1、第一章 新药研发概论Brief Introduction of New Drug Research&Development 22主要内容主要内容v 新药研究与开发的过程新药研究与开发的过程v 药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性v 新药研究和开发中知识产权问题新药研究和开发中知识产权问题v 化学药物的命名方法化学药物的命名方法第一节 新药研究与开发 的过程和方法Process and Methodology of Research and Development of New Drugs44新药的研究与开发新药的研究与开发 v新药系指我国未生产上市销
2、售过的药品新药系指我国未生产上市销售过的药品。已生。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。v新药的研发也是一个新药的研发也是一个耗资、费时的工程耗资、费时的工程。据统。据统计，一个全新药物从研发到上市，需要计，一个全新药物从研发到上市，需要12-1512-15年时间，平均耗资约年时间，平均耗资约8 8亿美元。亿美元。55新药研发特点：新药研发特点：投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈 新药的研究与开发新药的研究与开发 R&D之
3、路，有多少能走到最后？之路，有多少能走到最后？77新药开发过程881.1.药物发现过程药物发现过程 发现新化学实体发现新化学实体 NCE NCE 获得候选药物获得候选药物2.2.临床前研究，获得临床前研究，获得 INDIND（investigational new druginvestigational new drug）3 3、临床试验（或临床验证），、临床试验（或临床验证），获得获得 NDANDA（new drug approvalnew drug approval）Phase I:20Phase I:203030例健康受试者例健康受试者 Phase II:Phase II:不少于不少于1
4、00100例典型患例典型患者者 Phase III:Phase III:不少于不少于300300例患者例患者4 4、上市后研究，临床药理、上市后研究，临床药理Phase IV:2000Phase IV:2000例例991 1、药物发现过程、药物发现过程四个主要阶段：四个主要阶段：1.1.靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择2.2.靶分子的优化靶分子的优化3.3.先导化合物的发现先导化合物的发现4.4.先导化合物的优化先导化合物的优化10102 2、药物临床前研究、药物临床前研究在此研究阶段，需要解决的在此研究阶段，需要解决的化学工作化学工作有：有：v（1 1）可以供给足够量的供研究药物；）可以
5、供给足够量的供研究药物；v（2 2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；v（3 3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法；谢产物的检测方法；v（4 4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。新药临床前研究要解决哪些问题？新药临床前研究要解决哪些问题？1111临床前研究需解决的其他问题：临床前研究需解决的其他问题：v（1 1）所研究的药物有确定的）所研究的药物有确定的药效学药效学作用；作用；v（2 2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结）在动物中进行了药物的吸收试
6、验且其结果可行；果可行；v（3 3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似；究和人体中所预期的结果相似；v（4 4）药物有较少的活性代谢物；）药物有较少的活性代谢物；v（5 5）有明确的新药代谢的）有明确的新药代谢的动力学动力学研究；研究；v（6 6）三致试验和急性、亚急性、长期）三致试验和急性、亚急性、长期毒理毒理试试验，未见明显的安全性问题。验，未见明显的安全性问题。12123 3、临床研究、临床研究v 期临床期临床研究是在研究是在健康志愿者健康志愿者身上进行的试验，主要身上进行的试验，主要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体
7、中的是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。v 期临床期临床研究是在研究是在病人病人身上进行的试验，主要是确定身上进行的试验，主要是确定试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗方案，包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等。考方案，包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等。考察新药的不良反应及其危险性。察新药的不良反应及其危险性。v 期临床期临床研究是通过研究是通过随机、双盲对照
8、试验随机、双盲对照试验的方法，扩的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。大新药的药效研究的临床试验。v IVIV期临床期临床:上市后研究，不良反应监测期上市后研究，不良反应监测期 13134 4、药品注册管理办法、药品注册管理办法NDA(New Drug Application)v新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。册申请。v对已上市药物改变给药途径、改变剂型、增加新对已上市药物改变给药途径、改变剂型、增加新适应症的药品注册按新药申请的程序申请。适应症的药品注册按新药申请的程序申请。1414新药注册:政府管理机构和法律v美国美国:Food
