1、Quantitative Structure-Activity Relationships 药物化学的中心内容之一。药物化学的中心内容之一。早年构效关系通常是研究药物的结构发早年构效关系通常是研究药物的结构发生变化时生物活性的变化趋势，即活性生变化时生物活性的变化趋势，即活性的有无、增大或减少。的有无、增大或减少。尽管一百多年前曾有人试图利用数学模式来尽管一百多年前曾有人试图利用数学模式来表示化合物的化学结构与生物活性间的关系，表示化合物的化学结构与生物活性间的关系，但限于当时的科学水平，缺乏表示药物化学但限于当时的科学水平，缺乏表示药物化学结构的参数，并无实质的突破。结构的参数，并无实质的突
2、破。在二十世纪六十年代，在二十世纪六十年代，Hansch和藤田和藤田 确定了定量地研究构效关系的科学构思确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法。和方法。把有机化学家把有机化学家Hammett在三十年代提出的，在三十年代提出的，有关取代基的电性或立体效应对反应中心的有关取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则，用于影响可以定量地评价并可外延的原则，用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系。构的关系。一、定量构效关系使用的一、定量构效关系使用的参数参数 二、二、Hansch方程的方程的导出导出 三、定量构效关系方法的三、定
3、量构效关系方法的实施和应用实施和应用 四、四、Hansch方程的方程的发展发展 定量构效关系试图在化合物的化学结构定量构效关系试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系。立定量的函数关系。1）定量表示生物活性的参数；）定量表示生物活性的参数；2）定量表达化合物的整体结合或局部结构）定量表达化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质的参数。产生的理化性质的参数。)(xfy 生物活性参数由生物效应及相应的剂量生物活性参数由生物效应及相应的剂量两者来表示。两者来表示。有定性和定量两种类型的生物活性数据。有定性和定量两种类型的生物活性数据。
4、只表示有无活性的定性数据，在定量构只表示有无活性的定性数据，在定量构效关系中使用极少。效关系中使用极少。ED50,TD50,TD50/ED50,LD50+,+,+,-抗过敏试验，兔抗过敏试验，兔Arthus反应反应法法 标准的生物活性反应（标准的生物活性反应（Standard Biological Response）如生物活性表示为化合物的如生物活性表示为化合物的ED50（半数有效（半数有效量）或量）或LD50（半数致死量）；（半数致死量）；用固定的化合物的量达到的反应用固定的化合物的量达到的反应（Response for a Fixed Dose）。）。050100D1D2EC1CEC2效应
5、固定效应固定剂量log剂量 由于固定剂量的生物效应的数据，可能十分大由于固定剂量的生物效应的数据，可能十分大或十分小，甚至在测定的误差范围内；或十分小，甚至在测定的误差范围内；而标准的生物活性反应的剂量的数据，虽然测而标准的生物活性反应的剂量的数据，虽然测定时要用较多的药物和生物实验材料，但误差定时要用较多的药物和生物实验材料，但误差较小，重现性好。较小，重现性好。050100D1D2EC1CEC2效应固定效应固定剂量log剂量 为使不同分子量大小的化合物有比较性，为使不同分子量大小的化合物有比较性，采用摩尔浓度或摩尔量采用摩尔浓度或摩尔量/公斤，公斤，式中式中BA表示生物活性，表示生物活性，
6、MW为药物的分子为药物的分子量，量，D为剂量，为剂量，P是效应的百分数是效应的百分数PPDMWBA1lg 在定量构效关系研究中，用基团的电性在定量构效关系研究中，用基团的电性参数、立体参数、疏水参数（脂水分配参数、立体参数、疏水参数（脂水分配参数）以及结构参数来定量表示化合物参数）以及结构参数来定量表示化合物的结构特征。的结构特征。)(xfy 需用化合物测定，需用化合物测定，可根据已有数据进行计算。可根据已有数据进行计算。后者可推算未合成的化合物的数据，使之可后者可推算未合成的化合物的数据，使之可以进行定量构效关系的研究，进行活性预测。以进行定量构效关系的研究，进行活性预测。表 12-2常用化
7、学结构参数类型参数名称定义及测定或计算方法物理意义Hammett 常数（）=log（KX/KH）/PKX和 KH分别为取代苯甲酸和苯甲酸的解离常数。P 为常数，在标准条件（25，丙酮水溶液）下，定义 P=1。表示芳香族化合物上的取代基的诱导效应和共轭效应。Taft 常数（*）*=2.48-1log（KX/KH）B-log（KX/KH）AKX/KH分别表示取代乙酸乙酯和乙酸乙酯的水解常数，下标 A、B 分别表示在酸性和碱性条件下水解。表示脂肪族化合物上的取代基的诱导效应和共轭效应。电性参数解离常数（pKa）表示整个分子的电性效应。表 12-2常用化学结构参数类型参数名称定义及测定或计算方法物理意
