1、温州医学院第一附属医院肾内科温州医学院第一附属医院肾内科徐玉兰徐玉兰MDRDMDRD试验概况试验概况w 19881988 19931993年进行，美国年进行，美国NIHNIH领导，领导，1515个肾个肾病中心参加病中心参加,前瞻、随机、双盲、对照试验前瞻、随机、双盲、对照试验w 840 840例慢性肾功能不全病人例慢性肾功能不全病人,每每4 4个月观察个月观察一次一次GFRGFR变化（变化（125125I-I-碘酞酸盐清除率）碘酞酸盐清除率）,平均平均观察观察 2.2 2.2年年w 目的：研究血压控制及低蛋白饮食能否延目的：研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展缓肾损害进展MDRD试验：试
2、验：高血压研究结论高血压研究结论w尿蛋白尿蛋白 3g/d时，平均动脉压应控制至时，平均动脉压应控制至 92mmHg(125/75mmHg)w尿蛋白尿蛋白 3g/d时，平均动脉压应控制至时，平均动脉压应控制至 97mmHg(130/80mmHg)JNC No6 及及WHO/ISH1999年指南皆年指南皆 推荐应用此目标值推荐应用此目标值MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究设计蛋白饮食研究设计 研究组研究组A A (585例，例，GFR 2555 ml/min/1.73m）w 通常蛋白饮食通常蛋白饮食:蛋白蛋白 1.30 g/kg/d 磷磷 16-20 mg/kg/dw 低蛋白饮食：低蛋白饮食：蛋
3、白蛋白 0.58 g/kg/d 磷磷 5-10 mg/kg/dMDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究设计蛋白饮食研究设计研究组研究组B B （255255例，例，GFR1324 ml/min/1.73m）w 低蛋白饮食低蛋白饮食:蛋白蛋白 0.58 g/kg/d 磷磷 5-10 mg/kg/dw 极低蛋白饮食：极低蛋白饮食：蛋白蛋白 0.28 g/kg/d 磷磷 4-9 mg/kg/d 开同开同 0.28 g/kg/dMDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究初分析初分析w研究组研究组A结果：结果：低蛋白饮食低蛋白饮食病人与病人与普通蛋白饮食普通蛋白饮食病人比较病人比较 全程全程呈双向效应
4、：呈双向效应：最初最初4 4个月个月GFRGFR下降加快（下降加快（P=0.004)=0.004)4 4个月之后个月之后GFRGFR下降减慢下降减慢28%28%（P=0.009)=0.009)试验末结果试验末结果:GFRGFR下降减慢下降减慢10%10%（P=0.3)=0.3)所以，所以，低蛋白饮食并未显示有益效果低蛋白饮食并未显示有益效果MDRD试验：试验：低蛋白饮食研究低蛋白饮食研究初分析初分析(0.58g/kg/bw)(1.3 g/kg/bw)Decline in GFR from BaselineDecline in GFR from Baseline(ml/min)(ml/min)研
5、究组研究组A结果：结果：MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究初分析初分析w研究组研究组B结果：结果：极低蛋白饮食极低蛋白饮食病人与病人与低蛋白饮食低蛋白饮食病人病人比较比较 GFR下降减慢下降减慢19%(19%(P=0.07)=0.07)极低蛋白饮食极低蛋白饮食+开同并未显示开同并未显示有益效果有益效果MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究初分析初分析w初分析阴性结果原因初分析阴性结果原因试验设计缺陷：试验设计缺陷：1.1.并非全部病人并非全部病人GFR均呈进行性下降均呈进行性下降 2.2.近近20%20%病人患多囊肾，对治疗无效病人患多囊肾，对治疗无效 3.3.GFR实
