1、抑郁/焦虑合并失眠患者药物治疗探讨11目 录I.抑郁/焦虑患者的失眠需要针对性治疗II.抑郁/焦虑合并失眠患者药物治疗策略III.抑郁/焦虑合并失眠患者镇静催眠药物选择IV 抑郁/焦虑合并失眠患者镇静催眠药物使用注意事项2失眠于抑郁/焦虑，症状还是诱因？3 1.Sunderajan P et al.CNS Spectr.2010 Jun;15(6):394-404.2.Okuji Y et al.Psychiatry Clin Neurosci.2002 Jun;56(3):239-40.3.Sivertsen B et al.J Sleep Res.2014 Apr;23(2):124-32
2、.85%63%0%20%40%60%80%100%抑郁障碍焦虑障碍精神疾病中失眠发生率(%)3.072.6801234焦虑抑郁失眠患者患病风险 OR 95%CIHUNT研究纳入挪威北特伦德拉格健康研究24,715例样本，平均随访11年，用以评估失眠作为风险因素对身体及精神疾病发生的影响。结果显示：失眠患者的焦虑和抑郁风险分别是非失眠者的3.07倍和2.68倍。3STAR*D研究纳入3,743名非精神病性抑郁障碍门诊患者的多中心研究。1一项日本的神经精神科就诊的536名患者的睡眠状况调查焦虑障碍患者70例。2分别85%和63%的抑郁障碍和焦虑障碍患者存在失眠。失眠导致抑郁患者抑郁加重及社会功能恶
3、化，甚至导致更高的自杀风险抑郁合并失眠(N=267)抑郁未失眠(N=790)本次抑郁发作时间(周)*256.73(497.22)190.81(392.18)功能整体评价(GAF)*49.38(8.56)52.83(7.77)汉密尔顿抑郁量表*21.95(5.62)16.34(5.66)过去5年间社会功能持平或恶化(%)*41.131.641.OBrien EM et al.J Psychiatr Res.2011 Aug;45(8):1101-5.2.Malik S et al.Syst Rev.2014 Feb 25;3:18.一项纳入1057例抑郁症（MDD）患者的研究。其中24.7%的患
4、者存在严重的失眠症状，这部分患者本次抑郁发作持续时间更长，抑郁症状更严重，同时社会功能恶化比例更高。1根据一项纳入19项研究的荟萃分析，共病失眠的精神疾病患者自杀风险高99%(OR=1.99，95%CI 1.72-2.30)，而抑郁合并失眠患者的自杀风险高达3倍(OR=3.05，95%CI 2.07-4.48)。2*p0.05;*p0.01;*p0.001抗抑郁药物并不能完全解决抑郁患者睡眠结构改变的问题：睡眠潜伏期延长及慢波睡眠减少 1.Palagini L et al.Sleep Med Rev.2013 Oct;17(5):377-90.2.Antai-Otong D et al.Per
5、spect Psychiatr Care.2004 Jan-Mar;40(1):29-33.REM：快动眼睡眠5抑郁抗抑郁药睡眠潜伏期延长REM潜伏期缩短REM时间延长REM密度增加慢波睡眠减少睡眠潜伏期延长早醒睡眠延续性下降REM潜伏期延长REM时间缩短失眠症状睡眠结构睡眠结构抗抑郁药可逐渐改善抑郁/焦虑患者失眠症状，但起效较慢Fava M et al.J Clin Psychiatry.2011 Jul;72(7):914-28.6一项纳入385例重性抑郁MDD合并失眠患者的随机对照试验，分为唑吡坦(12.5mg/d)+艾司西酞普兰(10mg/d)组(n=193)和艾司西酞普兰组(n=19
6、2)治疗8周。汉密尔顿抑郁量表HAMD减少值50%的患者判定为有效，并继续进行16周的试验。尽管单用艾司西酞普兰同时呈现睡眠质量改善，但起效时间慢于联用组，且改善效果弱于联用组。a：p0.001第一阶段(ITT，n=380)第二阶段(ITT，n=187)周唑吡坦控释剂/艾司西酞普兰安慰剂/艾司西酞普兰总体睡眠质量评估，均值改变改善ITT：根据意向性分析抑郁/焦虑合并失眠患者的药物治疗策略抑郁/焦虑合并失眠患者治疗，原发疾病治疗意义重大，需要坚持以抗抑郁药/抗焦虑药为基础的治疗方案抑郁/焦虑与失眠共病时，不可孤立治疗抑郁症状伴失眠时，睡眠改善有益于疾病症状的改善，治疗中，尤其是治疗早期有利于提高
