1、第十三章第十三章 核酸代谢核酸代谢预备知识预备知识第一节第一节 核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢 第二节第二节 DNADNA的复制和修复的复制和修复第三节第三节 RNARNA的生物合成和加工的生物合成和加工本节小结本节小结DNA与RNA核酸的生物功能核酸的生物功能 DNA是主要的遗传物质是主要的遗传物质 RNA参与蛋白质的生物合成参与蛋白质的生物合成三类三类RNA共同控制着蛋白质的生物合成共同控制着蛋白质的生物合成 RNA功能的多样性功能的多样性核苷酸的功用核苷酸的功用 合成核酸的合成核酸的原料原料 体内体内能量能量的利用形式：的利用形式：ATP,GTP,CTP,UTP 参与参与代
2、谢和生理调节代谢和生理调节：cAMP,cGMP 组成组成辅酶辅酶：FAD,NAD+,NADP+活化活化中间代谢物：中间代谢物：UDPG，CDP-DG，SAM核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸 （5-5-AMP）NNNH2NNOHHOHHOHHCH2OPOOO5胞嘧啶脱氧核苷酸胞嘧啶脱氧核苷酸 (5-dC(5-dCMP)NOHHHHOHHCH25ONH2NOPOOO55均为均为-糖糖苷键苷键磷酸酯磷酸酯键键 作用于核酸分子中磷酸二酯键的酶作用于核酸分子中磷酸二酯键的酶.1.根据对底物的专一性可分为：根据对底物的专一性可分为：(1)核糖核酸酶核糖核酸酶(N
3、ase):Nase):(2)脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶NaseNase（3）非特异性核酸酶）非特异性核酸酶2.根据酶的作用方式分：根据酶的作用方式分：核酸内切酶、核酸外切酶。核酸内切酶、核酸外切酶。核酸酶核酸酶U(U(或或C C）5 5 P P3 3U(U(或或C C）P P3 3G G5 53 3U(U(或或C C、A A）P P3 3牛胰核糖核酸酶（牛胰核糖核酸酶（RNaseI）-作用位点是嘧啶作用位点是嘧啶核苷核苷-3-磷酸与其它核苷酸间的连接键。磷酸与其它核苷酸间的连接键。核糖核酸酶核糖核酸酶T1（RNaseT1）-作用位点是作用位点是3-鸟鸟苷酸与其它核苷酸的苷酸与其它核苷酸的5-
4、OH间的键。间的键。(1)核糖核酸酶核糖核酸酶(Nase):Nase):(2)脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶Nase Nase 牛胰脱氧核糖核酸酶（牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割双链和）可切割双链和单链单链DNA。产物是以。产物是以5-磷酸为末端的寡核苷酸。磷酸为末端的寡核苷酸。限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源源双源DNA的核酸内切酶，产生的核酸内切酶，产生3-OH和和5-P。（3）非特异性核酸酶）非特异性核酸酶蛇毒磷酸二酯酶能从蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或或DNA链的游离的链的游离的3-OH 逐个水解，生成逐个水解，生成5-核苷酸。
5、核苷酸。牛脾磷酸二脂酶从游离的牛脾磷酸二脂酶从游离的5-OH开始逐个开始逐个水解，生成水解，生成3核苷酸。核苷酸。2.根据酶的作用方式分：根据酶的作用方式分：核酸内切酶、核酸外切酶。核酸内切酶、核酸外切酶。核苷酸酶核苷酸酶（磷酸单脂酶）（磷酸单脂酶）水解核苷酸，产生核苷和磷酸水解核苷酸，产生核苷和磷酸非特异性磷酸单酯酶：不论磷酸基在戊糖的非特异性磷酸单酯酶：不论磷酸基在戊糖的2、3、5，都能水解下来。都能水解下来。特异性磷酸单酯酶：特异性磷酸单酯酶：只能水解只能水解3核苷酸或核苷酸或5核苷酸核苷酸（3核苷酸酶、核苷酸酶、5核苷酸酶）核苷酸酶）核苷酶核苷酶 核苷磷酸化酶：广泛存在，反应可逆。核苷
6、磷酸化酶：广泛存在，反应可逆。核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆糖核苷，不可逆第一节第一节 核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢一、一、核酸的酶促降解核酸的酶促降解二、二、嘌呤碱和嘧啶碱的分解嘌呤碱和嘧啶碱的分解三、三、核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成核酸核酸磷酸磷酸核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸-戊糖戊糖碱基碱基水水解解核酸酶核酸酶核苷酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶何处去？何处去？进入磷酸戊糖途径进入磷酸戊糖途径或或重新合成核酸重新合成核酸？分解分解合成合成一、核酸的酶促降解一、核酸的酶促降解nucleic
