1、Snailguy2 0 1 0 0 9 0 6 焦虑与抑郁 病 因 治 疗 药 物 实 验 模 型l焦虑是指一种缺乏明显客观原因的内心不安或无根据的恐惧，预期即将面临不良处境的一种紧张情绪，表现为持续性精神紧张（紧张、担忧、不安全感）或发作性惊恐状态（运动性不安、小动作增多、坐卧不宁、或激动哭泣），常伴有自主神经功能失调表现（口干、胸闷、心悸、出冷汗、双手震颤、厌食、便秘等）。l抑郁是一种持久的心境低落状态，并伴有情感低落、犹豫不决、记忆减退、思考困难、孤独、悲观失望、自我责备、身体不适等为主要特征的一类情感障碍。抑郁症（depression）焦虑症（anxiety ）抑制向下惊恐向上焦虑和抑
2、郁障碍共病（comorbid anxiety and depression）抑郁症抑郁症 过度担忧过度担忧 神经系统症状神经系统症状 (如头晕如头晕、震颤、震颤)大汗大汗 口干口干 坐立不安坐立不安 呼吸急促呼吸急促 焦虑症焦虑症 抑郁心境抑郁心境 无价值感无价值感/罪恶感罪恶感 自杀观念自杀观念l睡眠障碍睡眠障碍l食欲改变食欲改变l心血管心血管/消化消化系统症状系统症状l注意力障碍注意力障碍l易激惹易激惹l精力减退精力减退l遗传因素遗传因素l神经生化神经生化 （5-HT5-HT 、NE NE、-GABAGABA、Glu-RGlu-R、腺苷系统、腺苷系统、组胺系统、组胺系统、NO、阿片肽）、阿
3、片肽）l神经内分泌神经内分泌 （HPAHPA轴、轴、HPGHPG轴、轴、CRF、CCK、神经肽、神经肽Y、NAS)l环境社会环境社会l遗传因素遗传因素l神经生化神经生化 （5-HT5-HT、NENE、DADA、AchAch、-GABA-GABA）l神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱 （HPAHPA轴、轴、HPTHPT轴、轴、HPGHHPGH轴、轴、胆固醇胆固醇、雌激素、雌激素）l环境社会环境社会抑郁症抑郁症焦虑症焦虑症边缘叶边缘叶蓝斑核蓝斑核缝核缝核杏仁核杏仁核额叶前皮层额叶前皮层（BDZ-R）（下丘脑失去杏仁核的控制时，（下丘脑失去杏仁核的控制时，下丘脑垂体肾上腺功能轴下丘脑垂体肾上腺功能轴失控）
4、失控）（与杏仁核相连）（与杏仁核相连）（去甲肾上（去甲肾上腺素神经元）腺素神经元）（存在（存在5-HT神经元）神经元）苯二氮卓类药物（苯二氮卓类药物（地西泮地西泮 氯氮卓）氯氮卓）某些抗抑郁药某些抗抑郁药 1、三环类：丙米嗪、多虑平三环类：丙米嗪、多虑平 2、SSRIs：氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、：氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、舍曲林及帕罗西汀舍曲林及帕罗西汀 3、MAOIs：苯乙肼：苯乙肼 4、SNRIs：文法拉辛：文法拉辛 5、NaSSAs：米他扎平米他扎平 阿扎哌隆类：丁螺环酮阿扎哌隆类：丁螺环酮 -受体阻断剂：受体阻断剂：普奈洛尔MAOI s：异丙肼、MAOaI：吗氯贝胺 抗抑郁药的分
5、类抗抑郁药的分类四环类：马普替林、米安色林SSRIs：氟伏沙明、氟西汀、西酞普 兰、舍曲林及帕罗西汀 NARIs:瑞波西汀 SNRIs:文法拉辛（双重抑制）DA重摄取抑制剂：安非他酮 NaSSA:米氮平(米他扎平)三环类：丙咪嗪、氯丙咪嗪（氯米帕明）、阿米替林抗焦虑模型抗焦虑模型非条件反射模型非条件反射模型条件反射模型条件反射模型探究行为模型社会行为模型探究行为模型探究行为模型l高架十字迷路模型（高架十字迷路模型（Elevated plus-maze test）l明暗穿箱模型（明暗穿箱模型（Light-dark transitions test）l开场实验模型（开场实验模型（Open-fiel
6、d test）l孔板实验模型（孔板实验模型（Hole board test）l爬梯实验模型（爬梯实验模型（Staircase test）l新型食物消耗模型（新型食物消耗模型（Novel food consumption test）社会行为模型社会行为模型l大鼠群居接触实验模型（大鼠群居接触实验模型（Social interaction test）l分离发声实验分离发声实验(Separation vocalization test)lVogel 冲突实验（the Vogels conflict test ）l足部电击诱导的攻击模型（足部电击诱导的攻击模型（Foot-shocked induced