7、患者依从性中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.7抑郁/焦虑合并失眠患者的药物治疗策略：使用具有镇静作用的抗抑郁药或联合使用抗抑郁药+镇静催眠药物 1.Schutte-Rodin S et al.J Clin Sleep Med.2008 Oct 15;4(5):487-504.2.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.2006 AASM 成人慢性失眠评估及管理临床指南 成人失眠建议使用短-中效BZRAs(BZDs或新型BZRAs)或雷米尔通，包括：唑吡坦，右佐匹克隆，扎来普隆和替马西泮 建议使
8、用具有镇静催眠作用的抗抑郁药，用于共病抑郁/焦虑治疗，包括：曲唑酮，阿米替林，多塞平和米氮平 建议联合使用BZRAs/雷米尔通和镇静催眠作用的抗抑郁药2012 中国成人失眠诊断与治疗指南 (抑郁障碍)建议使用具有催眠作用的抗抑郁剂(如多塞平、阿米替林、米氮平、曲唑酮或帕罗西汀)建议在应用抗抑郁治疗的开始阶段，同时联合使用短效BZRAs 建议焦虑障碍患者存在失眠时，以抗焦虑药物为主，必要时在睡前加用镇静催眠药物8研究表明，曲唑酮不能显著缩短睡眠潜伏期Roth AJ et al.J Sleep Res.2011 Dec;20(4):552-8.23.528.324.526.205101520253
9、0安慰剂(n=16)曲唑酮(n=16)第一天第七天918.2%19.3%17.8%22.3%0%5%10%15%20%25%30%安慰剂(n=16)曲唑酮(n=16)第一天第七天p=NSp=NS睡眠潜伏期(min)慢波睡眠(%)一项纳入63名原发性失眠患者的随机对照交叉试验，旨在定量地评估原发性患者中曲唑酮的催眠效果和日间功能损伤。随机给予7天安慰剂或曲唑酮(50mg)，经过7天洗脱期后，对应分别给予7天曲唑酮或安慰剂。采用多导睡眠图记录睡眠状态。仅有16名患者完成3周试验。试验中，睡眠潜伏期及SWS比例均无显著变化。尽管曲唑酮可有效改善睡眠维持困难，但同时可能伴随认知及运动功能损伤。据研究报
10、道，使用曲唑酮睡眠潜伏期改善欠佳10Walsh JK et al.Human Psychopharmacology:Clinical and Experimental 13.3(1998):191-8.一项纳入278名原发性失眠患者的随机对照试验，随机给予14天安慰剂(n=97)、唑吡坦(10mg，n=91)和曲唑酮(50mg，n=90)，分别记录患者自评睡眠潜伏期、自评睡眠总时长、和其它睡眠相关主观评分。主观评估评分方面，唑吡坦和曲唑酮优于安慰剂。第一周时，唑吡坦和曲唑酮均能够显著缩短睡眠潜伏期和自评睡眠总时间，但第二周时，仅唑吡坦能显著缩短睡眠潜伏期，曲唑酮作用已和安慰剂无显著区别。*p0
11、.01*p0.001真实世界研究结果表明：使用米氮平治疗同时仍存在50%以上患者同时使用镇静催眠药物治疗Wang D et al.Asia Pac Psychiatry.2014 Jun;6(2):152-60.52.0%53.7%31.4%56.5%62.5%17.3%0%10%20%30%40%50%60%70%MDD患者(N=915,M=3009)MDD合并失眠患者(N=845,M=2610)未失眠MDD患者(N=70,M=399)米氮平(N)SSRIs/SNRIs(M)一项纳入4406名MMD门诊患者的中国多中心前瞻性真实世界研究。分别给予米氮平或SSRIs/SNRIs进行严重抑郁情况