9、and Drug Administration www.fda.govv中国中国:国家食品和药品监督管理局国家食品和药品监督管理局 v中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 v药品注册管理办法药品注册管理办法（自自20072007年年1010月月1 1日起施行）日起施行）1515新药注册v药物临床研究必须经国家食品和药品监督药物临床研究必须经国家食品和药品监督管理局批准后才可实施管理局批准后才可实施 v只有在获得国家食品和药品监督管理局颁只有在获得国家食品和药品监督管理局颁发的发的新药证书新药证书和和药品批准文号药品批准文号后，该药品后，该药品才可以销售才可以销售 16164 4、规
10、范化的管理和要求、规范化的管理和要求v药品的生产必须在符合药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；的条件下进行；v临床前的试验必须在符合临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；的条件下进行；v临床研究必须在符合临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。的条件下进行。第二节 药物合成研究 和质量标准The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs18181 1、药物合成工艺研究、药物合成工
11、艺研究The Synthetic Research of DrugsThe Synthetic Research of Drugs 目的目的:vSupply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.vSynthetic process research and process optimization for industrial manufacture.19191 1、药物合成工艺研究、药物合成工艺研究The Synthetic Research of DrugsThe Synthetic Research
12、 of Drugs v新药发现：新药发现：仅需数仅需数mgmg，对合成方法的要求，对合成方法的要求是简便易行，注重的是样品合成的速度和是简便易行，注重的是样品合成的速度和样品库的大小以及化学结构的多样性样品库的大小以及化学结构的多样性 v研发的中期：研发的中期：需数需数kgkg，需要深入研究合成需要深入研究合成工艺，甚至重新设计合成路线工艺，甚至重新设计合成路线v上市上市：吨吨位的生产规模，由工厂完成位的生产规模，由工厂完成2020Process research principles:vless consumptionless consumptionvhigher efficiencyhig
13、her efficiencyvleast environment pollution least environment pollution Green ChemistryGreen Chemistry1 1、药物合成工艺研究、药物合成工艺研究The Synthetic Research of DrugsThe Synthetic Research of Drugs 21212 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of The Quantity and Quantity Standard of DrugsDrugsv(
14、1)(1)药物的疗效和副作用药物的疗效和副作用(内在质量）内在质量）Efficiency and Side effects of drugs(internal quality)有效性和安全性有效性和安全性 Efficiency and safetyv(2)(2)药物的纯度（外在质量）药物的纯度（外在质量）Purity of drugs(external quality)有效成分和杂质有效成分和杂质Purity of drugs:active ingredients and impurity2222v两个两个重要的指征重要的指征：v1 1、药物的纯度药物的纯度，即有效成分的含量，即有效成分的含量
15、v2 2、药物的杂质限度药物的杂质限度。v药物的质量标准在不影响药物的疗效，药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生严重毒副作用的原则下制订，便不产生严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。成分的含量和杂质的限度指标。2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of The Quantity and Quantity Standard of DrugsDrugs23232 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity
16、and Quantity Standard of The Quantity and Quantity Standard of DrugsDrugsv新药的发现新药的发现:仅要求用核磁共振仅要求用核磁共振(NMR)(NMR)，质质谱谱(MS)(MS)和元素分析等方法确证新化合物的和元素分析等方法确证新化合物的结构结构v研发的中期研发的中期:除了化学结构确证外，还必须除了化学结构确证外，还必须按按药典的要求药典的要求，制订研究用样品（药品），制订研究用样品（药品）的质量标准草案的质量标准草案 2424v中华人民共和国药典中华人民共和国药典；药典就是国药典就是国家控制药品质量的标准家控制药品质量的标