7、acidnucleic acidnucleotidenucleotidephosphatephosphate(磷酸二酯酶磷酸二酯酶)（磷酸单酯酶（磷酸单酯酶)basebasepurinepurinepyrimidinepyrimidineDNA 反应部位：主要肝、肾、小肠反应部位：主要肝、肾、小肠 代谢终产物代谢终产物：尿酸尿酸 重要的酶重要的酶：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 血浆中尿酸含量（正常值）：血浆中尿酸含量（正常值）：0.12-0.36mmol/L，(2-6mg%)（一）嘌呤核苷酸的分解代谢（一）嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢历程嘌呤核苷酸的分解代谢历程鸟鸟嘌嘌呤呤黄黄嘌嘌呤呤
8、氧氧化化酶酶黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶鸟鸟苷苷尿尿酸酸黄黄嘌嘌呤呤鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸次次黄黄嘌嘌呤呤次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸腺腺嘌嘌呤呤腺腺苷苷腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸N NC CC CH HN NC CC CN NH HN NH HC CN NH H2 2N NC CC CH HN NC CC CN NH HN NH HC CO OH HN NC CC CH HN NC CC CN NH HN NC CO OH HH HO ON NC CC CN NC CC CN NH HN NC CO OH HH HO OO OH HN NC CC CH HN NC CC
9、CN NH HN NC CO OH HH H2 2N NUric acid 嘌呤代谢异常的一种疾病嘌呤代谢异常的一种疾病 代谢异常的突出表现是尿酸生成过多，代谢异常的突出表现是尿酸生成过多，使使血尿酸血尿酸 临床表现：尿酸含量过高，血中尿酸含临床表现：尿酸含量过高，血中尿酸含量升高，难溶性的尿酸盐沉积于关节和量升高，难溶性的尿酸盐沉积于关节和软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石及肾疾病。及肾疾病。血中尿酸含量：超过血中尿酸含量：超过8mg%痛风症痛风症别嘌呤醇治疗痛风症的机理别嘌呤醇治疗痛风症的机理（1）抑制黄嘌呤氧化酶抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成，从而
10、抑制尿酸的生成（2）同时反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶系）同时反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶系别别嘌嘌呤呤醇醇N NN NC CN NN NO O H HN NN NN NC CN NO O H H次次黄黄嘌嘌呤呤黄黄嘌嘌呤呤尿尿酸酸黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶鸟鸟嘌嘌呤呤(-)(-)核苷酸酶核苷酸酶 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 核苷核苷 嘧啶嘧啶 C、U：CO2、NH3、-丙氨酸丙氨酸终产物终产物 T：CO2、NH3、-氨基异丁酸氨基异丁酸（二）嘧啶核苷酸的分解代谢（二）嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢历程嘧啶核苷酸的分解代谢历程CNCHCHCO
11、HNNH2胞嘧啶尿嘧啶CNCHCHCOOHNHCHCOH NHOCHNC二氢尿嘧啶CHCOHNHOCHNCHOH-脲基丙酸CHCOHCHNHOHNH3NADPH NADP+H2OH2OCNCHCCOOHNHCH3胸腺嘧啶胸腺嘧啶CCOCH3H NHOCHNC二氢NADPH NADP+CHCOHNHOCHNCHOHCH3-脲基异丁酸H2OCHCH3COHCHNHOH-氨基异丁酸-丙氨酸丙氨酸N NH H3 3+C CO O2 2H H2 2O O二、二、嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基。在各种脱氨酶作用下水解脱去氨基。390390页页脱氨基作用主要在核糖、核苷酸和碱
12、基三个水平进行。脱氨基作用主要在核糖、核苷酸和碱基三个水平进行。不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，终产物也不同不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，终产物也不同排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类排尿囊酸动物：硬骨鱼类排尿囊酸动物：硬骨鱼类排尿素动物：大多数鱼类、两栖类排尿素动物：大多数鱼类、两栖类某些低等动物能将尿素进一步分解成某些低等动物能将尿素进一步分解成NH3和和CO2排出。排出。植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物植物分解嘌呤的途径与动物相
