1、ARDSARDS诊断及治疗诊断及治疗解放军解放军307307医院医院定义定义 急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是发生于感染、休克、创伤等疾病过程中肺实质细胞损伤导致的临床综合征；u以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气血流比值失调为病理生理特征；以进行性低氧血症、呼吸窘迫为主要临床表现，病死率高达40。u早期准确的诊断是有效治疗ARDS的前提，然而，当前的诊断的ARDS准确性一直备受争议。流行病学流行病学 2005年的研究显示，ALI/ARDS发病率分别在79/10万和59/10万。严重感染时ALI/ARDS患病率可高达25
2、%50%,大量输血可达40%，多发性创伤达到11%25%，而严重误吸时，患病率也可达9%26%。国际荟萃分析显示，ARDS患者的病死率在50%左右。病理生理病理生理u基本病理生理改变是肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿。u以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征。The pathology of ARDS may progress through three overlapping stages:exudativefibroticproliferativeexudative typified by release of proinflammator
3、y cytokines,influx of neutrophils,and impaired endothelial cell barrier function.Respiratory failure during the exudative phase is attributed to accumulation of protein-rich fluid in distal airspaces and to decreased surfactant production by type II epithelial cells.proliferative This phase is chara
4、cterized by the proliferation of type 2 pneumocytes,early fibrotic changes,and myointimal thickening of the alveolar capillariesfibrotic a fibrotic stage is associated with increased collagen deposition,a prolonged period of ventilationperfusion mismatching,and diminished compliance of the lung.临床表现
5、临床表现u急性起病，急性起病，12481248h h内；内；u常规吸氧后低氧血症难以纠正；常规吸氧后低氧血症难以纠正；u肺部体征无特异性肺部体征无特异性,急性期双肺可闻及湿啰音急性期双肺可闻及湿啰音,或呼或呼吸音减低；吸音减低；u早期病变以间质性为主早期病变以间质性为主,胸部线片常无明显改变；胸部线片常无明显改变；病情进展后病情进展后,可出现肺内实变可出现肺内实变,表现为双肺野普遍密表现为双肺野普遍密度增高度增高,透亮度减低透亮度减低,肺纹理增多、增粗肺纹理增多、增粗,可见散在斑可见散在斑片状密度增高阴影片状密度增高阴影,即弥漫性肺浸润影；即弥漫性肺浸润影；u无心功能不全证据。无心功能不全证据
