1、一、药物和新药的概念二、药物研究基本过程三、药物发现历史四、传统和现代药物发现1 1、药物、药物（1）天然药物、化学药、生物制品（2）处方药（POM）、非处方药（OTC）Prescription Only Medication Over-the-counter 2 2、新药、新药 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构二、药物研究基本过程药药 物物 发发 现现 起始阶段，寻找探索起始阶段，寻找探索临床前研究临床前研究 制剂、药效、毒理制剂、药效、毒理
2、程序化研究程序化研究临临 床床 研研 究究 临床资料临床资料临临 床床 应应 用用 应用资料积累应用资料积累1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug）西药临床前22项（新药证书，25项）中药临床前19项（新药证书，22项）3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）Phase I:2030例健康受试者 Phase II:不少于100例典型患者 Phase III:不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV:2000例药物发现简史药物发现简史药
3、物起源药物起源 1 1神农尝百草的传说神农尝百草的传说 神农神农乃教民播种五谷乃教民播种五谷尝百草滋尝百草滋味味当此之时，一日而遇七十毒。当此之时，一日而遇七十毒。淮南子淮南子 务修训务修训神农氏神农氏以赭鞭鞭草木，始尝以赭鞭鞭草木，始尝百草百草始始有百药。有百药。史记史记 补三皇本纪补三皇本纪药物发现简史药物发现简史药物起源药物起源 2 2 大约古人一有病，最初只好这样大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效，的就死，吃了不相干的就无效，有的竟吃到了对症的好起来，于有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。是
4、知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如后来渐成庞大的书，如本草纲本草纲目目就是。就是。鲁迅鲁迅南腔北调集南腔北调集经验经验优势和局限性优势和局限性扩大药物筛选范围和规模扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险降低药物研究的风险种属差异和病理变化的特殊性种属差异和病理变化的特殊性技术要求高，病理模型有限技术要求高，病理模型有限实验动物的应用实验动物的应用正常动物模型正常动物模型病理动物模型病理动物模型 自发性病理动物模型自发性病理动物模型 实验性病理动物模型实验性病理动物模型 组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学组织器官实
5、验、分子药理药理学、细胞生物学机能实验机能实验药物作用机理研究药物作用机理研究病理机制研究病理机制研究 药理作用选择性研究药理作用选择性研究优势和局限性优势和局限性减少筛选药物用量提高筛选效率减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰减少动物用量和实验干扰种属差异和病理变化的特殊性种属差异和病理变化的特殊性观察指标局限和手工操作过程观察指标局限和手工操作过程 基本特点基本特点微量化（反应体系、样品用量）微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）自动化（自动操作系统）大规模（数千大规模（数千数万数万/日）日）分子细胞模型（分子靶点）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、
6、数据处理）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）样品库（大量样品）优势和局限性优势和局限性高效、低耗自动化程度高高效、低耗自动化程度高 机理明确、结果误差小机理明确、结果误差小信息量大、比较范围大信息量大、比较范围大药理作用不明确药理作用不明确 原始方原始方法法现代方法现代方法高通量筛选高通量筛选观察对象观察对象人人动物动物细胞、分子细胞、分子筛选规模筛选规模零散零散小规模小规模100/1000/1000/日日筛选方向筛选方向随机随机定向定向随机随机/一药多筛一药多筛样品用量样品用量不定不定1 15 5克克1 15 5微克微克结果特点结果特点直接直接药效明确药效明确机理明确机理明确
7、 原始方法原始方法现代方法现代方法高通量筛选高通量筛选基本技基本技术术人体反应人体反应动物实验动物实验自动化自动化作用类作用类型型药效学药效学实验药效学实验药效学分子靶点分子靶点理论基理论基础础临床医学临床医学药理学药理学反向药理学反向药理学筛选形筛选形式式不定不定简单重复简单重复系统筛选系统筛选结果评结果评价价治疗作用治疗作用药理作用药理作用作用机理作用机理药物发现的基本规律药物发现的基本规律方式方式途径途径举例举例偶然发现偶然发现 生产、生活生产、生活奎宁、强心奎宁、强心甙、甙、医疗实践医疗实践丙戊酸钠、醋氨丙戊酸钠、醋氨酚、酚、研究过程研究过程青霉素、青霉素、主动寻找主动寻找 （药物筛选
8、）（药物筛选）理论指导理论指导扎那米韦、中扎那米韦、中药药 定向研究定向研究半合成抗生素半合成抗生素药物筛选药物筛选全新药物全新药物 药物发现的基本特点药物发现的基本特点方式方式特点特点优缺点优缺点偶然发现偶然发现 有效有效不可控过程不可控过程直接直接无规律可循无规律可循机遇机遇偶然事件偶然事件主动寻找主动寻找 （药物筛选）（药物筛选）发挥人类优发挥人类优势势随机事件，规模效随机事件，规模效应应借助有利条借助有利条件件过程可控、条件可过程可控、条件可控控选择特定目选择特定目标标新药的类型和发现的特点新药的类型和发现的特点类型 创新特点 发现途径 创新产品创新产品 新型制剂新型制剂 剂型研究剂型