13、似，产生各种中间产物（尿囊素、尿囊酸、尿素、（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。）。微生物分解嘌呤类物质，生成微生物分解嘌呤类物质，生成NH3、CO2及有机酸（甲及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。酸、乙酸、乳酸、等）。（一）嘌呤的分解（一）嘌呤的分解不同种类动物将不同种类动物将尿酸尿酸直排或进行不同程度的继续降解排出直排或进行不同程度的继续降解排出体外。体外。H2O2在在SOD（超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶）或或过氧化氢酶过氧化氢酶作用作用下分解为下分解为H2O。在人体中嘌呤碱基的分解是在人体中嘌呤碱基的分解是不开环不开环，而不断在环外不断加，而不断在环外不断加氧氧化的过程。氧氧化的过程。共同分
14、解中产物为黄嘌呤，产物也是共同分解中产物为黄嘌呤，产物也是尿酸尿酸。若浓度过高会引起尿结石、风湿性关节炎。若浓度过高会引起尿结石、风湿性关节炎。NNNNNH2核糖核糖NNNNOH脱氨基酶脱氨基酶OHHOHNHHHA-腺嘌呤腺嘌呤腺苷腺苷次黄苷次黄苷核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶PiH核糖核糖-1-磷酸磷酸NNNNOHH次黄嘌呤次黄嘌呤H黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶H2OO2NNNNOHHOHH2O2黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶H2OO2H2O2NNNNOHOHOH尿酸尿酸（二）嘧啶的分解（二）嘧啶的分解有氨基的首先水解脱氨基。有氨基的首先水解脱氨基。391391页页人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或
15、核苷酸上。人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的脱下的NHNH3 3可进一步转化成尿素排出。可进一步转化成尿素排出。嘧啶碱包括嘧啶碱包括：尿嘧啶尿嘧啶，胞嘧啶胞嘧啶，胸腺嘧啶胸腺嘧啶嘧啶环在相应的水解酶催化下，从嘧啶环在相应的水解酶催化下，从解开嘧啶环解开嘧啶环开始逐个的开始逐个的水解各个骨架原子最终释放出水解各个骨架原子最终释放出CO2，NH3，同时生成相应的酸。，同时生成相应的酸。尿嘧啶与胞嘧啶的分解类似，尿嘧啶与胞嘧啶的分解类似，分解产物为乙酸分解产物为乙酸。胸腺嘧啶分解终产物为胸腺嘧啶分解终产物为-氨基异丁酸氨基异丁酸NNHONH2NNHOOHNH3NH3NADPH
16、+H+NADPH+NNHOOHHHHHOHHOHHNNHOOHHHHOH2HOHHOHH2CO2NH2CH2CH2OOHO2 NH3 CH3 CO2 乙酸乙酸+3NH3+2CO2NHNHOOCH3NADPH+H+NADPH+NHNHOOCH3HHHOHHOHHOHHNOCH3HHHOHH2CO2+NH3-氨基异丁酸氨基异丁酸+CO2+NH3排出体外或进入有机酸排出体外或进入有机酸代谢。代谢。CO223三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成1.1.从从“头合成头合成”途径：途径：（一）核苷酸生物合成的基本途径（一）核苷酸生物合成的基本途径 核苷酸生物合成途径概括核苷酸生物合成途径概括补救途径补
17、救途径从头合成从头合成核苷核苷辅酶辅酶碱基碱基核糖核苷酸核糖核苷酸核糖、氨基酸、核糖、氨基酸、CO2 2、NH3脱氧核苷脱氧核苷脱氧核苷酸脱氧核苷酸RNADNA（二）（二）嘌呤嘌呤核苷酸的核苷酸的合成合成甘氨坐中间，谷氮站两边，左手开天门，头顶二氧碳。甘氨坐中间，谷氮站两边，左手开天门，头顶二氧碳。1.从头合成从头合成（1）嘌呤碱合成的元素来源）嘌呤碱合成的元素来源“从头合成从头合成”中碱基各原子来源中碱基各原子来源NNNNCCCCC134256789COCO2 2 通过放射性同位素法推断通过放射性同位素法推断 磷酸核糖磷酸核糖C1上逐个安插成嘌呤碱成分，形成上逐个安插成嘌呤碱成分，形成A(G
18、)MP。（2）从头合成途径）从头合成途径 ATPAMP5-磷酸核糖磷酸核糖PRPP焦磷酸激酶，镁离子焦磷酸激酶，镁离子。磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶PRPP5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺IMPAMPGMPPRPPR-5-PR-5-P5-5-磷酸核糖磷酸核糖 O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO OH HATP AMPATP AMPPRPPPRPP磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO OP PGln GluGln GluPRAPRA1-1-氨基氨基-5-5-磷酸核苷磷酸核苷O OO OH HO OH HC CH