7、 aggression）实验装置示意图实验装置示意图开臂高悬敞开是小开臂高悬敞开是小鼠厌恶和恐惧的环鼠厌恶和恐惧的环境境计算老鼠进入开臂的计算老鼠进入开臂的次数百分比和开臂滞次数百分比和开臂滞留时间百分比留时间百分比小鼠明暗箱实验装置示意图小鼠明暗箱实验装置示意图（Light-dark transitions test）小鼠喜暗厌光小鼠喜暗厌光而倾向于在暗而倾向于在暗箱停留箱停留观察并记录各项指标：观察并记录各项指标：进入明箱潜伏期、进入明箱潜伏期、明箱停留时间、明箱停留时间、穿箱次数、总跨格数穿箱次数、总跨格数 l观察记录5 min内老鼠进入内外圈的次数、在内圈（中央区）停留的时间及总的跨格
8、数。l抗趋触作用比进入中央区次数/总跨格数1000l观察记录老鼠5 min内的探头次数、时间(动物两眼消失在洞中为一次探头)及探头潜伏期，站立数及跨格数 l依据：几乎所有主要类型的抗焦虑药（BDZ类、丁螺环酮等）都有一个共同特点,即增加动物的摄食与咀嚼。l实验时禁食16h后将小鼠单独置于塑料盒内，塑料盒内放置食物皿，内盛一定量的新型食物新型食物记录每只小鼠5 min内消耗的食物量。计算小鼠单位体重消耗的食物量。l第一阶段：大鼠禁水24h，记录放入操作箱后3min的舔水次数，淘汰舔水少于300次的大鼠。l第二阶段：继续禁水24h，放入操作箱，给予电击，鼠嘴脱离瓶嘴电击停止（舔水次数：电击次数=2
9、0：1），记录惩罚期（3min）大鼠的舔水次数。小鼠足部电击诱导的攻击实验小鼠足部电击诱导的攻击实验l行为绝望（behavioural despair）1、小鼠悬尾实验（tail suspension test in mice）2、大鼠强迫游泳实验（forced swimming test）l未预知的长期应激刺激（chronic unpredictable stress）l药物诱发的模型利血平引起的体温降低（the hypothermia induced by reserpine）l适应1min，记录后5min的不动时间。大鼠在水中微蜷躯体，大鼠在水中微蜷躯体，呈漂浮状态，并且鼻孔呈漂浮状态，
10、并且鼻孔露出水面可以判断为大露出水面可以判断为大鼠的不动行为鼠的不动行为 l大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退减退、快感缺失等、快感缺失等.l（1）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜寒冷、禁食、禁水、倾斜45的饲养笼、湿笼的饲养笼、湿笼等。等。l（2）药效测定：自发活动用开场箱（）药效测定：自发活动用开场箱（open field box），逃避行为用穿梭箱（），逃避行为用穿梭箱（shuttle box），快感
11、缺失用饮蔗糖水量。（），快感缺失用饮蔗糖水量。（1次次/周）周）l应激和用药时间持续应激和用药时间持续35周，甚至周，甚至9周。周。l最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。l原理：利血平治疗高血压病人时一部分出现抑郁症，药理学证明利血平具有排空脑内单胺神经递质的作用，引起体温降低。l材料：雄性小鼠、半导体温度计l操作：动物分组，首先测定每只小鼠的肛温，共3次，求平均值，作为基础值。之后立即SC利血平2.0-2.5mg/kg.给予利血平18h，测定直肠体温连续3次后，给予受试药物，然后每1h测定1次体温，共计7h。谢谢 谢谢！GABABDZCl 通道
12、Cl-1GABAGABAA受体及Cl 离子通道GABAA受体及Cl 离子通道复合物：1GABA结合 位点BDZ结合 位点112通道开放频度增加，每次时间不变增加GABA与结合部位的亲和力l-氨基丁酸（GABA）是主要的中枢抑制性神经递质lHPA:HPA:下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺肾上腺lHPT:下丘脑下丘脑-垂体垂体-甲状腺轴甲状腺轴 lHPG：下丘脑-垂体-性腺 lHPGH：下丘脑下丘脑-垂体垂体-生长激素生长激素lCRF：促肾上腺皮质激素释放激素lNAS:神经活性类固醇（雌激素、孕酮），具有较强的抗焦虑和抗 惊厥作用l神经肽Y可能是一种强有力内源性抗焦虑物质 l异丙肼是本世纪50年代问
13、世的第一个抗抑郁药物。异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功。l瑞波西汀（）是一种新型选择性去甲肾上 腺素重摄取抑制剂（）l选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）lNE和特异性5-HT能抗抑郁剂：NaSSAlNAS具有较强的抗焦虑和抗惊厥作用，具有较强的抗焦虑和抗惊厥作用，女性性激素，尤其是雌激素和孕激素对女性性激素，尤其是雌激素和孕激素对与焦虑相关的主要三个神经递质系统蓝与焦虑相关的主要三个神经递质系统蓝斑斑-去甲肾上腺素系统、去甲肾上腺素系统、5-HT系统、系统、GABA/BDZ受体复合体发挥很大的调节受体复合体发挥很大的调节作用作用