6、际实际下降率比预期值减慢了近下降率比预期值减慢了近30%30%，故，故 需扩大试验病人数需扩大试验病人数 4.4.试验组试验组A低蛋白饮食对低蛋白饮食对GFR呈双向反应提示呈双向反应提示 观察试验应更长观察试验应更长 5.5.意向分析不考虑病人顺从性，结论不可靠意向分析不考虑病人顺从性，结论不可靠 MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究再分析再分析w实际蛋白入量与设计蛋白入量的差别实际蛋白入量与设计蛋白入量的差别 研究组研究组A：通常蛋白饮食通常蛋白饮食 低蛋白饮食低蛋白饮食 设计入量设计入量 1.30 1.30 g/kg.d 0.58 g/kg.d g/kg.d 0.58 g/kg
7、.d 实际入量实际入量 1.11 1.11 g/kg.d 0.77 g/kg.dg/kg.d 0.77 g/kg.d MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究再分析再分析w实际蛋白入量与设计蛋白入量的差别实际蛋白入量与设计蛋白入量的差别 研究组研究组B：低蛋白饮食低蛋白饮食 极极低蛋白饮食低蛋白饮食 设计入量设计入量 0.58 0.58 g/kg.d 0.28 g/kg.d g/kg.d 0.28 g/kg.d 实际入量实际入量 0.73 0.73 g/kg.d 0.48 g/kg.d g/kg.d 0.48 g/kg.d MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究再分析再分析w
8、研究组研究组A结果结果（控制共变量后的相关分析）（控制共变量后的相关分析）实际蛋白入量每实际蛋白入量每减少减少0.20.2g/kgg/kg.d.d的效果的效果 GFR下降减慢下降减慢9.6%9.6%(P 0.050.05)MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究再分析再分析w研究组研究组B结果结果（控制共变量后的相关分析）（控制共变量后的相关分析）实际蛋白入量每减少实际蛋白入量每减少0.20.2g/kg.dg/kg.d的效果的效果 GFR下降减慢下降减慢29%(29%(P=0.011)=0.011)肾衰竭或死亡的相对危险为肾衰竭或死亡的相对危险为0.510.51 (95%(95%可信区
9、间，可信区间，P=0.001)=0.001)所以，所以，低蛋白饮食显示了有益效果低蛋白饮食显示了有益效果MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究再分析再分析w研究组研究组B结果结果（控制共变量后的相关分析）控制共变量后的相关分析）开同与极低蛋白饮食联合应用的效果开同与极低蛋白饮食联合应用的效果 从减慢从减慢GFR下降率（下降率（P=0.71）及减少及减少肾肾 衰竭或死亡的相对危险（衰竭或死亡的相对危险（P=0.87P=0.87）看看,开同开同 本身并未显示出有益效果本身并未显示出有益效果MDRD试验试验：低：低蛋白饮食研究蛋白饮食研究再分析再分析w对再分析结果的评价：对再分析结果的评价
10、：低蛋白饮食似能延缓肾功能损害进展。低蛋白饮食似能延缓肾功能损害进展。当当GFR为为 1324ml/min.1.73m2 时，时，饮食蛋饮食蛋白每减少白每减少0.20.2g/kg.dg/kg.d，GFR下降减慢下降减慢29%29%。而而GFR为为 2550ml/min.1.73m2 时，时，饮食蛋饮食蛋白每减少白每减少0.20.2g/kg.dg/kg.d，GFR下降减慢下降减慢9.6%9.6%。但是，但是，此仍不能做为肯定结论此仍不能做为肯定结论MDRD试验与荟萃分析试验与荟萃分析(一一)w低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响 荟萃分析结果：荟萃分析结果：Fouqu