19、 H2 2O OP PN NH H2 2P PATPATPGlyGly甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PN NH HC CH H2 2C CN NH H2 2O OFHFH4 45 51010N N,N,N-CH=FH-CH=FH4 4甲酰甘氨酰核苷酸甲酰甘氨酰核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PN NH HC CH H2 2C CN NH HO OC CH HO OGluGluGlnGln甲酰甘氨咪核苷酸甲酰甘氨咪核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PN NH HC CH H2 2
20、C CN NH HC CH HO OH HN NH H2 2O O5-5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PH H2 2N NH HC CH HN NC CC CN NCOCO2 25-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO OC CH H2 2N NC CH HN NC CC CN NH HO O5-5-甲酰氨基甲酰氨基-4-4-氨基甲酰氨基甲酰咪唑核苷酸咪唑核苷酸 (FAICAR)(FAICAR)O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO ON
21、 NC CC CH HN NC CC CN NH HH HN NH HC CO OH H2 2O OIMPIMP次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO ON NC CC CH HN NC CC CN NH HN NH HC CN N1010-CHO-FH-CHO-FH4 45-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸O OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO ON NC CH H2 2N NC CH HN NC CC CN NH HH HfumaratefumarateC CO OO OH HH HC CH
22、H2 2C CC CO OO OH HO OO OH HO OH HC CH H2 2O OP PO OC CH H2 2N NC CH HN NC CC CN NN NH H5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4(N-4(N-琥珀酸琥珀酸)?)?-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸AspAsp 合成原料合成原料：磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和：磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质等简单物质 合成部位合成部位：主要在肝细胞液：主要在肝细胞液 是是在在5-磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤环磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤环，而，而不是首先单独合成嘌呤碱，然后再与磷酸核糖不是首先单独合成嘌呤碱，然后再与磷酸核糖结合的结
23、合的 首先合成次黄嘌呤核苷酸首先合成次黄嘌呤核苷酸，然后再转变成，然后再转变成AMP，GMP 重要的催化酶重要的催化酶：PRPP合成酶、合成酶、PRPP酰胺转移酰胺转移酶酶（嘌呤核苷酸合成的重要调节点）（嘌呤核苷酸合成的重要调节点）v 抑制部位的酶均为变构酶。抑制部位的酶均为变构酶。磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶 腺苷酸转琥珀酸合成酶腺苷酸转琥珀酸合成酶 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶次黄嘌呤核苷酸脱氢酶v 原则之一：满足需求，防止供过于求原则之一：满足需求，防止供过于求(-)(-)(-)(-)(-)(-)(+)(+)酰酰基基转转移移酶酶P PR RP PP P合合成成酶酶G GT TP
24、PG GM MP PG GD DP PA AT TP PA AD DP PA AM MP PX XM MP P腺腺苷苷酸酸代代琥琥珀珀酸酸I IM MP PP PA AR RP PR RP PP PR R-5 5-P P原则之二：交叉调解，相互调整，比例平衡原则之二：交叉调解，相互调整，比例平衡(-)(+)(+)(-)G GT TP PG GM MP PG GD DP PA AT TP PA AD DP PA AM MP PX XM MP P腺腺苷苷酸酸代代琥琥珀珀酸酸I IM MP PG GT TP PA AT TP P2.补救合成及生理意义补救合成及生理意义 原料原料:已有的嘌呤碱、嘌呤核