8、义分配系数（P）P=CO/CWCO和 CW分别表示处于平衡状态下，化合物在有机相和水中的浓度。表示化合物向作用部位的转运和与受体的疏水结合情况。疏水性常数（）X=log（PX/PH）PX和 PH分别为同源的取代化合物和无取代化合物的分配系数。不同源的化合物的值不同。当用正辛醇/水系统测定时=1。表示个取代基的相对疏水性，可用加合性计算同源化合物的疏水性。疏水性参数高 效 液 相 层析、薄层层析或纸层析的保留值或 Rf 值表示化合物的疏水特性，可代替logP 使用。表 12-2常用化学结构参数类型参数名称定义及测定或计算方法物理意义Verloop 多维立体参数（SterimolParameter
9、）L 为沿着与母体相连的第一个取代基总长度。使 L 垂直于纸面，然后自 L 点向两边作两上垂直线将两边分为四份（四个宽度参数，从小到大依次为 B1B4）；Verloop 多维立体参数 L、B1B4 可以从原子的 Van Der Waals 半径及键长键角计算。表示基团大小分子折射率（MR）MR=（n2-1）/（n2+2）*（MW/d）N 为化合物的折射率，MW 为分子量，d 为密度作为分子的近似立体参数使用。立体参数Taft 立体参数（Es）Es=log（KX/KH）AKX/KH分别表示取代乙酸乙酯和乙酸乙酯的水解常数，下标 A 表示在酸性条件下水解。表示取代基的立体因素对分子内或分子间的反应
10、性的影响。Verloop多维立体参数多维立体参数L、B1B4可以从可以从原子的原子的Van Der Waals半径及键长键角计半径及键长键角计算。算。Hansch等人根据药物作用的大小的两个等人根据药物作用的大小的两个决定因素：决定因素：1、到达受体表面药物的浓度，、到达受体表面药物的浓度，2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性，、药物与受体的亲和力及药物的内在活性，并认为到达受体表面药物的浓度由脂水分配并认为到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数系数logP决定，决定，药物产生活性的强弱取决于受体表面药药物产生活性的强弱取决于受体表面药物浓度，药物与受体的内在活性。物浓度，药物与受体的内在活性
11、。BA 生物活性，生物活性，A 几率，几率，Kx 限速的平衡常限速的平衡常数数 几率符合正态分布，影响随机运行的因几率符合正态分布，影响随机运行的因素为素为lgPbPPaPfA2)lg(lgexp)(lg0 xCKbPPadtBAd2)lg(lgexp)(0 .为为logP的抛物线方程，当的抛物线方程，当logP用用 代替时可代替时可得得 ksEskklogPk(logP)-kC1lg43221KdEscb-aC1lg2 表明药物有最适的表明药物有最适的logP（即（即logPo）或）或（即（即 o）。）。即在即在logPo（或（或 o）时，药物具有最大的）时，药物具有最大的生物活性；低于或高
12、于生物活性；低于或高于logPo（o）时活）时活性均降低。性均降低。、Es或其他电性参数、立体参数，来表或其他电性参数、立体参数，来表示药物与受体间相互作用的情况示药物与受体间相互作用的情况 化合物的设计化合物的合成验证QSAR测定生物活性确定结构参数计算QSAR方程新一轮研究 近三十年来，发表的定量关系式已逾千近三十年来，发表的定量关系式已逾千个，个，在预测同源物的生物活性，药物选择性，在预测同源物的生物活性，药物选择性，药物代谢动力学的研究及了解药物作用药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制等方面均取得了一定的成绩。机制等方面均取得了一定的成绩。1962年发现了萘啶酸（年发现了萘啶酸（Na
13、lidixicAcid）具有制菌作用。具有制菌作用。古贺等人利用喹啉酮酸为母体，考查古贺等人利用喹啉酮酸为母体，考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影响位引入取代基对抗菌活性的影响。Nalidixic acidNNOOOH 考查考查、m、p、F、R、Es、MR等参等参数，数，n=8R=0.989S=0.108Es(6)0=-0.66 发现发现Es与生物活性有显著的相关与生物活性有显著的相关3.924.37Es-3.32EsMIC1lg(6)2(6)n=7R=0.978S=0.221B4(8)0=1.8330.13.73B-1.02BMIC1lg4(8)24(8)QSAR关系式关系式 n=25