11、e等等对对 6个个临床试验临床试验,890例例病人病人,进行了荟萃分析进行了荟萃分析 发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对 危险为危险为0.54(95%(95%可信区间，可信区间，P 0.0020.002)(Br Med J 1992;304:216)MDRD试验与荟萃分析（二）试验与荟萃分析（二）w低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响 荟萃分析结果：荟萃分析结果：Pedrini等等对对5个个临床试验临床试验(包括包括MDRD试验试验),1413例非例非DN病人及病人及 108例例 DN病人病人,进行了荟萃分析进行了荟萃分析 低蛋白饮
12、食非低蛋白饮食非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险病人达到肾衰竭或死亡的相对危险为为0.67(95%(95%可信区间，可信区间，P=0.007)0.007)；DN病人病人发生发生进一进一步肾损害的相对危险步肾损害的相对危险为为 0.56 (95%(95%可信区间，可信区间，P=0.0010.001)（Ann Intern Med 1996;124:627）对荟萃分析结果解释要谨慎，仍需大规模、多中对荟萃分析结果解释要谨慎，仍需大规模、多中心、前瞻、对照、双盲、随机临床实验再验证心、前瞻、对照、双盲、随机临床实验再验证试验结论试验结论w 目前研究结果尚不能对低蛋白饮食在延缓慢目前研究结果尚不能对
13、低蛋白饮食在延缓慢 性肾功能损害进展上的作用下结论性肾功能损害进展上的作用下结论w MDRD试验及荟萃分析资料倾向于支持低蛋试验及荟萃分析资料倾向于支持低蛋 白饮食对延缓肾功能损害进展有益的看法白饮食对延缓肾功能损害进展有益的看法,尤其尤其 对肾损害较重病人对肾损害较重病人w 今后仍需要设计更为合理的大规模、多中心今后仍需要设计更为合理的大规模、多中心 临床试验对此课题进行再研究临床试验对此课题进行再研究 w 在适当的监测下食用低蛋白饮食是安全的，在适当的监测下食用低蛋白饮食是安全的，添加开同比氨基酸有益添加开同比氨基酸有益常见：常见：SHPT发生率高。发生率高。血透病员血透病员90%可可PT
14、H重要：重要：早期：早期：CRF早期早期 GFR 6080ml/分时，已可出现。分时，已可出现。w参于许多并发症的发生参于许多并发症的发生w对对CRF的进展起重要作用的进展起重要作用20继发性甲旁亢继发性甲旁亢(SHPT)是是CRF的一个常见的、重要的、早期的并发症的一个常见的、重要的、早期的并发症SHPT的发病机理的发病机理影响影响SHPT的发生有多种因素的发生有多种因素：1.Ca、P代谢的紊乱代谢的紊乱(尤其是高血尤其是高血磷磷症症)。2.活性维生素活性维生素D代谢的下降。代谢的下降。3.VDR（维生素维生素D受体）受体）密度和结合力的下降。密度和结合力的下降。4.PTH受体基因表达的下降
15、。受体基因表达的下降。5.机体对机体对1.25(OH)2D3的抵抗、不敏感。的抵抗、不敏感。6.Ca受体基因的突变。受体基因的突变。7.钙调定点钙调定点(Set point)的上移。的上移。8.细胞、生长因子的作用细胞、生长因子的作用,等等。等等。所有因素均通过所有因素均通过2个途径使个途径使SHPT升高升高(一一)（组织基础上）诱发甲状旁腺细胞增生（组织基础上）诱发甲状旁腺细胞增生，细胞凋亡细胞凋亡。(二二)（功能上）引起甲状旁腺细胞基因表达（功能上）引起甲状旁腺细胞基因表达 ，使使PTH合成与分泌合成与分泌 。CRF时甲状旁腺细胞的增生与凋亡时甲状旁腺细胞的增生与凋亡失去平衡。腺细胞增生过