25、苷、已有的嘌呤碱、嘌呤核苷、PRPP 重要的酶：重要的酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT),最重要最重要 磷酸核糖供体磷酸核糖供体：PRPP 节约节约能量和一些氨基酸的消耗。能量和一些氨基酸的消耗。有些组织（如脑、骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸，有些组织（如脑、骨髓）不能从头合成嘌呤核苷酸，只能只能进行嘌呤核苷酸的补救合成。进行嘌呤核苷酸的补救合成。HGPRT完全缺失的患儿，表现为自毁容貌征。完全缺失的患儿，表现为自毁容貌征。缺乏补救途径会引起嘌呤核苷酸合成速度降低，缺乏补救途径会引起嘌呤核苷酸合成速度降
26、低，结果大结果大量积累尿酸，并导致肾结石和痛风。量积累尿酸，并导致肾结石和痛风。自毁容貌症（自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合症）综合症）临床表现：智力发育障碍，攻击性性临床表现：智力发育障碍，攻击性性格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指格，肌肉痉挛，强制性自咬唇舌和指尖，尿中尿酸排出量过量，尖，尿中尿酸排出量过量，50mg/kg体重体重/24hr。分子基础：分子基础：HGPRT先天缺陷先天缺陷（隐性（隐性X性链锁遗传）性链锁遗传）嘌呤核苷酸的补救合成APRTAPRTAMP+PPiAMP+PPi腺嘌呤+PRPP腺嘌呤+PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶IMP+PPiIMP+PPi
27、次黄嘌呤+PRPP次黄嘌呤+PRPP次黄嘌呤-鸟嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)磷酸核糖转移酶(HGPRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)磷酸核糖转移酶(HGPRT)鸟嘌呤+PRPP鸟嘌呤+PRPPGMP+PPiGMP+PPiA AT TP P A AD DP PA AM MP P腺腺苷苷激激酶酶腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷3.嘌呤核苷酸合成总结嘌呤核苷酸合成总结IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdADPdATPdGDPdGTP 抗代谢物：抗代谢物：嘌呤、氨基酸、叶酸等的类似物嘌呤、氨基酸、叶酸等的类似物 作用方式：作用方式：以竞争性抑制以竞争性抑
28、制，“以假乱真以假乱真”干扰干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢 重要的抗代谢物重要的抗代谢物 嘌呤类似物：嘌呤类似物：6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6MP）叶酸类似物叶酸类似物：氨蝶呤、甲氨蝶呤（氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）谷氨酰胺类似物谷氨酰胺类似物：氮杂丝氨酸：氮杂丝氨酸嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物-16 6M MP P6 6-巯巯基基嘌嘌呤呤N NC CC C H HN NC CC CN NH HN NH H C CS S H H(6 6-m me er rc ca ap pt to op pu ur ri in ne e)次次黄黄嘌嘌呤呤N NC CC C H
29、 HN NC CC CN NH HN NH H C CO O H H6 6-巯巯基基嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸O OO O H HO O H HC C H H2 2O OP PN NC CC C H HN NC CC CN NH HN NH H C CS S H HI IM MP P次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸O OO O H HO O H HC C H H2 2O OP PN NC CC C H HN NC CC CN NH HN NH H C CO O H H()嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物-2H2NCCH2CH2CHCOOHNH2OCH2COCH2CHCOOHNH2ON+NN+NC
30、H2CH2CHCOOHNH2OCCH2 谷氨酰胺氮杂丝氨酸6-重氮-5-氧正亮氨酸嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物-3N HOC O O HC O O HNNNNHHNHH2NO HN HOC O O HC O O HNNNNHHNHH2NN H2N HOC O O HC O O HNNNNHNHH2NN H2C H3四氢叶酸氨蝶呤氨甲蝶呤MTX嘌呤核苷酸的抗代谢物的作用嘌呤核苷酸的抗代谢物的作用PRPPPARIMPAMPGMPguanineinosineadenine甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基异咪唑-4-氨甲酰核苷酸5-甲酰胺异咪唑-4-氨甲酰核苷酸GA