9、研究复方配伍复方配伍 理论研究理论研究 新适应症新适应症 药物筛选药物筛选部分部分创新药物创新药物 优化结构提高疗效优化结构提高疗效 定向筛选定向筛选机理相同结构不同机理相同结构不同 定向研究定向研究同样机制用途不同同样机制用途不同 药物筛选药物筛选创新药物创新药物 新靶点，新化合物新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物新靶点，已知化合物 随机筛选随机筛选已知靶点，新化合物已知靶点，新化合物 药物发现的技术概览药物发现的技术概览 采用适当的方法，对可能作为药物使用的采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用物质（样品）进行生物活性、药理作用 及药用价值的评价过程。及
10、药用价值的评价过程。什么是高通量药物筛选？什么是高通量药物筛选？高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。至少为每日筛选数千个样品。传统药理学研究传统药理学研究反向药理学研究反向药理学研究动物模型动物模型药物作用分子靶点药物作用分子靶点药效学筛选药效学筛选活性化合物活性化合物活性化合物活性化合物作用机理研究
11、作用机理研究分子细胞水平研究分子细胞水平研究药效学研究药效学研究 作用机理研究作用机理研究疾病相关动物模型研究疾病相关动物模型研究药药 物物 开开 发发 研研 究究药物靶点的定义药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。的生物大分子或特定的生物分子结构。在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药
12、物存在或没在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。药药物物药物药物 靶点靶点生理生理调节调节解除解除疾病疾病药物靶点数据库：http:/ （染色法、（染色法、ELISA ELISA 等等 ）荧光法
13、：荧光强度荧光法：荧光强度 （荧光物质检测、标记）（荧光物质检测、标记）时间分辨荧光；时间分辨荧光；极化荧光极化荧光 等等发光法：生物发光；化学发光发光法：生物发光；化学发光同位素法：液闪技术法；同位素法：液闪技术法；SPASPA技术技术 等等其他：其他：样品类型：样品类型：单一化合物（合成化合物，天然化合物）单一化合物（合成化合物，天然化合物）混合物混合物（天然提取物，合成化合物）（天然提取物，合成化合物）样品来源：样品来源：化学合成、组合化学合成化学合成、组合化学合成 天然产物提取物、组合生物合成、代谢产物天然产物提取物、组合生物合成、代谢产物样品保存：样品保存：样品库（）样品库（）温度、
14、湿度、光线温度、湿度、光线 样品管理：样品管理：数据库管理数据库管理 化合物数据库，提取物数据库化合物数据库，提取物数据库样品接受：登记样品接受：登记样品查重：样品查重：结构、信息结构、信息 反馈信息，接受入库（反还），编号，入库保存反馈信息，接受入库（反还），编号，入库保存样品配制：样品配制：称量、溶解、稀释、布板称量、溶解、稀释、布板 活性筛选：活性筛选：活性结果活性结果 编发筛选报告编发筛选报告基本内容基本内容送样人信息：送样人信息：姓名、单位、通讯地址等姓名、单位、通讯地址等结结 构信构信 息：息：结构式、分子式、分子量等结构式、分子式、分子量等理理 化性化性 质：质：稳定性、溶解性、
15、溶媒等稳定性、溶解性、溶媒等来来 源信源信 息：息：合成合成/天然、提取方法等天然、提取方法等其其 他：他：样品量、筛选目的、参考文献等样品量、筛选目的、参考文献等化合物标示：化合物标示：序列号、名称、代号、送样日期等序列号、名称、代号、送样日期等1 1、结构查、结构查基本结构查重、相似结构查重、准确结构查重基本结构查重、相似结构查重、准确结构查重2 2、样品检索、样品检索检索途径：检索途径：序列号、名称、代号；送样人姓名、序列号、名称、代号；送样人姓名、单位、通讯地址；结构式、分子式、分子量；稳单位、通讯地址；结构式、分子式、分子量；稳定性、溶解性、溶媒；来源（合成定性、溶解性、溶媒；来源（
16、合成/天然）、提天然）、提取方法、送样日期等。取方法、送样日期等。SupplierUnit医科院药物所Supplier徐世平SerialNumber6300AddressTutorPhoneNum.DeliverDateStructureONNNNSSONNOOOSourceSample_No.Beijing_No.XSP3-5AmountSolventStereoInformationStabilityRecrystalSolventFurtherSupplyC1 6H2 0N6O5S2SampleIndicatorAppearancePuritySampleNum.Mp化化 合合 物物 数
17、数 据据 库库中中国国医医学学科科学学院院 药药物物研研究究所所 国国家家药药物物筛筛选选中中心心440.5030Activity_IndicatorObjectMolName样品：样品：固体样品固体样品 样品母液样品母液保存条件保存条件 4，避光，密封，避光，密封自动化操作系统自动化操作系统（实验室自动化工作站）（实验室自动化工作站）自动操作（加样、稀释、混合、温孵、转移等）自动操作（加样、稀释、混合、温孵、转移等）自动检测（时间、顺序、条件等）自动检测（时间、顺序、条件等）数据获得（原始数据、简单处理数据）数据获得（原始数据、简单处理数据）结果储存（计算机保存）结果储存（计算机保存）检测仪
18、器：检测仪器：分光光度计分光光度计荧光检测仪荧光检测仪放射活性计数仪放射活性计数仪其他其他FluoStar 比色仪比色仪数据分析：数据分析：数据处理，单位换算，活性结果数据处理，单位换算，活性结果专业分析：专业分析：活性强度比较活性强度比较123456789101112ACEG-10,0-8,0-6,0-4,0-2,00,02,04,06,08,010,096 孔微板384孔微板1536孔板96384864 1536模型优化模型优化Assay Optimization建立模型建立模型Assay Development活性筛选活性筛选Screening分析技术分析技术Assay Technologies分析方法微量化分析方法微量化Assay Miniaturization筛选结果筛选结果Profiling活性化合物活性化合物Quality Leads样品准备样品准备Compound Archive