16、盛和不能通过失去平衡。腺细胞增生过盛和不能通过正常凋亡方式来有效清除多余的腺细胞，正常凋亡方式来有效清除多余的腺细胞，从而使甲状旁腺细胞的数量和重量不断从而使甲状旁腺细胞的数量和重量不断增加，存活时间也长，分泌增加，存活时间也长，分泌PTH，而而致致SHPT。传统的传统的“低血钙，高血磷低血钙，高血磷”对对SHPT的的(始发始发)作用：作用：GFR 2030ml/分时有血分时有血P ，血血Ca GFR 60ml/分已有分已有PTH GFR 6580ml/分已有分已有1,25(PH)2D 3 PTH 1,25(PH)2D 3 Pre-pro-PTH mRNA因此高磷低钙只是因此高磷低钙只是PTH
17、升高的加剧因素，而不是始发因素。升高的加剧因素，而不是始发因素。CRF时时1.25(OH)2D3，PTH-25(OH)2D3轴轴心关系破坏，是发生心关系破坏，是发生SHPT的重要原因。的重要原因。因此活性维生素因此活性维生素D3制剂的补充，纠正制剂的补充，纠正VD代谢紊乱，恢复代谢紊乱，恢复PTH与与VD之间的正常的之间的正常的反馈抑制轴心关系，成了治疗反馈抑制轴心关系，成了治疗SHPT的重的重要手段。要手段。高血磷高血磷是是SHPT进展的重要因素进展的重要因素高血磷对机体的不良影响：高血磷对机体的不良影响：1.高血磷可刺激高血磷可刺激PTH分泌。分泌。2.高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生。高血磷
18、可刺激甲状旁腺细胞增生。3.高血磷可影响高血磷可影响VD的疗的疗 效，拮抗效，拮抗1.25(OH)2D3对对PTH的的抑制作用。抑制作用。4.高血磷可使高血磷可使Ca P乘积增高，导致软组织迁移性钙化。乘积增高，导致软组织迁移性钙化。研究指出研究指出 CRF早期，血早期，血Ca、P尚在正常范围时，低磷尚在正常范围时，低磷饮食，通过饮食，通过1a a羟化酶的调节，能使羟化酶的调节，能使25(OH)2D3 PTH恢复正常。恢复正常。CRF晚期，低磷饮食，尽管对血清晚期，低磷饮食，尽管对血清1,25(OH)2D3 与血与血Ca水平无明显影响，仍可使水平无明显影响，仍可使PTH,改善肾性骨病。改善肾性
19、骨病。因此减少磷的摄入，控制血磷水平对任何阶段因此减少磷的摄入，控制血磷水平对任何阶段CRF，都是有益，因此都是有益，因此VLPD+Katosteril治疗治疗SHPT是有效的。是有效的。1,25(OH)2D3抵抗抵抗w研究发现，血研究发现，血Ca、P、1.25(OH)2D3 水平均水平均正常的情况下，正常的情况下，CRF患者同样发生患者同样发生SHPT。说明：机体对生理浓度的说明：机体对生理浓度的1.25(OH)2D3有抵有抵抗抗 使使PTH不受通常水平活性维生素不受通常水平活性维生素D的的抑制，而发生抑制，而发生SHPT.1.25(OH)2D3 抵抗者存在表现抵抗者存在表现(1)甲状旁腺多
20、数明显增生，腺体大，或结节型。甲状旁腺多数明显增生，腺体大，或结节型。(2)甲状旁腺增生中有基因突变，染色体上抑癌基甲状旁腺增生中有基因突变，染色体上抑癌基因复活，使甲状旁腺细胞以单克隆形式增长即腺因复活，使甲状旁腺细胞以单克隆形式增长即腺细胞自主性增生，并形成结节。细胞自主性增生，并形成结节。(3)这些患者甲状旁腺中这些患者甲状旁腺中VDR密度更低。密度更低。1.25(OH)2D3 抵抗者治疗抵抗者治疗(1)常需要大剂量常需要大剂量1,25(OH)2D3冲击，使血中冲击，使血中1,25(OH)2D3 水平在短时间内达到超过生理的水平在短时间内达到超过生理的高浓度，与高浓度，与VDR结合力更强
21、，更能有效地抑结合力更强，更能有效地抑制制PTH分泌。分泌。(2)少数病例要行甲状旁腺切除或酒精等局部少数病例要行甲状旁腺切除或酒精等局部注射。注射。SHPT对机体损害对机体损害1.影响钙磷代谢影响钙磷代谢肾性骨病肾性骨病2.骨髓造血系统影响骨髓造血系统影响贫血贫血3.神经系统影响神经系统影响尿毒症周围神经炎尿毒症周围神经炎4.皮肤、肌肉、软组织皮肤、肌肉、软组织搔痒、肌病、迁移性钙化搔痒、肌病、迁移性钙化5.免疫功能免疫功能 影响影响感染感染6.胰岛素代谢的障碍胰岛素代谢的障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗7.脂质代谢的异常脂质代谢的异常8.心、血管的损害心、血管的损害9.CRF的营养障碍的营养障碍P
