1、1中药新药治疗流行性感冒临床研究中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则技术指导原则(征求意见稿征求意见稿)中日友好医院 张洪春2013.11.162 概述概述 临床试验研究要点临床试验研究要点：临床试验目的和定位临床试验目的和定位 诊断标准诊断标准 受试者选择受试者选择 退出或中止标准退出或中止标准 疗程与观察时点设计疗程与观察时点设计 有效性评价有效性评价 安全性评价安全性评价 合并用药合并用药 试验的质量控制试验的质量控制 统计方法统计方法 随访随访 3 定义：定义：流行性感冒（流行性感冒（InfluenzaInfluenza）简称流感，是）简称流感，是由流由流感病毒引起的一种急性呼吸
2、道传染病感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。传染性强，发传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。病率高，容易引起暴发流行或大流行。典型临床特点典型临床特点：起病急，高热、乏力、全身肌肉酸痛，起病急，高热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。流感流感流行病学流行病学特点：特点：传染性强传染性强；发病率高发病率高；容易引起容易引起暴发流行或大流行。暴发流行或大流行。概概 述述流感分型及特点流感分型及特点 甲型流感甲型流感：甲型病毒容易发生变异，常引起大流行和病毒容易发生变异，常引起大流行和中小流行。中小流行。乙型流感乙型流感：乙型病毒变异较少，可引起暴发
3、或小流行病毒变异较少，可引起暴发或小流行 丙型流感丙型流感：丙型病毒病毒较稳定，多引起散发病例较稳定，多引起散发病例u本本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计的药物研发和试验设计4临床试验研究要点临床试验研究要点 临床试验目的和定位 诊断标准 受试者选择 退出或中止标准 疗程与观察时点设计 有效性评价 安全性评价 合并用药 试验的质量控制 统计方法 随访 5临床试验目的和定位临床试验目的和定位改善临床症状改善临床症状抑制流感病毒抑制流感病毒退热退热6改善临床症状改善临床症状用于治疗流感轻症无并发症者，观察试验药物对流感病用
4、于治疗流感轻症无并发症者，观察试验药物对流感病 程的控制（如缩短病程）及相关症状缓解的程度程的控制（如缩短病程）及相关症状缓解的程度。对流感病程的控制（如缩短病程），主要是缩短流感对流感病程的控制（如缩短病程），主要是缩短流感症状症状/体征持续时间体征持续时间,即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、发冷（恶寒）和肌肉酸痛、疲劳、头痛、发冷（恶寒）和(或或)出汗等出汗等症状得到缓解所需的时间。症状得到缓解所需的时间。对流感相关症状对流感相关症状/体征缓解的程度，主要是发热、头痛体征缓解的程度，主要是发热、头痛、肌肉酸痛、疲劳等症状的改善程度。、肌肉酸痛、疲
5、劳等症状的改善程度。7抑制流感病毒抑制流感病毒：主要是针对抑制流感病毒的试验，评估该试验药物对抗流感病毒的干预强度。退热退热：用于治疗流感所致的高热等特殊表现的试验，在确保受试者安全的前提下，合理评估对高热等特殊表现的干预程度。89诊断标准诊断标准流行性感冒诊断流行性感冒诊断标准标准 流行病学流行病学史史：接触过流感病人：接触过流感病人；在流感爆发区居住等在流感爆发区居住等 临床表现临床表现：急起高热（腋下体温急起高热（腋下体温3838）；畏寒、头；畏寒、头痛、头晕、浑身酸痛、乏力等中毒症状痛、头晕、浑身酸痛、乏力等中毒症状；咽痛、干咳咽痛、干咳等呼吸道症状，但卡他性症状常不明显等呼吸道症状，
6、但卡他性症状常不明显；少数病例有少数病例有消化道症状及并发肺部感染，甚至循环衰竭的表现。消化道症状及并发肺部感染，甚至循环衰竭的表现。实验室检查实验室检查：从受试者呼吸道标本中分离和鉴定到流：从受试者呼吸道标本中分离和鉴定到流感病毒，为病原学检测的感病毒，为病原学检测的“金标准金标准”；抗体检测可以；抗体检测可以作为辅助诊断作为辅助诊断10中医证候诊断标准中医证候诊断标准 风热犯卫证风热犯卫证：发病初期，发热或未发热，咽红不适，发病初期，发热或未发热，咽红不适，轻咳少痰，微汗；舌质红，苔薄或薄腻，脉浮数轻咳少痰，微汗；舌质红，苔薄或薄腻，脉浮数 风寒束表证风寒束表证：发病初期，恶寒，发热或未发
7、热，身痛发病初期，恶寒，发热或未发热，身痛头痛，鼻流清涕，无汗；舌质淡红，苔薄而润头痛，鼻流清涕，无汗；舌质淡红，苔薄而润 表寒里热证表寒里热证：表寒恶寒，壮热，头痛，身体酸痛，咽表寒恶寒，壮热，头痛，身体酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌红，苔薄或黄，脉数痛，鼻塞，流涕，口渴，舌红，苔薄或黄，脉数 湿热壅滞证湿热壅滞证：身热口渴，肢体倦怠、酸楚，头痛，胸身热口渴，肢体倦怠、酸楚，头痛，胸闷、腹胀，脘痞呕恶，便溏不爽，舌红苔黄腻，脉濡闷、腹胀，脘痞呕恶，便溏不爽，舌红苔黄腻，脉濡数或滑数数或滑数11由于流感病毒（毒株）不同类型、流行季节与地域等因素的不同，临床证候的类型存在一定的差异。研究者可根