31、RFGARAICARFAICARFGAM6-MP6-MP6-MP6-MP6-MPMTXMTX氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸6-MP 6MP核苷酸核苷酸反馈抑制反馈抑制PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成 6MP核苷酸核苷酸抑制抑制IMP转变为转变为AMP和和GMP的反应的反应 6MP直接抑制直接抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷，阻断嘌呤核苷酸的补救合成酸的补救合成（三）（三）嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，首先首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸合成嘧啶
32、环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸。脱氧核苷酸。关键的中间化合物是乳清酸。关键的中间化合物是乳清酸。合成前体：氨甲酰磷酸（或合成前体：氨甲酰磷酸（或CO2,NH3）、）、Asp 嘧啶碱嘧啶碱NNCCCCCOOCHH3N-CH2OOC-+天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸天冬氨酸NHNH3 3COCO2 2嘧啶环合成后嘧啶环合成后嘧啶环合成后嘧啶环合成后+磷酸核糖磷酸核糖C(U)MPC(U)MP嘧啶碱NNCCCCCOOCHH3N-CH2OOC-+磷酸核糖磷酸核糖1.从头合成从头合成 原料原料：Gln
33、、CO2、Asp、R-5-P等等 合成部位合成部位：主要在肝细胞液：主要在肝细胞液 合成方式合成方式：先合成嘧啶环，再与磷酸核先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连糖相连 合成过程合成过程：先合成先合成UMP，再转变成其他，再转变成其他嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 氨基甲酰磷酸合成酶的比较氨基甲酰磷酸合成酶的比较 H H2 2N NC CO OP PO OH HO O-O OO O-+2ATP 2ADP2ATP 2ADP+Pi+Pi谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺+H HC CO O3 3-(2)合成过程合成过程氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺+H H2 2
34、N NC CO OP PO OH HO O-O OO OC CO O2 2-2ATP2ATP2ADP+Pi2ADP+PiGluGluC CH H C CO OO OH HNH2C CH H2 2H HO OO OC C二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶脱氢酶脱氢酶N NA AD DH HN NA AD D+C CO O2 2脱羧酶脱羧酶尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸C CN NC CH HC CH HC CO OO OR RN NH H5 5P P氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸N NH H2 2C CN NC CH HC CH H2 2C CO OH HO OO OH HC CO OO OH H二氢乳清酸二氢乳
35、清酸C CN NC CH HC CH H2 2C CO OO OH HN NH HC CO OO OH H乳清酸乳清酸C CN NC CC CH HC CO OO OH HN NH HC CO OO OH H磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶PRPPPRPPPPiPPi乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸C CN NC CC CH HC CO OO OR RN NH HC CO OO OH H5 5P PTMPTMPdUMPdUMPdUDPdUDPCTPCTPUTPUTPUDPUDPPiPi天冬氨酸氨基甲酰转移酶天冬氨酸氨基甲酰转移酶CTP和和TTP的合成的合成UDPUDPUTPUTPCTPCTPGlnGlnG
36、luGludUDPdUDPdUMPdUMPTMPTMPUMPUMPdCMPdCMPATPATPADP+PiADP+PiN N5 5,N,N1010-甲烯FH甲烯FH4 4TDPTDPTTPTTPC CN NC C H HC C H HC CO OO OR RN NH H5 5P PC CN NC C H HC C H HC CO OR RN NH H5 5P PN N H H2 2P PP PC CN NC C H HC C H HC CO OO Od d R RN NH H5 5P PC C H H3 3U UM MP PC CT TP PT TM MP PTMP合成的特点合成的特点TMP合