22、TH的作用的作用1.对骨：对骨：使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收也使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收也通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解。通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解。也使成骨细胞也使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成2.对肠道对肠道：增加肠粘膜对：增加肠粘膜对Ca2+的吸收，血钙的吸收，血钙 3.对肾：对肾：作用于近曲小管，使细胞内作用于近曲小管，使细胞内cAMP,抑制磷的重吸收，抑制磷的重吸收，尿磷排出尿磷排出,血磷血磷 作用于近曲小管，使钙重吸收作用于近曲小管，使钙重吸收 ，使节尿钙丢失，使节尿钙丢失 ，血钙，血钙 作
23、用于近曲小管，刺激作用于近曲小管，刺激la a羟化酶，使其活性羟化酶，使其活性 ，1.25(OH)2D3合成合成 肾性骨病的主要病理改变肾性骨病的主要病理改变 1.骨吸收增强骨吸收增强 2.纤维性骨炎纤维性骨炎 3.骨样组织增多骨样组织增多 4.骨改建活跃骨改建活跃 5.铝的沉着铝的沉着 6.骨硬化骨硬化 7.骨质疏松骨质疏松 8.b b2MG引起的淀粉样变引起的淀粉样变以上不同的组合，形成不同类型的肾性骨病以上不同的组合，形成不同类型的肾性骨病l l l ll l l ll l l l l l l l ll l l l l l l l l ll l l l l l l NBNBOFOFOM/
24、OFEvolution of bone histological diagnosis after a 12 monlh supplemented LPD 缩写：OF,纤维性:OM,骨软化;OM/OF,混合型;NB,正常骨Ketodiet and Ca in osteodystrophy开同合并低白饮食对开同合并低白饮食对SHPT及及肾性骨病的治疗作用肾性骨病的治疗作用wSHPT的形成有多种机制的形成有多种机制w因此因此SHPT的治疗也应该采取多方面、的治疗也应该采取多方面、综合性的措施。综合性的措施。常用的常用的SHPT的治疗的治疗钙钙盐盐的的补补充充KS的的服服用用调调 节节 透透 析析 度
25、度Ca+浓浓 度度限限制制磷磷摄摄入入磷磷结结合合剂剂的的应应用用改改变变透透析析方方式式LPD+KS活活性性维维生生素素D制制剂剂PTX甲甲状状腺腺局局部部注注射射CaR激激动动剂剂的的应应用LDP+KS活活性性维维生生素素D制制剂剂适适当当提提高高血血钙钙水水平平上上调调VDR钙受体激动剂钙受体激动剂LDP+KS纠正低血钙纠正低血钙纠正高血钙纠正高血钙降低降低PTH提高提高1,25(OH)2水平水平LPD+KS对对SHPT与骨病作用的机理与骨病作用的机理1.抑制甲状旁腺细胞的分泌功能抑制甲状旁腺细胞的分泌功能2.调节调节PTH m RNA的稳定性的稳定性3.降低血磷降低血磷4.纠正酸中毒纠
26、正酸中毒抑制甲状旁腺细胞的分泌功能抑制甲状旁腺细胞的分泌功能w对一组对一组CFR伴伴SHPT患者患者w用用LPD(0.4g/kg d)K.S(1片片/5kg d)+CaCO3 400500mg/d.观察观察3月月w在治疗前与治疗后在治疗前与治疗后3月月,分别作分别作PTH抑制抑制与刺激试验来判断。与刺激试验来判断。wPTH抑制试验抑制试验(钙注试验钙注试验):5%GS300mlCaCl2 3mg/kg/h (持续持续3h)在在0,10,20,30,60,120,180分钟测血分钟测血 PTH，测出最低测出最低PTH值。值。wPTH刺激试验刺激试验(PTH分泌试验分泌试验)5%G,S 500ml