12、的治疗。记录患者的睡眠情况和镇静催眠药物治疗情况。使用米氮平可显著减少MDD合并失眠患者的镇静催眠药物使用，但却可能导致未失眠患者催眠药物使用的增加。同时，尽管米氮平具有镇静作用，实践中同时联合使用镇静催眠药物的患者仍多达52.04%。p0.05p0.001p5分，提示失眠症状改善，并且随着治疗时间的延长，失眠症状改善更为明显，治疗4周后，减分值达9.7分。PSQI评分减少值*：p0.01*13联合使用镇静催眠药可更显著的改善基础疾病14季建林等.中华医学杂志.2007;87(23):1585-9.13.910.211.38.40 5 10 15 HAMD-17HAMA唑吡坦+帕罗西汀(n=1
13、31)帕罗西汀(n=129)治疗第四周减分值p0.01p0.01一项纳入229例抑郁症合并失眠门诊患者的随机对照试验，分为唑吡坦(10mg/d)+帕罗西汀(10-20mg/d)组和帕罗西汀组。分别采用HAMD-17(17条汉密尔顿抑郁量表)和HAMA(汉密尔顿焦虑量表)评价患者的抑郁和焦虑症状。初始两组间HAMD-17及HAMA值无显著差异。治疗后四周，两组患者的抑郁和焦虑症状均有显著减轻，减分率50%以上，但帕罗西汀+唑吡坦治疗抑郁焦虑症状改善率平均较帕罗西汀治疗组高9-11%(LOCF分析)。建议：对于抑郁合并失眠患者，推荐抗抑郁药+镇静催眠药治疗方案抑郁障碍常与失眠共病，不可孤立治疗以免
14、进入恶性循环的困境，推荐组合治疗方法1日常使用镇静或非镇静作用抗抑郁药存在同时联用用镇静催眠药物的情况2当使用具有镇静作用的抗抑郁药治疗，失眠症状无改善时，可在原有用药方案基础上增加镇静催眠药物3 1.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.2.Wang D et al.Asia Pac Psychiatry.2014 Jun;6(2):152-60.3.Schutte-Rodin S et al.J Clin Sleep Med.2008 Oct 15;4(5):487-504.15抑郁/焦虑合并失眠患者的镇静催眠药物选择需平衡获益与风险获益风
15、险药物相互作用成瘾性/依赖性宿醉效应反跳性失眠减少或消除共病或共病风险改善睡眠结构改善日间功能改善睡眠质量、延长睡眠时间 1.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.2.Dolder C et al.CNS Drugs.2007;21(5):389-405.3.Palagini L et al.Sleep Med Rev.2013 Oct;17(5):377-90.16据研究，唑吡坦较佐匹克隆显著缩短睡眠潜伏期85.8%77.5%75%80%85%90%睡眠潜伏期缩短唑吡坦(n=219)佐匹克隆(n=209)Tsutsui S et al.J I
16、nt Med Res.2001 May-Jun;29(3):163-77.一项纳入479名慢性原发性失眠患者的双盲随机对照等效研究，分别给予唑吡坦(n=231)和佐匹克隆(n=248)进行为期14天的药物治疗，分别有32名和45名患者在试验结束前停药。终点为睡眠潜伏期改善状况(15 min)。唑吡坦较佐匹克隆显著缩短睡眠潜伏期的时间。p=0.04发生率17据研究，唑吡坦可显著延长慢波睡眠时间Uchimura N et al.Sleep Med.2012 Dec;13(10):1247-53.一项随机、对照、交叉、双盲试验。72名失眠患者随机给予安慰剂、唑吡坦和3种剂量的右佐匹克隆，试验过程包括
17、5个阶段，每阶段包括2天用药期和5天洗脱期。采用多导睡眠图记录患者的睡眠结构。仅唑吡坦组慢波睡眠时间显著增加。79.176.974.578.886.560657075808590安慰剂(n=71)右佐匹克隆1mg(n=70)右佐匹克隆2mg(n=69)右佐匹克隆3mg(n=68)唑吡坦10mg(n=70)慢波睡眠时长(min)*：p0.0118唑吡坦可显著延长睡眠总时间19Uchimura N et al.Sleep Med.2012 Dec;13(10):1247-53.一项随机对照试验。分别各有72名失眠患者随机给予安慰剂、唑吡坦和3种剂量的右佐匹克隆治疗2天。采用多导睡眠图记录患者的客观