37、成酶TMP合成酶FHFH4 4NADPNADP+NADPHNADPHFHFH2 2N N5 5,N,N1010-CH-CH2 2-FH-FH4 4C CN NC CH HC CC CO OO Od dR RN NH H5 5P PC CH H3 3C CN NC CH HC CH HC CO OO Od dR RN NH H5 5P PdUMPdUMPTMPTMP氨基酸氨基酸v在胸苷酸合成酶催化下，在胸苷酸合成酶催化下，由由dUMP甲基化生成甲基化生成v甲基供体；甲基供体；N5，N10-甲烯甲烯FH4vdUMP来源：来源：dUDP或或dCMP核苷酸转化成核苷三磷酸核苷酸转化成核苷三磷酸核苷酸不
38、直接参加核酸的生物合成而是先转化成相应核苷酸不直接参加核酸的生物合成而是先转化成相应的核苷三磷酸后再参如的核苷三磷酸后再参如RNA或或DNA。从核苷酸转化为核苷二磷酸的反应是由相应的激酶催从核苷酸转化为核苷二磷酸的反应是由相应的激酶催化的。这些激酶对碱基专一，对其底物含核糖或脱氧核化的。这些激酶对碱基专一，对其底物含核糖或脱氧核糖无特殊要求。糖无特殊要求。核苷二酸进一步转化为核苷三磷酸是由另一种激酶催核苷二酸进一步转化为核苷三磷酸是由另一种激酶催化的。此酶对碱基和戊糖都没有特殊的要求，磷酸供体化的。此酶对碱基和戊糖都没有特殊的要求，磷酸供体为为ATP。（d）NMP+ATP （d）NDP+ADP
39、（d）NDP+ATP （d）NTP+ADP主要调节酶主要调节酶 细菌：天冬氨酸氨基甲酰转移酶细菌：天冬氨酸氨基甲酰转移酶 哺乳类动物细胞：哺乳类动物细胞：氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II 多功能酶：受到阻遏或去阻遏调节多功能酶：受到阻遏或去阻遏调节 PRPP合成酶合成酶：同时受嘧啶和嘌呤核苷酸：同时受嘧啶和嘌呤核苷酸反馈抑制反馈抑制(3)嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸从头合成的调节嘧啶核苷酸合成的调节(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)ATP+COATP+CO2 2+谷胺酰胺+谷胺酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸天冬天冬氨酸氨酸UMPUMPU
40、TPUTPCTPCTPPRPPPRPPATP+5-磷酸核糖ATP+5-磷酸核糖嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸天冬氨酸甲酰转移酶天冬氨酸甲酰转移酶氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶2.嘧啶核苷酸的补救合成途径嘧啶核苷酸的补救合成途径尿苷激酶尿苷激酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP+ATP UMP+ADP嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶+PRPP嘧啶+PRPP（嘧啶：尿嘧啶，胸腺嘧啶，乳清酸，不包括胞嘧啶）（嘧啶：尿嘧啶，胸腺嘧啶，乳清酸，不包括胞嘧啶）嘧啶核苷酸+PPi嘧啶核苷酸+PPi胸苷激酶正常肝活性低胸苷激酶正常肝活性低再生肝：活性升高再生肝：活性升高恶性肿
41、瘤：明显升高与恶性程度有关恶性肿瘤：明显升高与恶性程度有关 脱氧胸苷脱氧胸苷+ATP dTMP+ADP胸苷激酶胸苷激酶 嘧啶类似物：嘧啶类似物：5-F-尿嘧啶（尿嘧啶（5-FU）谷氨酰胺类似物：氨杂丝氨酸类谷氨酰胺类似物：氨杂丝氨酸类 叶酸类似物叶酸类似物：氨甲蝶呤（：氨甲蝶呤（MTX）核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷3.嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物尿尿嘧嘧啶啶阿阿糖糖胞胞苷苷C CN NC C H HC C H HC CO ON N H H2 2N NH HO OO O H HO O H HC C H H2 2O O
42、 H H5 5-F FU UC CN NC C H HC C H HC CO OO OH HN NH HC CN NC C H HC CC CO OO OH HN NH HF FF Fd dU UM MP PF FU UT TP P(与与 d dU UM MP P 相相似似)(与与 T TT TP P 相相似似)5 5F FU UM MT TX X阿阿糖糖胞胞苷苷氮氮杂杂丝丝氨氨酸酸d dT TM MP Pd dU UM MP Pd dU UD DP PU UD DP Pd dC CD DP PC CD DP PC CT TP PU UT TP PU UM MP P 5-FU在体内在体内活化为
