢致心律失常作用中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强中枢交感兴奋性增强减低室颤阈值减低室颤阈值常表现为常表现为n快速性心律失常：室性和室上性快速性心律失常：室性和室上性n猝死猝死交感神经交感神经心率增快心率增快电不稳定电不稳定http:/www.mc.uky.edu/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html交感神经过度激活对心血管的危害交感神经过度激活对心血管的危害 当交感神经过度激活时，无论有无器质性心脏病，都会出现快速性心律失常（窦速、房颤
10、、房速等）由于存在电不稳定性，易发生室速或室颤，乃至猝死 猝死：各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡交感神经过度激活引发快速性心律失常交感神经过度激活引发快速性心律失常丁芳.国外医学心血管疾病分册,2005;32(2):109-111.心源性猝死中有心源性猝死中有88%由心律失常导致由心律失常导致而心律失常导致的心源性猝死中，有而心律失常导致的心源性猝死中，有76%源于恶性室性心律失源于恶性室性心律失常，常，24%源于缓慢性心律失常源于缓慢性心律失常心律失常为心源性猝死的重要原因心律失常为心源性猝死的重要原因Albert CM.Circulation.2003;107:2096-2101.
11、心源性猝死心源性猝死为心脏疾病死亡的重要类别心源性猝死为心脏疾病死亡的重要类别心脏疾病导致死亡占总死亡的比例为心脏疾病导致死亡占总死亡的比例为30.3%，而心脏疾病导致死，而心脏疾病导致死亡中，亡中，有有63.4%为心源性猝死所致，为心源性猝死所致，严重威胁着人类的生命安全严重威胁着人类的生命安全心源性猝死是人类生命的直接杀手，心源性猝死是人类生命的直接杀手，中国每年心源性猝死患者达中国每年心源性猝死患者达130万万 USA CDC.National Vital Statistics Report.2001;49(11)USA CDC.Morbidity and Mortality Weekl
12、y Report.2002;51(06):123-126任玉娇.医学信息,2010;23(9):3273.内容内容 交感神经过度激活、心率与血压的关系交感神经过度激活、心率与血压的关系 交感神经过度激活的危害交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择 受体阻滞剂作用于交感神经系统受体阻滞剂作用于交感神经系统Goodman and Gilman.Pharmacologic Basis of Therapeutics,10th edition，Cha
13、pter 10.交感神经过度激活交感神经过度激活-在高血压、冠心病、心血管疾病的发生、在高血压、冠心病、心血管疾病的发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS 的激活的激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定，并主要通过儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定，并主要通过 1 受体通路介导受体通路介导 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活产生心血管保护作用受体阻滞剂抑制交感神经过度激活产生心血管保护作用 中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病志.2009;37(3):195-209 受体受体阻滞剂抑制交感，有效控制血压阻滞剂抑制交
14、感，有效控制血压Law M.et al.BMJ,2003,326(7404):1427-31.Olsson G et al.Am J Hypertens 1991;4(2 Pt 1):151-158.受体阻滞剂有效降低高血压患者受体阻滞剂有效降低高血压患者心源性猝死风险心源性猝死风险利尿剂利尿剂n=1625倍他乐克倍他乐克平平片平均片平均174mg/天天n=1609随访时间（年）随访时间（年）510(p=0.017)50累积发生数累积发生数风险风险降低降低30心源性猝死心源性猝死403020100（p=0.028）随访时间（年）随访时间（年）5100累计死亡数累计死亡数905002070总死亡
15、总死亡受体阻滞剂有效降低高血压患者受体阻滞剂有效降低高血压患者总死亡风险总死亡风险Wilkstrand J.et al.Am Heart J.1988;116(1Pt2):338-347.风险风险降低降低22倍他乐克倍他乐克平平片平均片平均174mg/天天n=1609利尿剂利尿剂n=1625内容内容 交感神经过度激活、心率与血压关系交感神经过度激活、心率与血压关系 交感神经过度激活的危害交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择2003年年JNC
16、7指南推荐指南推荐受体阻滞剂作为一线降压药物受体阻滞剂作为一线降压药物血压未达标（血压未达标（140/90mmHg，糖尿病或慢性肾病患者须，糖尿病或慢性肾病患者须130/80mmHg）生活方式改变生活方式改变初始药物选择初始药物选择有强适应症有强适应症无强适应症无强适应症高血压高血压1级（收缩压级（收缩压140-159mmHg或舒张压或舒张压90-99mmHg）多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑应用多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑应用ACEI*,ARB*,受体阻滞剂受体阻滞剂,CCB*或或联合应用联合应用高血压高血压2级（收缩压级（收缩压160mmHg或或舒张压舒张压 100mmHg）多需两种药物联合使