17、准，是管理药物生，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，产、检验、供应和销售及使用的依据，具有具有法律的约束力法律的约束力。v未列入国家药典的药品，必须按经国家未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的批准的国家药品标准国家药品标准vCPCPvEPEPvUSPUSP2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准2525药品杂质Impurity of DrugsImpurity of Drugsvother chemicals except drugs produced from manufacture,storage and transportation,including noncli
18、nical stereoisomers of chiral drugs 2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of The Quantity and Quantity Standard of DrugsDrugs2626药物纯度的意义v一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。不考虑这些杂质所引起的生理作用。v药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副药物中的杂质可能会带来非治疗活
19、性的毒副作用。作用。v化学药品和试剂不能作为药物直接使用化学药品和试剂不能作为药物直接使用。v举例：举例：“齐二药事件齐二药事件”2 2、药品质量和质量标准、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of The Quantity and Quantity Standard of DrugsDrugs2727齐二药事件v工业溶剂工业溶剂 “二甘醇二甘醇”替代替代“丙二醇丙二醇”生产生产亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液,导致导致1111人死亡人死亡第三节 新药研发中的 其他问题 The Other Problems in the Research and
20、 Development of New Drugs 2929v（一）知识产权和专利v（二）药物的命名v（三）手性药物第三节 新药研发中的其他问题3030（一）知识产权和专利一）知识产权和专利v专利是专利法中最基本的概念。专利是专利法中最基本的概念。v三种含义：三种含义：一是指一是指专利权专利权 二是指受到专利权保护的发明创造二是指受到专利权保护的发明创造 三是指专利文献三是指专利文献3131v我国专利法规定有三种专利：我国专利法规定有三种专利：发明专利 保护期20年 实用新型专利 保护期10年 均自申请日起计算 外观设计专利 保护期10年v专利是具有时间性和地域性的限制。专利是具有时间性和地域
21、性的限制。PCTPCT专利合作条约专利合作条约 国际专利申请国际专利申请 1 1专利和专利权专利和专利权3232v国家知识产权局国家知识产权局 （中华人民共和国国家知识产中华人民共和国国家知识产权局权局） （中华人民共和国国家知识产中华人民共和国国家知识产权局权局） Intellectual Property Organization www.wipo.int/3535美国专利商标局美国专利商标局 vUnited States Patent and Trademark Officevwww.uspto.gov/3636欧洲专利局vEPO Home 38382 2医药发明专利的种类医药发明专利的
22、种类v（1 1）以医药为用途的活性物质）以医药为用途的活性物质(药物化合药物化合物物)的发明的发明v（2 2）以药物化合物为活性组分的药物组合）以药物化合物为活性组分的药物组合物物(制剂制剂)的发明的发明v（3 3）药物化合物或制剂的制备方法的发明）药物化合物或制剂的制备方法的发明v（4 4）药物化合物或制剂的医药用途的发明）药物化合物或制剂的医药用途的发明v（5 5）医疗器械的发明）医疗器械的发明v（6 6）疾病的诊断和治疗方法的发明）疾病的诊断和治疗方法的发明39393 3专利的保护对象及条件专利的保护对象及条件v药品专利的保护对象主要是药品领域的新的药品专利的保护对象主要是药品领域的新的
23、发明创造发明创造v包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进新的制备工艺或其改进v但是但是专利能否授权的条件专利能否授权的条件是是 该该发明的新颖性、创造性和实用性发明的新颖性、创造性和实用性。4040v（一）知识产权和专利v（二）药物的命名v（三）手性药物第三节 新药研发中的其他问题4141（二）药物的命名（二）药物的命名v1 1药品的商品名药品的商品名 v2 2药物的通用名药物的通用名v3 3药物的化学名药物的化学名4242商品名商品名制药企业为保护自己所开发产品的生产制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。权
24、和市场占有权而使用的名称。NClHClSibutramineSibutramine Hydrochloride Hydrochloride 西布曲明西布曲明美国雅培制药美国雅培制药 Abbott LaboratoriesAbbott Laboratories诺美亭诺美亭南京医药集团南京医药集团 可秀可秀重庆太极集团重庆太极集团 曲美曲美南京长澳制药南京长澳制药 澳曲轻澳曲轻桂林集琦药业桂林集琦药业 亭立亭立4343（二）药物的命名（二）药物的命名1 1药品的商品名药品的商品名v生产厂家利用商品名来保护自己的品牌v按照中国药品注册的要求 商品名应高雅、规范、不庸俗商品名应高雅、规范、不庸俗 不能