6、。ARDS的诊断自的诊断自1967年以后一直在进行不年以后一直在进行不断演变。目前为止，应用较广泛的诊断标准断演变。目前为止，应用较广泛的诊断标准主要包括：主要包括：1988年年Murray肺损伤评分标准，肺损伤评分标准，1994年欧美联席会议诊断标准年欧美联席会议诊断标准(AECC)以及以及2005年年Delphi标准。标准。Murray肺损伤评分标准肺损伤评分标准1988年Murray肺损伤评分将原有定义进行了扩展。评分包括四部分：胸部X线片低氧血症(氧合指数)PEEP呼吸系统顺应性 0分代表无肺损伤，12.5分代表轻至中度肺损伤，大于2.5分代表重度肺损伤或者ARDS。该评分的优点是：考
7、虑到PEEP和肺顺应性的因素，将损伤程度予以区别，同时，影像学变化更具特征性。该标准也存在一些缺点：未排除心源性肺水肿导致的低氧，未涉及发病危险因素，以及判断预后能力差等。AECC标准标准 AECC标准的主要优点为简单方便，将ALI和ARDS进行了区分。但是AECC标准同样存在很多受人置疑的地方：没有考虑直接影响氧合的机械通气模式以及PEEP水平；肺动脉导管并不能常规应用；急性起病的界定不明确；以及危险因素没有提及。因AECC标准还存在诸多需改进的地方，其准确性并不理想。Delphi标准 2005年Delphi标准应运而生。Delphi标准的主要内容为：低氧血症：PaO2FiO2200mmhg
8、且peep10cmh2O；急性起病：发病时间72小时；胸部影像学异常：双肺浸润影大于2个区间；无心源性因素：没有充血性心衰的临床证据(可通过肺动脉导管或超声判断)；肺顺应性下降：呼吸系统静态顺应性50ml/cmH2O(镇静状态，Vt 8ml/kg，PEEP10cmH2O)；高危因素：导致肺损伤的直接或间接因素。Delphi标准的优点是：界定了急性起病的时间，强调了危险因素，考虑到PEEP的影响，以及排除了心源性低氧的可能。较之前两个标准更进一步，但仅包括了P/F值小于200mmHg的ARDS患者，不利于早期发现P/F值大于200mmHg，小于300mmHg的肺损伤患者。所以，Delphi标准仍
9、然是ARDS标准不断更新过程中的产物。在当前ARDS诊断标准准确性不高，存在诸多需改进之处的背景下，在2011年十月德国柏林举行的第23届欧洲重症医学年会上，ARDS诊断标准再次被推陈出新，柏林标准由此诞生。该标准参考现有的流行病学证据，生理学概念以及相关临床研究的结果，由欧美等国重症医学专家协商制订。内源性ARDS外源性ARDSARDSARDS治疗治疗 原发病治疗u 目前认为，感染、创伤后全身炎症反应时ARDS的根本病因。u 控制原发病，遏制其诱导的全身失控性炎症反应，是预防和治疗ALI/ARDS的必要措施。的治疗措施 目前针对的治疗主要是对症支持治疗，强调基础疾病治疗或病因治疗，而保护性肺
10、通气策略和限制性液体管理策略是目前能够提高患者预后的支持治疗方法。呼吸支持治疗 低潮气量通气年，提议研究比较了患者不同潮气量通气（）临床预后，结果发现低潮气量组病死率显著降低。这项研究促进了低潮气量通气在患者中的广泛应用和相关机制研究低潮期量通气给的带来了一定的收益，但是引起的肺不张仍需要进一步的改善。高PEEP通气Meta分析表明，高水平的PEEP对于中度ARDS患者是有益的，但不会降低重症ARDS的病死率和机械通气的时间。有研究发现驱动压（P潮气量呼吸系统顺应性）和病死率密切相关，其每升高cmH2O（cmH2O 0.098kPa），病死率升高，而单独潮气量和改变，与病死率不相关，只有它们的