8、据当时流行的流感类型、临床表现、试验药物的功能主治、目标适应症的特点，以卫生管理部门发布的临床指南或专家共识等证候标准为参考。13受试者选择受试者选择纳入标准纳入标准为流行性感冒的确诊病例，以及选择与处方相应的中医为流行性感冒的确诊病例，以及选择与处方相应的中医证候的诊断标准。证候的诊断标准。对于年龄的选择，研究者可以根据研究需要决定入组对于年龄的选择，研究者可以根据研究需要决定入组受试者的年龄范围。受试者的年龄范围。如果要研究退热等特殊作用的，应根据受试者的具体如果要研究退热等特殊作用的，应根据受试者的具体情况，确定适宜受试者体温特点或病情条件作为研究情况，确定适宜受试者体温特点或病情条件作
9、为研究对象。由于流行性感冒为自限性疾病，应规定纳入病对象。由于流行性感冒为自限性疾病，应规定纳入病例的病程。例的病程。14排除标准排除标准 排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，以排除标准需根据药物的特点、目标适应症的情况，以及伦理学等因素合理制定。及伦理学等因素合理制定。排除有并发症以及有其他系统性疾病的受试者。排除有并发症以及有其他系统性疾病的受试者。对于妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或有药物过敏（史对于妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或有药物过敏（史）者，以及一年内接种过流感疫苗者，也不宜参加研）者，以及一年内接种过流感疫苗者，也不宜参加研究。究。15对照药选择对照药选择流感轻症无并发症的受
10、试者：在符合医学伦理的基础上，建议临床试验采用安慰剂对照。选用阳性药物对照的：阳性药物必需具有充分的有效性证据、在功能主治方面与试验药物具有可比性。1617退出或中止标准退出或中止标准受试者的退出受试者的退出 试验中出现受试者病情加重或者并发症的，该受试者一般应退出试验，并采取必要的治疗措施。试验开始前，申办者应拟定病情恶化时，是否决定受试者退出的具体标准，并会同研究者讨论核准。根据知情同意书的规定,受试者有权中途退出试验,或受试者虽未明确提出退出试验,但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”(或称“脱落”)。无论何种原因,对研究者或受试者决定退出试验的病例,应保留其原始病历及病例记录表,并
11、以其最后一次的检测结果转结为最终结果,对其疗效和不良反应进行全数据集分析。18试验中止试验中止 临床试验中发生严重安全性问题，研究者认为受试者安全性可能受到损害危险，应及时中止临床试验；试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应及时中止临床试验；在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应，应及时中止临床试验；临床方案设计较好，但在实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应等，应及时中止临床试验。19疗程与观测时点设计疗程与观测时点设计 根据临床试验目的药物处方特点主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程和观测时点 疗程与观测时点设计疗程与观测时点设计 对于定位于改善临床症状的
12、对于定位于改善临床症状的试验试验：一般一般入组受试者体入组受试者体温在温在3838以上，病程以上，病程4848小时以内。以相关症状缓解程小时以内。以相关症状缓解程度为主要目的，疗程度为主要目的，疗程3 3-5 5天天。以。以流感病程控制（如缩短流感病程控制（如缩短病程）为主要目的，服药疗程可适当延长病程）为主要目的，服药疗程可适当延长。对于对于定位于病原学观察的定位于病原学观察的试验试验：应应根据当年流感的病根据当年流感的病原学与发病特点确定为疗程，一般为原学与发病特点确定为疗程，一般为3 3-6 6天，随访天，随访3 3天天，建议每天随访，建议每天随访。对于对于定位于退热等特殊作用的定位于退
13、热等特殊作用的试验试验：入入组受试者体温组受试者体温应在应在3939以上，病程以上，病程2424小时以内，疗程为小时以内，疗程为1 1-3 3天。重点天。重点观察开始退热时间（以小时为单位计），以及体温开观察开始退热时间（以小时为单位计），以及体温开始降至正常而且没有发生反弹，即恢复正常的时间（始降至正常而且没有发生反弹，即恢复正常的时间（以小时为单位计）。合理制定体温监测时点。以小时为单位计）。合理制定体温监测时点。21有效性评价有效性评价 根据临床试验目的和定位，确定主要疗效指标和次要疗效指标 有效性评价有效性评价 对对于定位于改善临床症状的试验于定位于改善临床症状的试验：对流感病程的控制