18、的睡眠结构。唑吡坦和各剂量的右佐匹克隆均可显著延长睡眠时间，且效果接近。414438.3452.5453.4448.6350 400 450 500 安慰剂(n=71)右佐匹克隆1mg(n=70)右佐匹克隆2mg(n=69)右佐匹克隆3mg(n=68)唑吡坦10mg(n=70)睡眠总时间(min)*：p0.001*据研究显示，与佐匹克隆相比，唑吡坦反跳性失眠几率更低，不良反应更少1.Tsutsui S et al.J Int Med Res.2001 May-Jun;29(3):163-77.2.Hajak G et al.Addiction.2003 Oct;98(10):1371-8.一项
19、纳入479名慢性原发性失眠患者的双盲随机对照等效研究，分别给予唑吡坦(n=231)和佐匹克隆(n=248)进行每晚一次为期14天的药物治疗，分别有32名和45名患者在试验结束前停药。终点为临床睡眠改善总体评分(CGI)量表2评分及睡眠潜伏期(15 min)。并在结束后进行一周的随访观察睡眠反跳状况。唑吡坦不良反应及停药反跳发生率均显著小于佐匹克隆(p=0.004/p=0.005)。1反跳性失眠常作为依赖性和药物滥用的重要潜在症状。IMS报告显示德国24,571名患者中，长效长效BZDs、短效、短效BZDs和唑吡坦的长期使用风险分别为和唑吡坦的长期使用风险分别为10%、5.9%和和2.6%2。p
20、=0.00420研究表明，唑吡坦可提高使用SSRIs抑郁症患者的GABA水平，可能有助改善情绪Licata SC et al.Psychiatry Res.2014 Jun 7.pii:S0925-4927(14)00125-5.一项纳入14例MDD患者的单盲安慰剂对照研究，维持原有SSRIs治疗的同时，增加安慰剂或唑吡坦10mg，服药后分别进行质子磁共振波谱分析(MRS)测量前扣带皮质(ACC)和丘脑的GABA水平。使用唑吡坦可显著提高SSRIs治疗MDD患者前带状束和丘脑的GABA水平，可能有助改善情绪。*：p0.05SSRI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；GABA：-氨基丁酸21前扣带皮
21、质丘脑研究表明，唑吡坦较艾司唑仑更少引发日间困倦00.511.522.5治疗前5d10d李侃.世界临床药物.2005;26(12):760-2.00.511.52治疗前5d10d日间困倦头晕乏力一项纳入142例失眠患者的随机对照临床研究。随机给予唑吡坦(10mg，n=75)和艾司唑仑(1mg，n=67)治疗10天。记录入睡时间，睡眠时间，觉醒次数等睡眠指标。同时记录日间困倦，头昏乏力，头痛恶心，记忆障碍等不良反应，并根据程度评为0-3分。两组睡眠项得分无显著差异，唑吡坦在日间困倦和头昏乏力等日间功能不良反应方面显著优于艾司唑仑。*：p0.0122唑吡坦+SSRIs：改善抑郁患者的睡眠质量，显著
22、增加睡眠总时长，减少夜间觉醒次数23Asnis GM et al.J Clin Psychiatry.1999 Oct;60(10):668-76.一项纳入190名抑郁已进行SSRIs稳定治疗且持续存在失眠问题的患者的随机对照试验。维持原有氟西汀(40mg/d)、舍曲林(100mg/d)或帕罗西汀(40mg/d)治疗方案，分别给予唑吡坦(n=94，10mg)或安慰剂(n=96)治疗4周。以每日问卷衡量睡眠状况。唑吡坦组总睡眠时间显著长于安慰剂组，且睡眠潜伏期更短，夜间觉醒次数和睡眠质量优于安慰剂组。唑吡坦安慰剂唑吡坦安慰剂觉醒次数睡眠质量睡眠总时长入睡后清醒时间与基线相比改变量的均值标准误与基