11、变化导致驱动压变化时，才表现出相关关系。有研究者认为在给予高机械通气时保持肺开放，以提高氧合及气道驱动压，并不会增加病死率及高气压性损伤风险。然而过度通气引起肺组织过度拉伸导致大量离子通道开放，释放促炎因子，导致肺部炎症反应和其他脏器功能障碍需要高度关注和进一步的研究。PEEP=0cmH2OPEEP=10cmH2OPEEP=15cmH2O 由于病人大量肺泡塌陷,肺容积明显减少,常规通气量易导致气道平台压过高,部分肺泡过度膨胀，加重肺及肺外器官的损伤。气道平台压能够客观反映开放肺泡的内压，在实施肺保护性通气策略时,限制气道平台压比限制潮气量更为重要。小潮气量、允许性高碳酸血症是肺保护性通气策略的
12、结果,并非治疗目标。2004严重感染和感染性休克治疗指南关于ARDS的机械通气治疗：应避免高潮气量和高气道平台压，尽早采用小潮气量(6 mlkg)通气，并使气道平台压力不超过30 cmH2O（推荐级别：B级）采用小潮气量通气和限制气道平台压力，允许动脉血 PaCO2高于正常(推荐级别：C级)应使用能防止肺泡塌陷的最低PEEP，有条件情况下，应根据静态-曲线低位转折点压力+2cmH2O来确定（推荐级别：C级）2004严重感染和感染性休克治疗指南：采用防止呼气末肺泡塌陷的最低PEEP(推荐级别：E级)病人机械通气时应尽量保留自主呼吸（推荐级别：C级）自主呼吸过程中膈肌主动收缩可增加病人肺重力依赖区
13、的通气,改善通气血流比例失调,改善氧合。与控制通气相比,保留自主呼吸的病人机械通气时间和住院时间均明显减少。因此,在循环功能稳定、人机协调性较好的情况下,病人机械通气时有必要保留自主呼吸。机械通气平卧位易发生VAP，使病情恶化。原因:气管插管或切开导致声门关闭功能丧失,胃内容物返流误吸,导致VAP。研究:30的平卧位是院内获得性肺炎的独立危险因素。半卧位可显著降低VAP的发生。适应症:除非有脊髓损伤等体位改变的禁忌证,机械通气病人均应保持半卧位,预防VAP的发生。俯卧位通气 前期大量研究表明俯卧位通气能够提高患者氧合，但是病死率并未改善。再者，加上俯卧位通气伴有许多不良反应，如面部水肿、受压部
14、位皮肤坏死、血流动力学不稳定、插管移位等，限制其在ARDS 患者中的应用。等对比患者俯卧位通气和常规体位通气，发现在低潮气量和PEEPmmHg情况下，俯卧位通气28病死率显著降低（正常体位32.8卧位16）。近期Meta分析显示，俯卧位通气是减少重度病死率有效的治疗方法，特别是结合其他肺损伤保护策略时效果更显著。其可能的机制是改善右心室功能障碍，提高肺通气血流灌注，减少肺内分流，保持肺单位开放，减少呼吸机相关性肺损伤体外膜式氧合体外膜式氧合（，）已成为患者难治性低氧血症可行的治疗方法，可提高患者生存率，然而患者使用治疗尚缺乏强有力的证据支持，同时考虑到费用和本身有创性及技术要求较高，限制了其广
15、泛应用。等开展的一项多中心随机对照试验证实神经肌肉阻滞组住院病死率降低，并未出现神经肌肉无力不良反应，其可能机制是减少人机对抗、减少生物伤，限制呼气肌的功能，阻止肺泡萎陷，提高顺应性和通气血流比值。在临床治疗过程中仍有许多关于机械通气的问题需要解决，何时插管选用何种呼吸机模式，这些都应以患者的具体情况给予相应的个体化治疗。低潮气量通气、高频通气、的临床应用对患者预后的影响仍需要进一步的临床研究。限制性液体管理 脓毒症及感染性休克患者早期大量液体复苏，与的发生发展密切相关，充足的血容量是保证心输出量和全身氧供的基本条件。危重症患者容易出现毛细血管通透性增高、水钠潴留及急性肾损伤，过量的液体摄入，
16、导致水分在组织间隙堆积，出现外周组织及肺水肿。一系列的队列研究表明，超负荷的液体输入与病死率密切相关，而在血流动力学稳定的前提下，采取限制性的液体管理策略，可能对患者更有利。限制性液体管理和常规液体管理相比，能够减少患者呼吸机使用时间、住院时间，降低急性肾损伤发生率。等进行的系统综述和分析表明，限制性液体管理能够减少患者呼吸机使用时间和 住院时间，但病死率差异仍不确定，近期也有研究警告患者认知功能障碍与过度的限制性液体管理可能相关。药物治疗 针对减轻肺和全身炎性损伤的药物干预也是一直研究的热点，但至今未有一种药物达到可喜的进展，绝大多数药物仍然停留在细胞实验及动物实验阶段，虽然有些药物的研发已