14、对流感病程的控制（如缩短病程）的，主要疗效指标是流感痊愈时间（如缩短病程）的，主要疗效指标是流感痊愈时间,即即发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛发热和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲劳、头痛、恶寒和、恶寒和(或或)出汗等症状得到缓解所需的时间。对相出汗等症状得到缓解所需的时间。对相关症状缓解的程度，主要疗效指标是发热、头痛、肌关症状缓解的程度，主要疗效指标是发热、头痛、肌肉酸痛、疲劳，以这些症状的改善程度来评价。肉酸痛、疲劳，以这些症状的改善程度来评价。对于定位于病原学观察的试验对于定位于病原学观察的试验：以病毒的关联性指标以病毒的关联性指标作为主要疗效评价指标。作为主要疗效评价指
15、标。对于定位于高热等特殊表现的临床试验对于定位于高热等特殊表现的临床试验：对于高热应对于高热应以退热缓解来评价。或为其它特殊表现的，应减低发以退热缓解来评价。或为其它特殊表现的，应减低发生并发症，住院发生率等指标做评价。生并发症，住院发生率等指标做评价。23安全性评价安全性评价 安全性安全性：首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。其次，应根据试验目的和试验心电图等安全性指标。其次，应根据试验目的和试验药物可能存在潜在的安全性问题，设计相应的安全性
16、药物可能存在潜在的安全性问题，设计相应的安全性指标，并制定合理的访视时点。指标，并制定合理的访视时点。不良反应不良反应：试验过程中若出现不良反应、实验室指标试验过程中若出现不良反应、实验室指标的异常，应及时观察受试者病情变化，并及时复查、的异常，应及时观察受试者病情变化，并及时复查、追踪，进行综合分析。追踪，进行综合分析。不良事件不良事件：重视不良事件的报告。同时，注意试验药重视不良事件的报告。同时，注意试验药物的禁忌、注意事项以及饮食方面等研究。物的禁忌、注意事项以及饮食方面等研究。24合并用药合并用药在实施临床研究时，依据研究目的的不同，有针对性选择在实施临床研究时，依据研究目的的不同，有
17、针对性选择需要的对症治疗和用药。需要的对症治疗和用药。如研究如研究不是针对高热或咳嗽不是针对高热或咳嗽时，应对流感本身出现的时，应对流感本身出现的高热或咳嗽症状作对症处理。从伦理学角度，可以使高热或咳嗽症状作对症处理。从伦理学角度，可以使用统一的解热镇痛药或止咳药，但必须注意对症治疗用统一的解热镇痛药或止咳药，但必须注意对症治疗药物选择时，其临床定位和作用特点之间的相关性。药物选择时，其临床定位和作用特点之间的相关性。如研究如研究是针对高热或咳嗽是针对高热或咳嗽时，使用了影响有效性评价时，使用了影响有效性评价的治疗药物，建议按无效病例统计有效性，疗效应为的治疗药物，建议按无效病例统计有效性，疗
18、效应为“无效无效”。25合并用药合并用药受试者既往服用了受试者既往服用了控制慢性病的药物控制慢性病的药物，如抗高血，如抗高血压、抗糖尿病药物的，在试验中要如实记录服药压、抗糖尿病药物的，在试验中要如实记录服药情况，在研究中应尽量减少或者避免合并用药造情况，在研究中应尽量减少或者避免合并用药造成对试验药物研究安全性和有效性评价的影响。成对试验药物研究安全性和有效性评价的影响。26试验的质量控制试验的质量控制 随机、双盲随机、双盲：为了保证研究的一致性，研究过程中实为了保证研究的一致性，研究过程中实施双盲操作，保证受试者随机入组，降低选择偏倚，施双盲操作，保证受试者随机入组，降低选择偏倚，做到均衡
19、可比。做到均衡可比。应重视脱落和失访应重视脱落和失访：研究者要如实报告脱落和失访的研究者要如实报告脱落和失访的实际情况，不能随意剔除相应的病例，因这部分受试实际情况，不能随意剔除相应的病例，因这部分受试者的情况变化可能包含试验药物的不良反应等情况。者的情况变化可能包含试验药物的不良反应等情况。27统计方法统计方法 统计量统计量：计算：计算参考参考该药以前治疗其他类型流感该药以前治疗其他类型流感的的有效有效率率 ；也可参考；也可参考该药有效率的预实验该药有效率的预实验 统计学统计学分析分析：根据具体情况可选择：根据具体情况可选择t t检验，检验，x x2 2检验，非检验，非参数检验参数检验等方法
20、进行数据分析处理等方法进行数据分析处理。28随随 访访 随访内容随访内容：结局事件或观察终点（病情痊愈、好转、：结局事件或观察终点（病情痊愈、好转、有效、无效、加重、出现并发症）有效、无效、加重、出现并发症）随访方式随访方式：电话随访、信件随访、家庭访视、医院病：电话随访、信件随访、家庭访视、医院病历、和门诊随访等。历、和门诊随访等。随访时点随访时点：由研究目的、研究结局的变化速度、被研：由研究目的、研究结局的变化速度、被研究疾病的自然病程、暴露因素的性质、研究的人力物究疾病的自然病程、暴露因素的性质、研究的人力物力等条件来决定。力等条件来决定。29本指导原则用于指导中药新药治疗流感的临床试验研究设计、实施和总结中需要考虑的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。临床试验应结合学科进展以及临床实际，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。3031谢谢！