27、 Na2-EDTA 50mg/kg 在在0,10,20,30,60,120,180分钟测血分钟测血 PTH，测出最高测出最高PTH值。值。结结 果果治疗前治疗前治疗治疗3月前后月前后P值值最高PTH：48216pg/ml319600.05最低PTH：3542140.055.减少胰岛素对肾脏作用减少胰岛素对肾脏作用 中枢性中枢性 交感交感N兴奋兴奋 血流动力性血流动力性 入球小动脉扩张入球小动脉扩张 代谢性代谢性 高脂血症高脂血症 转运性转运性 葡萄糖转运子葡萄糖转运子6.减少蛋白尿所致后果减少蛋白尿所致后果7.抑制抑制PTH？低蛋白饮食对肾功能保护影响的机制低蛋白饮食对肾功能保护影响的机制1.
28、血流动力学血流动力学2.抑制抑制RAS3.抑制抑制TGF（钠盐）钠盐）4.抑制胰高糖素抑制胰高糖素-10-8-6-4-2020481216MonthsChange in GFR(ml/min)from the baseline0.575 g protein/kg bw/d0.28 g protein/kg bw/d+KA0.28 g protein/kg bw/d+AAEffects of a KA/AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal failureMDRDDesign of Study B:No.of patie
29、nts:n=63 GFR:7.5-24 ml/min/1.73 m2 Diet:I.)0.575 g protein/kg bw/d II.)0.28 g protein/kg bw/d+KA III.)0.28 g protein/kg bw/d+AA-0.392 0.068 ml/min/monthbSLOPES:-0.250 0.072 ml/min/montha-0.533 0.074 ml/min/monthbTESCHAN et al.(1998):Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced re
30、nal disease:a reanalysis of the MDRD feasibility study.Clin.Nephrol.,50,273-283 a,b are significantly different,p0.008改善肾脏血流动力学改善肾脏血流动力学纠正继发性甲旁亢纠正继发性甲旁亢改善糖代谢、脂代谢、反应性氧代谢产物改善糖代谢、脂代谢、反应性氧代谢产物代谢、钠泵代谢代谢、钠泵代谢影响影响IGF、TGF改善酸中毒改善酸中毒改善尿毒症症状延缓血透改善尿毒症症状延缓血透低蛋白饮食低蛋白饮食+酮酸酮酸延缓慢性肾衰进展主要机制延缓慢性肾衰进展主要机制Behavior of i PT
31、H serum levels in patients on KA treatment1.81.61.41.21.00.80.60.40.2Before 1 3 6 9 12 15 18 21Months afterKA treatmentnormalrangen=38 38 28 18 10 6 6 3 2I PTH(ng/ml)-酮酸治疗酮酸治疗CRF需澄清的问题需澄清的问题 低蛋白低蛋白 +开同开同延缓肾衰进展延缓肾衰进展 +改善肾血流动力学改善肾血流动力学 +？纠正纠正SHPTH +（机制？）机制？）改善代谢改善代谢糖糖 +脂肪脂肪 +ROS？+Na泵泵 +？纠正酸中毒纠正酸中毒 +（机制？）（机制？）细胞因子细胞因子 +？生长因子生长因子 +？RAS +？2000.10.21.于温州于温州