23、线相比改变量的均值标准误双盲治疗周数双盲治疗周数唑吡坦+艾司西酞普兰：抑郁症患者自觉睡眠质量显著改善Fava M et al.J Clin Psychiatry.2011 Jul;72(7):914-28.一项纳入385例MDD合并失眠患者的随机对照试验，分为唑吡坦(12.5mg/d)+艾司西酞普兰(10mg/d)组(n=193)和艾司西酞普兰组(n=192)治疗8周。采用HAMD评价抑郁症状，减少值50%的患者判定为有效，并继续进行16周的试验。在第8周时，比较PGI-IT(患者自觉睡眠症状评分)值，联合使用唑吡坦+艾司西酞普兰较单用艾司西酞普兰显著改善睡眠状况。a：p0.00124唑吡坦+
24、艾司西酞普兰：显著改善广泛性焦虑患者的睡眠质量Fava M et al.J Clin Psychopharmacol.2009 Jun;29(3):222-30.一项纳入381例GAD合并失眠患者的随机双盲平行对照多中心试验，分为唑吡坦(12.5mg/d)+艾司西酞普兰(10mg/d)组(n=191)和艾司西酞普兰组(n=190)治疗8周。采用HAMA、BAI(贝克焦虑问卷)和CGI(临床总体印象量表)评价焦虑症状。第8周时联合使用唑吡坦+艾司西酞普兰较单用艾司西酞普兰显著改善睡眠状况和日间行为。*：p0.00125唑吡坦+帕罗西汀：抗抑郁药联用镇静催眠药更有效地改善抑郁/焦虑症状刘文娟.20
25、09.第三届中国睡眠医学论坛论文汇编.85.3%84.1%77.0%71.4%60%65%70%75%80%85%90%抑郁症状焦虑症状唑吡坦+帕罗西汀(n=131)帕罗西汀(n=129)一项纳入260例情感性精神障碍抑郁发作合并失眠患者的随机对照试验，分为唑吡坦(10mg/d)+帕罗西汀(10-20mg/d)组和帕罗西汀组。采用HAMD评价抑郁症状，HAMA评价焦虑症状，定义HAMD和HAMA减少50%为有效。第四周为研究终点。第4周时，联合使用唑吡坦+帕罗西汀较单用帕罗西汀显著改善抑郁和焦虑症状。症状有效改善率p=0.03p=0.0226联合使用镇静催眠类药物的时长和周期？何时停止使用镇静
26、催眠药？是否存在更多注意事项？27氟哌噻吨美利曲辛+右佐匹克隆的启示：8周后，联用组较单用组的焦虑改善已不再显著李英杰等.中国全科医学.2013;16(3):864-6.一项纳入100例抑郁和(或)焦虑及失眠症状的慢性紧张性头痛患者的随机对照试验，分为单药组(黛力新，n=50)和联合组(单药组基础上增加右佐匹克隆，n=28)。分别采用HAMD、HAMA和PSQI评价抑郁、焦虑和失眠症状变化。第2周和第8周末时，联合组对睡眠的改善仍显著优于单药组。两组抑郁症状改善始终不存在显著性差异。第2周周末时，联合组的焦虑改善显著优于单药组，8周时两组间的焦虑改善无显著性差异。2817.3912.577.8
27、518.0412.867.6905101520治疗前治疗2周末治疗8周末单药组(n=50)联合组(n=50)14.1911.137.0515.049.06*6.60 5 10 15 20 治疗前治疗2周末治疗8周末单药组(n=50)联合组(n=50)HAMD评分值HAMA评分值*：p0.05唑吡坦+艾司西酞普兰的启示：8周后，联用较单用治疗GAD的效果已不再显著Fava M et al.J Clin Psychopharmacol.2009 Jun;29(3):222-30.一项纳入381例广泛性焦虑(GAD)合并失眠患者的随机对照试验，分为唑吡坦(12.5mg/d)+艾司西酞普兰(10mg/
28、d)组(n=191)和艾司西酞普兰组(n=190)治疗8周。采用HAMA和CGI评价焦虑症状。所有时间点，联用唑吡坦组对睡眠状况的改善均优于单用艾司西酞普兰。CGI显示，1-6周间，联合用药对焦虑症状改善显著优于单用艾司西酞普兰。8周时，两组无显著性差异。29*p0.03长期使用BZDs可能损伤认知功能30Barker MJ et al.CNS Drugs.2004;18(1):37-48.一项纳入13项通过神经精神学测试评价认知功能的研究的荟萃分析，共计12项认知项*，其中，BZDs平均使用时间9.9年。以效应量ES作为衡量长期使用者与非长期使用者的认知功能差异。所有认知检测项显示长期使用所