25、暗示药品的作用、用途不能暗示药品的作用、用途 简易顺口简易顺口“肠虫清肠虫清”“”“护彤护彤”“”“泻停泻停封封”4444（二）药物的命名（二）药物的命名2 2药物的通用名药物的通用名v卫生部药典委员会编写卫生部药典委员会编写v中国药品通用名称中国药品通用名称 CADN(Chinese Approved Drug Names）v中国药品命名的依据中国药品命名的依据4545（二）药物的命名（二）药物的命名 通用名的作用通用名的作用v避免药名混乱避免药名混乱 一药多名一药多名 一名多药一名多药布洛芬布洛芬芬必得、美林芬必得、美林4646（二）药物的命名（二）药物的命名 通用名的命名依据通用名的命名
26、依据v以国际非专利药品名称以国际非专利药品名称INNINN为依据为依据 International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance结合我国具体情况而制定结合我国具体情况而制定中文的中文的INNINN4747（二）药物的命名（二）药物的命名 通用名通用名 即即 INNINN 在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称 不能取得任何专利及行政保护，任何该产品不能取得任何专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称的生产者都可使用的名称 文献、教材及资料中以及在药品说明书中标文献、教材及资
27、料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称明的有效成份的名称 在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名称称4848INNINN采用的部分词干的中文译名表采用的部分词干的中文译名表n-cillincillin 西林西林 青霉素类青霉素类 抗生素抗生素ncefcef-头孢头孢 头孢菌素类头孢菌素类 抗生素抗生素n-conazoleconazole 康唑康唑 咪康唑类咪康唑类 抗真菌药抗真菌药n-oxacinoxacin 沙星沙星 喹诺酮类喹诺酮类 合成抗菌药合成抗菌药n-virvir 韦韦 阿昔洛韦类阿昔洛韦类 抗病毒药抗病毒药 n-nidazolenidazo
28、le 硝唑硝唑 甲硝唑类甲硝唑类 抗菌药抗菌药n-cainecaine 卡因卡因 普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉药局部麻醉药（二）药物的命名（二）药物的命名49493 3化学名化学名v是最准确的命名，英文化学名是国际通用是最准确的命名，英文化学名是国际通用的名称的名称;v多以多以CACA为依据，认定基本为依据，认定基本母核母核，其余为，其余为取取代基代基;v英文名：基团按字母顺序排列英文名：基团按字母顺序排列;v中文名：按取代基大小排列中文名：按取代基大小排列;（二）药物的命名（二）药物的命名5050化学名的命名方法化学名的命名方法1 1，以母体名称作为，以母体名称作为主体名主体名2 2，连上，连
29、上取代基或官能团取代基或官能团的名称的名称3 3，按规定的，按规定的顺序顺序注出取代基或官能团的注出取代基或官能团的位次位次次序法则次序法则 英文名：基团按字母顺序排列英文名：基团按字母顺序排列;中文名：按取代基大小排列（中文名：按取代基大小排列（小小的原的原子或基团在子或基团在先先,大大的在的在后后 ）4,4,有立体化学的化合物须注明有立体化学的化合物须注明（二）药物的命名（二）药物的命名5151（二）药物的命名（二）药物的命名5252（二）药物的命名（二）药物的命名维生素维生素B B1 15353（二）药物的命名（二）药物的命名维生素维生素B B1 1中英文化学名比较中英文化学名比较v4-
30、甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）羟乙基）噻唑噻唑 v3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium 5454N7654321OHOHNOFOHOH立普妥（立普妥（Lipitor）阿托伐他汀阿托伐他汀;(3S,5S)-7-2-(4-氟苯基氟苯基)-3-苯基苯基-4-(苯基苯基氨基甲酰基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯异丙基吡咯-1-基基-3,5-二二羟基庚酸羟基庚酸（二）药物的命名（二）药物的命名5555（三）手性药物（三）手性药物
31、（ChiralChiral Drugs)Drugs)v具有等同的药理活性和强度（异丙嗪）具有等同的药理活性和强度（异丙嗪）v具有等同的药理活性但强度不同（具有等同的药理活性但强度不同（L-L-抗坏抗坏血栓）血栓）v一个有活性，一个没有活性（一个有活性，一个没有活性（L-L-左旋多巴）左旋多巴）v产生相反活性（多巴酚丁胺）产生相反活性（多巴酚丁胺）v产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）左旋镇咳）反应停，沙立度胺反应停，沙立度胺N-(2,6-二氧代二氧代-3-哌啶基哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺 5656v美国食品与药物管理局美国食品与
32、药物管理局(FDA)(FDA)在在19921992年的政年的政策规定策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转手性转换换”；对于；对于申请新的外消旋药物，则要求对申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待理数据，而不得作为相同物质对待。（三）手性药物（三）手性药物（ChiralChiral Drugs)Drugs)5757小结小结v 了解新药研究与开发的过程了解新药研究与开发的过程v 掌握药物合成及工艺研究和质量标掌握药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性准研究的重要性v 熟悉新药研究和开发中的知识产权熟悉新药研究和开发中的知识产权问题问题v 掌握化学药物的命名方法掌握化学药物的命名方法