17、用，通常考多需两种药物联合使用，通常考虑应用利尿剂虑应用利尿剂,ACEI*,ARB*,受受体阻滞剂体阻滞剂,CCB*或联合应用或联合应用根据各自强适应症选择药物根据各自强适应症选择药物必要时可用其他抗高血压药物必要时可用其他抗高血压药物（利尿剂，（利尿剂，ACEI*,ARB*,受受体阻滞剂体阻滞剂,CCB*）血压未达标血压未达标调整至最佳剂量或增加另一种降压药直到血压达标调整至最佳剂量或增加另一种降压药直到血压达标 可考虑高血压专家会诊可考虑高血压专家会诊*ARB：血管紧张素II受体拮抗剂；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂;CCB：钙通道阻滞剂 抗高血压治疗的获益主要来自降压本身抗高血压治疗的
18、获益主要来自降压本身 五大类降压药五大类降压药 噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB 和和 受体阻滞剂受体阻滞剂 不论不论单药或联合治疗高血压，均适用于初始及长期治单药或联合治疗高血压，均适用于初始及长期治疗疗 受体阻滞剂和受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征和伴有糖尿病高发危险的患者和伴有糖尿病高发危险的患者2007年年ESH/ESC动脉高血压诊疗指南动脉高血压诊疗指南ESC and ESH Committee.Journal of Hypertension 2007,25:11051187ESC and ESH C
19、ommittee.Journal of Hypertension 2007,25:11051187受体阻滞剂：受体阻滞剂：心绞痛心衰2007年年ESH/ESC动脉高血压诊疗指南动脉高血压诊疗指南倍他乐克缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。血压控制血压控制对于已确诊有心血管疾病的高血压病人，若能耐受，则增加降压药物可带来较多益处，使用受体阻滞剂和/或ACEI作为初始用药，根据需要加用其他药物以使血压达标（I，C）Fraker TD.et al.J.Am.Coll.Cardiol.2007;50;2264-22742007年年AHA/ACA 慢性
20、稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛诊疗指南更新诊疗指南更新血压控制：2007年的目标：低于140/90mmHg，若病人有糖尿病或慢性肾病则低于130/80mmHg。对于血压140/90mmHg的病人（有糖尿病或慢性肾病，血压130/80mmHg的病人）而言，有效控制血压是很有帮助的，初始降压治疗可以选择受体阻滞剂和/或ACEI类药物，加用其它药物如噻嗪类能够有助降压达标（I，A）Antman EM,et al.J.Am.Coll.Cardiol.2008;51;210-2472007年年ACC/AHA 急性急性ST段抬高型心段抬高型心梗诊疗指南更新梗诊疗指南更新2005年中国高血压防治指南年中国高血
21、压防治指南-伴冠心病和心衰的高血压患者伴冠心病和心衰的高血压患者 冠心病：稳定性心绞痛时首选冠心病：稳定性心绞痛时首选 受体受体阻滞剂阻滞剂或长效作用或长效作用钙拮抗剂或钙拮抗剂或ACEI；急性冠脉综合征时选用；急性冠脉综合征时选用 受体受体阻滞剂阻滞剂和和ACEI；心梗后病人用；心梗后病人用ACEI、受体受体阻滞剂阻滞剂和醛固酮和醛固酮拮抗剂拮抗剂 心力衰竭：症状较轻者用心力衰竭：症状较轻者用ACEI和和 受体受体阻滞剂阻滞剂；症状较；症状较重的将重的将ACEI、受体受体阻滞剂阻滞剂、ARB和醛固酮受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂与袢利尿剂合用与袢利尿剂合用中国高血压防治指南修订委员会中国高血压
22、防治指南修订委员会.中国高血压防治指南中国高血压防治指南,2005;1-55.冠心病（冠心病（心绞痛心绞痛 、ACS ACS、心肌梗死心肌梗死 、CADCAD二级预防二级预防 ）慢性稳定性收缩性心力衰竭慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）室上性和室性心律失常（快速性）高血压高血压 高血压伴冠心病危险因素者高血压伴冠心病危险因素者 高血压伴心率增快者高血压伴心率增快者 高血压伴社会心理应激者高血压伴社会心理应激者 高血压伴高血压伴焦虑等精神压力增加者焦虑等精神压力增加者 年轻年轻高血压患者高血压患者 高血压伴高血压伴主动脉夹层主动脉夹层2009年中国年中国肾上腺素能受体阻滞剂
23、在肾上腺素能受体阻滞剂在心血管病应用专家共识心血管病应用专家共识 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 高循环动力状态高循环动力状态（甲亢、高原）（甲亢、高原）原发性震颤原发性震颤 偏头痛：缓解率高偏头痛：缓解率高达达60-80%60-80%中华医学会心血管病学分会中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209受体阻滞剂在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。指南推荐心率控制目标指南推荐心率控制目标 2002年年ACC/AHA 慢性稳定性心
24、绞痛诊疗指南推荐慢性稳定性心绞痛诊疗指南推荐 静息心率：静息心率：55-60次次/分分 2007年中国不稳定性心绞痛和非年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐与治疗指南推荐 静息心率：静息心率：50-60次次/分分 2007年年ESC非非ST段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐 目标心率：目标心率：50-60次次/分分Gibbons RJ,Abrams J,et al.Available at www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.Pdf中华心血管病杂志.2007;35