17、经进入初期临床试验阶段，但尚需要更多的临床实践及循证医学证据的支持。临床上被热门研究的药物，如他汀类药物、受体激动剂、一氧化氮、肺泡表面活性物质、前列腺素、乙酰半胱氨酸等，却被证实无法改善疾病的预后，这可能与的发病机制的复杂性和病理生理改变的异质性有关系。是一种炎症性肺损伤，而皮质类固醇激素具有抗炎和抗纤维化作用，应该是一种理想的治疗药物，但是尚缺乏足够的证据支持或反对激素的使用，其有效性需要进一步研究。Wang等进行的Meta分析显示抗血小板治疗能够降低危重症患者的发病率和病死率，尤其是对那些高危患者，如手术、创伤、肺炎、脓毒症等，结果令人振奋。寻找具有多重治疗机制的药物是未来的研究方向。对
18、机械通气的病人，应制定镇静方案（镇静目标和评估）对机械通气的病人应用镇静剂时应先制定镇静方案,并实施每日唤醒。以Ramsay评分34分作为镇静目标。Ramsay评分 临床使用最广泛的镇静评分标准。1病人焦虑、躁动不安 2病人配合，有定向力、安静 3病人对指令有反应 4嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应敏捷 5嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应迟钝 6嗜睡，无任何反应 对机械通气的病人，不推荐常规使用肌松剂（推荐级别：E级）危重病人应用肌松药后,可能延长机械通气时间、导致肺泡塌陷和增加VAP发生率,并可能延长住院时间。机械通气的病人应尽量避免使用肌松药物。干细胞治疗目前，已经有许多研究利用干细胞
19、和祖细胞的修复性质来开发更有效的治疗方法，主要源自其能够调节机体免疫反应，促进损伤组织自我修复，是一种潜在的治疗的方法。通过旁分泌（可溶性生物活性因子）、释放类突触小囊泡等多种机制发挥作用。一系列动物实验证实其在各种动物模型中有效，能够减轻炎症反应，增加宿主对细菌感染的反应能力，减轻缺血再灌注损伤，促进呼吸机相关肺损伤的修复，减轻肺水肿、提高生存率。小样本一期临床试验表明ARDS患者采用是安全、耐受的，未发现不良反应，二期临床试验正在进行。通过人工修饰，使表达抗炎或促修复相关分子，也是一种加强有效性较好的策略。近期，人工修饰表达血管紧张素转换酶的表现出更强的内皮修复能力。干细胞治疗处于探索阶段
20、，其应用前景广阔，前期临床试验效果让人鼓舞，但是仍然面临许多挑战。未来干细胞治疗成功与否可能取决于合适的细胞类型选择、细胞递送的途径和时机、细胞的效力，以及有益细胞和基因（基于细胞的基因治疗）的组合。干细胞的应用为的救治提供了新的思路。干细胞可以抑制脂多糖诱导的，调节肺部炎症，降低氧自由基的损伤，减少中性粒细胞坏死物质的释放。的预防措 施 近10年来因广泛实施各种预防性策略，如重症护理技术的提高、早期预防性抗生素的使用、精确的液体复苏管理、保护性肺通气策略、避免潜在危害性治疗、严格控制血制品输注策略，ARDS的发病率稳步下降，未来研究策略已由治疗向预防转变。临床护理水平的提高可以通过及时干预高危患者入院后的窗口期危险因素降低医院获得性ARDS。通过给予局部的吸入性预防药及作用于全身的抑制炎症反应药物如阿司匹林的药物预防策略有可能进一步降低的负担，但均缺乏强有力的临床证据支持。的救治展望是一种严重威胁人类健康的肺部损伤综合征，目前尚无特效的治疗方法，临床上应重视预防工作，发展风险预测评分方法早期识别高危患者，提高护理水平，积极采取预防措施，减少危险因素暴露，降低发病率，提高生存率。间充质干细胞治疗，寻找特异性生物标志物和具有多重治疗机制的药物，依据病情严重程度进行分级并分别采取针对性的综合治疗方案，是临床治疗和改善预后的未来发展方向。Thanks!