29、有认知检测项显示长期使用BZDs者的者的认知损害，效应量从认知损害，效应量从-1.30至至0.42，平均效，平均效应量值为应量值为-0.74(SD=0.25)，没有效应量的95%CI大于0，所有的效应量均与0有显著差异。*分别包括感觉处理、精神运动速度、非文字记忆、视觉空间技能、问题解决能力、注意集中力、文字记忆、一般智力、运动控制、工作记忆和言语思维。高剂量的镇静催眠药使用可能致精神症状恶化和睡眠呼吸障碍2.0%35.4%11.0%1.6%2.2%40.5%12.6%2.2%3.9%49.9%27.5%4.6%0%10%20%30%40%50%60%睡眠呼吸障碍非精神疾病入院精神疾病入院自杀
30、企图低剂量(n=1100)中剂量(n=1014)高剂量(n=1121)Li CT et al.Sleep.2014 Apr 1;37(4):803-9.p=0.011p0.001p0.001p0.001一项纳入3235例MDD合并失眠患者的队列研究研究。从2001年随访至2010年。计算日平均剂量，每1/3一次划分为低、中、高剂量，分别计算10年后的结局。高剂量的镇静催眠药显著提高精神疾病相关风险和睡眠呼吸障碍风险。同时，呼吸障碍患者面临更高的抗抑郁药不应性。31警惕过量用药导致的精神-行为影响Chang CM et al.Br J Clin Pharmacol.2013 Apr;75(4):
31、1125-33.抗抑郁药 DDDBZDs DDDZ-Drug DDD一项纳入5183名精神治疗药物(抗抑郁药，抗精神分裂药，BZDs和Z-Drug)和31093名对照的机动车事故状况的研究。剂量的增加伴随更高的事故风险。抗抑郁药和Z-Drug均在较高剂量时，均呈现出显著增加的事故风险，BZDs在何种剂量下均有可能导致事故发生。精神治疗药物致机动车事故发生风险 OR 95%CIDDD：日标准剂量32警惕长期和大剂量使用的危害，建议按需给予镇静催眠类药物 添加使用镇静催眠药物对原发疾病的改善持续数周后，相比单用抗抑郁药，效果趋向于不显著1,2，同时长期使用可能带来认知功能损伤问题3I 治疗过程中需
32、警惕高剂量带来的精神症状恶化、睡眠呼吸障碍和精神行为损害4.5II 中国成人失眠诊断与治疗指南建议：(慢性失眠患者)采用间歇治疗或按需治疗的服药方式，同时建议每4周进行1次评估6III 1.李英杰等.中国全科医学.2013;16(3):864-6.2.Fava M et al.J Clin Psychopharmacol.2009 Jun;29(3):222-30.3.Barker MJ et al.CNS Drugs.2004;18(1):37-48.4.Li CT et al.Sleep.2014 Apr 1;37(4):803-9.5.Chang CM et al.Br J Clin Pharmacol.2013 Apr;75(4):1125-33.6.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中华神经科杂志.2012;45(7):534-40.33小结失眠是抑郁/焦虑患者常见并发疾病，多表现为睡眠潜伏期延长和慢波睡眠减少，及早干预可更快改善抑郁/焦虑症状抑郁/焦虑合并失眠患者可联合使用抗抑郁药+镇静催眠药治疗，增加镇静催眠药在既往使用镇静作用抗抑郁药患者中同样可能且可行镇静催眠药物选择需兼顾疗效和安全性。唑吡坦可有效改善失眠患者睡眠结构，具有大量联用证据；潜在的情绪和日间困倦改善，利于抑郁/焦虑患者社会功能治疗过程中，需警惕长期大剂量使用的危害，建议按需给药34谢谢！35