25、(4):295-304Bassand JP,et al.European Heart Journal(2007）；28：1598-1660.交感神经过度激活交感神经过度激活-在高血压、冠心病、心血管疾病的在高血压、冠心病、心血管疾病的 发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS等的等的激活激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过 1 1 受体通路介导受体通路介导 受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护受体
26、阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护作用是其它类降压药物所作用是其它类降压药物所无法取无法取代代的 受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代内容内容 交感神经过度激活、心率与血压关系交感神经过度激活、心率与血压关系 交感神经过度激活的危害交感神经过度激活的危害 受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活受体阻滞剂能有效抑制交感神经过度激活 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位受体阻滞剂在高血压治疗中的地位 受体阻滞剂的选择受体阻滞剂的选择 受体受体阻滞剂的药理学特性阻滞剂的药理学特性杨世杰杨世杰.药理学药理学,人民卫生出版社人民卫生出版社,2001.1 选择选择脂溶性脂溶性
27、内在拟交感活性内在拟交感活性醋丁洛尔醋丁洛尔+阿替洛尔阿替洛尔+倍他洛尔倍他洛尔+比索洛尔比索洛尔+布新洛尔布新洛尔+卡维地洛卡维地洛+美托洛尔美托洛尔+纳多洛尔纳多洛尔普萘洛尔普萘洛尔+噻吗洛尔噻吗洛尔+Deroubaix X,et al.Int J Clin Pharmacol Ther.1996;34(2):61-70.中国高血压防治指南中国高血压防治指南,2005;1-55.比索洛尔产品说明书比索洛尔产品说明书美托洛尔缓释片血药浓度平稳长效美托洛尔缓释片血药浓度平稳长效降压药物治疗原则降压药物治疗原则高血压患者降低血压应采取以下原则：高血压患者降低血压应采取以下原则：采用较小的有效剂量
28、以获得可能有的疗效而使不良反应最采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应最小，如有效而不满意，可逐步增加剂量以获得最佳疗效小，如有效而不满意，可逐步增加剂量以获得最佳疗效为了有效地防止靶器官损害，为了有效地防止靶器官损害，要求每天要求每天2424小时内血压稳定小时内血压稳定于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作然升高而致猝死、卒中或心脏病发作 要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小小时作用的药物时作用的药物 此类药物还可增加治疗的依从性此
29、类药物还可增加治疗的依从性中国高血压防治指南中国高血压防治指南,2005;1-55.Weber MA.Am J Cardiol.2002;89(suppl)27A33A.切应力切应力 清晨高凝状态清晨高凝状态血压升高血压升高血压晨峰现象血压晨峰现象晨峰现象引发心血管事件晨峰现象引发心血管事件心率增加心率增加张维忠张维忠.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2006;34(3):287-288.Robert Lee Page II.Evolving Concepts in Chronotherapy with CCBs:Implications for Pharmacists18016014012
30、0100806PM10PM2AM6AM10AM2PM6PM收缩压收缩压舒张压舒张压血压（血压（mmHg)睡眠睡眠苏醒时刻苏醒时刻(血压晨峰血压晨峰)血压晨峰现象血压晨峰现象时间（h）心肌梗死发生的周期节律心肌梗死发生的周期节律荟萃分析荟萃分析心肌梗死发作人数心肌梗死发作人数急性心肌梗死患者，急性心肌梗死患者，30项关于心梗发生节律的荟萃研究项关于心梗发生节律的荟萃研究Cohen MC et al.Am J Cardiology,1997;79:1512-6.0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗发作时间心梗发作时间+40%300002500
31、020000150001000050000心源性猝死发生的周期节律心源性猝死发生的周期节律荟萃分析荟萃分析Cohen MC et al.Am J Cardiology,1997;79:1512-6.心源性猝死发作人数心源性猝死发作人数心源性猝死发作时间心源性猝死发作时间0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:5929%70006000500040003000200010000心源性猝死患者，心源性猝死患者，19项关于心源性猝死发生节律的荟萃研究项关于心源性猝死发生节律的荟萃研究24小时稳定控制心率小时稳定控制心率Wieselgren I,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S28-S32.运动时心率变化（运动时心率变化（%）受体阻滞剂缓释片疗效特点受体阻滞剂缓释片疗效特点 血药浓度平稳、波动小血药浓度平稳、波动小 在有效治疗阈范围内在有效治疗阈范围内 保持理想的保持理想的选择性选择性 1-阻滞效应阻滞效应 药后药后18h24h 的的 1阻滞作用强阻滞作用强 有利于控制血压晨峰有利于控制血压晨峰 一天一次给药一天一次给药，改善病人的依从性改善病人的依从性 不良反应少不良反应少 对糖代谢影响更小对糖代谢影响更小 对气道阻力干扰更低对气道阻力干扰更低