43、活化为FdUMP和和FUTP FdUMP竞争性竞争性抑制抑制dTMP合成酶合成酶，使使dTMP生成减少生成减少 FUTP以以FUMP的形式掺入的形式掺入RNA分子，分子，影响其代谢影响其代谢（四）脱氧核苷酸的合成（四）脱氧核苷酸的合成v生物体中的脱氧核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸还原生生物体中的脱氧核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸还原生成的。成的。v催化此反应的酶体系催化此反应的酶体系：核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，硫氧环蛋白，硫氧环蛋白，硫氧还蛋白还原酶及硫氧还蛋白还原酶及FADFAD、NADPNADP等辅助因子等辅助因子v腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二腺嘌呤、鸟嘌呤
44、和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。v胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。胸腺嘧啶。vADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸：核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中等，其中dUDP甲基化，甲基化，生成生成dTDP。v动物组织、肿瘤细胞和高等植物的还原反应一般在
45、核苷二磷动物组织、肿瘤细胞和高等植物的还原反应一般在核苷二磷酸（酸（NDP）水平上进行，以硫氧环蛋白为还原剂，）水平上进行，以硫氧环蛋白为还原剂，ATP、dATP、dTTP、dGTP是还原酶的变构效应物；个别微生物是还原酶的变构效应物；个别微生物（枯草杆菌、赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原（枯草杆菌、赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原（NTP），还原剂是含维生素），还原剂是含维生素B B1212的一种辅酶。的一种辅酶。v胸苷酸脱氧尿苷酸甲基是由胸苷酸合成酶催化的。四氢叶酸胸苷酸脱氧尿苷酸甲基是由胸苷酸合成酶催化的。四氢叶酸是甲基的供体，产物为脱氧胸苷酸（是甲基的供体，产物为脱氧胸苷酸（d
46、TMP）和二氢叶酸。四）和二氢叶酸。四氢叶酸可以从二氢叶酸再生。还原反应经二氢叶酸还原酶催化，氢叶酸可以从二氢叶酸再生。还原反应经二氢叶酸还原酶催化，由由NADPH供给氢。下一步反应由丝氨酸羟甲基转移酶催化。供给氢。下一步反应由丝氨酸羟甲基转移酶催化。UDP（d）UDP还原型硫氧还蛋白还原型硫氧还蛋白氧化型硫氧还蛋白氧化型硫氧还蛋白NDP还原酶还原酶NADPH+H+NADP+400400页页（五）（五）辅酶核苷酸的生物合成辅酶核苷酸的生物合成烟酰胺核苷酸的合成（烟酰胺核苷酸的合成（NAD、NADP）黄素核苷酸的合成（黄素核苷酸的合成（FMN、FAD）辅酶辅酶A的合成的合成 烟酰胺核苷酸的合成（
47、烟酰胺核苷酸的合成（NAD、NADP）NAD、NADP是脱氢辅酶，在生物氧化还原系统中是脱氢辅酶，在生物氧化还原系统中传递氢。传递氢。NADNAD的合成途径：的合成途径：（1）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶（2）脱酰胺）脱酰胺-NAD 焦磷酸化酶焦磷酸化酶（3）NAD合成酶合成酶NAD激酶催化激酶催化NAD与与ATP反应，使反应，使NAD的腺苷酸残基的核糖的腺苷酸残基的核糖2-OH磷磷酸化，生成酸化，生成NADP。NADP的合成：的合成：402402页页黄素核苷酸的合成（黄素核苷酸的合成（FMN、FAD）辅酶辅酶A的合成的合成 途径：途径：（1）泛酸激酶）泛酸激酶 （2）磷酸泛
48、酰半胱氨酸合成酶）磷酸泛酰半胱氨酸合成酶 （3）磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶）磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶 （4）脱磷酸辅酶）脱磷酸辅酶A焦磷酸化酶焦磷酸化酶 （5）脱磷酸辅酶）脱磷酸辅酶A激酶激酶前体：腺苷酸、泛酸、巯基乙胺、磷酸前体：腺苷酸、泛酸、巯基乙胺、磷酸本节小结本节小结 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸从头合成从头合成途径和途径和补救合成补救合成途径；特点和补救途径；特点和补救合成途径的生理意义；合成途径的生理意义；掌握掌握嘌呤合成时的元素来源、脱氧核苷酸生成和嘌呤核嘌呤合成时的元素来源、脱氧核苷酸生成和嘌呤核苷酸合成的抗代谢物的作用环节；苷酸合成的抗代谢物的作用环节；熟悉熟悉嘌呤核苷酸分解嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。代谢的终产物。掌握掌握嘧啶碱合成的元素来源和特点；嘧啶碱合成的元素来源和特点；了解了解嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的合成过程；合成过程；熟悉熟悉脱氧胸苷酸的生成及甲基的来源。脱氧胸苷酸的生成及甲基的来源。了解了解嘧啶核苷酸合成的抗代谢物作用环节和嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸合成的抗代谢物作用环节和嘧啶核苷酸分解代谢的终产物。分解代谢的终产物。掌握掌握PRPP在核苷酸代谢中的作用。在核苷酸代谢中的作用。思考题：思考题：404页页1,3，7