14、R=0.9789S=0.205 （3）式中）式中I为指示变量，当为指示变量，当7位有取代基时位有取代基时I=1。（3）式指出的最适条件为）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65B4(8)=1.84I=1 即当即当7-位有取代基时比没有时的活性要大位有取代基时比没有时的活性要大20倍倍。1.25B79.31.02B-I36.14.21Es-3.24EsMIC1lg4(8)24(8)(6)2(6)n=22R=0.94S=0.24 式中式中I为指示变量，当取代基中有为指示变量，当取代基中有NCO结构时结构时I=1，式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利。式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不
15、利。最适的最适的 值为值为-1.38。化合物。化合物AM715中哌嗪基的中哌嗪基的 值为值为-1.74，F的的Es值为值为-0.46，均说明（，均说明（4）及（）及（1）的合）的合理性与预见性。理性与预见性。8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角度来考位甲基为最适合的取代基，但从合成的角度来考虑，以没有取代基较易合成。虑，以没有取代基较易合成。99.5I71.00.68-0.24MIC1lg727 n=8R=0.955S=0.126L(1)0=4.17 乙基的乙基的L=4.11，故为适当的取代基。，故为适当的取代基。2.004.10L2-0.49LMIC1lg(1)(1)合成了在喹啉酮酸的母
16、核上，合成了在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙位为乙基，基，7-位为哌嗪取代，位为哌嗪取代，6-位为氟取代的位为氟取代的AM715。其其lg（1/MIC）预计值为）预计值为6.38，实测值为，实测值为6.63。表明方程有较好的预见性。表明方程有较好的预见性。AM715现已上市，即为现常用的诺氟沙现已上市，即为现常用的诺氟沙星。星。HNNNFOOOH A M 715 1、将多取代化合物的疏水性参数及立、将多取代化合物的疏水性参数及立体参数由取总和改进为根据取代基位置体参数由取总和改进为根据取代基位置不同，分别考察各位置上取代基对生物不同，分别考察各位置上取代基对生物活性的影响。活性的影响。2、引入各
17、种多元统计的数学方法，、引入各种多元统计的数学方法，如：聚类分析，逐步回归和判别分析。使参如：聚类分析，逐步回归和判别分析。使参数的处理更为合理。数的处理更为合理。3、引入指示变量（、引入指示变量（indicator variable，dummy parameter）作为一种参数。指示变量是采用有或无两种作为一种参数。指示变量是采用有或无两种情况来表示化合物的结构变化。情况来表示化合物的结构变化。可使化学结构上有两处以上变化的同源物或可使化学结构上有两处以上变化的同源物或结构变化较大的化合物可放在一起进行定量结构变化较大的化合物可放在一起进行定量构效关系的研究。构效关系的研究。4、引入其它数学
18、模型、引入其它数学模型 C+1)+p10blog(+alogP=C1loglog(1/C)logPlogP0-logcab-a 已具有已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构，算机显示三维结构，把抑制剂或底物与酶的活性部位结合，把抑制剂或底物与酶的活性部位结合，以分子结合的图形与定量构效关系的研以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合。究相结合。定量构效关系是上个世纪六十年代计算定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物，它极大机与生物科学结合的一个产物，它极大地推动了新药设计的发展。随着计算机地推动了新药设计的发展。随着计算机与生物科
19、学的长足进步，与生物科学的长足进步，计算机辅助药物设计应运而生，使新药计算机辅助药物设计应运而生，使新药设计进入了一个全新的阶段。设计进入了一个全新的阶段。“The two major forces in drug research are organic chemistry and pharmacology.It is the interaction of these two efforts that produces the fall out of screening.The greatest possibilities for innovative drug discovery depend on an innovation in the test systems developed by the biochemists and pharmacologists:QSAR can influence the direction of organic chemist which produces the indispensable new compounds.”谢谢！谢谢！
