1、 核酸与核苷酸代谢 MetabolismofNucleicAcids&Nucleotides P307 第一节 核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收 第二节 核酸的分解代谢 第三节 核酸的生物合成 本 章 内 容 了解核酸消化、吸收的概况。目的要求 1 1 核酸的消化和吸收 5dAMP-dTMP-dGMP-dCMP 3 3dTMP-dAMP-dCMP-dGMP 5 5AMP-UMP-GMP-CMP 3 DNA RNA dAMP,dGMP,dCMP,dTMP AMP,GMP,UMP,CMP,核苷酸：【知识回顾】一、核酸的消化吸收一、核酸的消化吸收 核蛋白 核 酸 Protein Nuclease D
2、Nase and RNase 核苷酸 胃酸 5dAMP-dTMP-dGMP-dCMP 3 3dTMP-dAMP-dCMP-dGMP 5 5AMP-UMP-GMP-CMP 3 DNA酶 RNA酶 外切酶 内切酶 外切酶 Nucleotidase 磷酸 核苷 Nucleosidase 戊糖 碱 基 嘧啶 嘌呤 Nucleosides Nucleotides 一、核酸的消化吸收一、核酸的消化吸收 部位：胃和小肠 酶：核酸酶 核苷酸酶 核苷酶 消化：吸收：部位：小肠 形式：核苷酸及其水解产物 1.了解核酸、单核苷酸分解的过程，参与的酶及产物。2.掌握人体内嘌呤分解的共同途径，终产物（尿酸），痛风症。嘧
3、啶分解的三种产物。目的要求 2 核酸的分解代谢 5dAMP-dTMP-dGMP-dCMP 3 3dTMP-dAMP-dCMP-dGMP 5 DNA RNA 5AMP-UMP-GMP-CMP 3 dAMP,dGMP,dCMP,dTMP,AMP,GMP,UMP,CMP,核苷酸：知识回顾知识回顾 5dAMP-dTMP-dGMP-dCMP 3 3dTMP-dAMP-dCMP-dGMP 5 DNA RNA 5AMP-UMP-GMP-CMP 3 一、核酸的分解 DNA酶 RNA酶 外切酶 内切酶 外切酶 dAMP,dGMP,dCMP,dTMP,AMP,GMP,UMP,CMP,核苷酸：二、单核苷酸的分解二、
4、单核苷酸的分解 核苷+H3PO4 核苷磷酸化酶 Pu&Py+戊糖-1-磷酸 核苷+H2O 核苷水解酶 Pu&Py+戊糖 三、嘌呤的分解三、嘌呤的分解?嘌呤核苷酸的结构 GMP AMP?嘌呤核苷酸的分解过程 I核苷 NH3 腺嘌呤核苷脱氨酶 OH A核苷 核苷磷酸化酶 1磷酸核糖 OH H I OH 黄嘌呤氧化酶 OH X 黄嘌呤氧化酶 G核苷 核苷磷酸化酶 1磷酸核糖 H NH3 鸟嘌呤脱氨酶 G 人-嘌呤碱的最终代谢产物 脲酸酶 尿囊素 正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L 男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L 嘌呤代谢障碍，以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水 0.
5、48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处 痛风症 其生化特征是高尿酸血症 发病原因：原发性：继发性：家族性，男性患者居多，先天性嘌呤代谢异常；次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低，磷酸核糖焦磷酸激酶活性增高 进食高嘌呤膳食时 体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍 血中尿酸 临床上的治疗临床上的治疗 1、服用排尿酸的药物，减少肾小管的重吸收 丙磺舒、水杨酸、辛可芬 2、利用别嘌呤醇治疗痛风症?痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 海鲜啤酒？海鲜啤酒？海鲜和啤酒是富含嘌呤的食物 尿酸增多 结晶沉积 人们应该
6、避免吃海鲜喝啤酒这种吃法，以预防痛风。有痛风病史的人则要禁食海鲜等含嘌呤较多的高蛋白食物，啤酒也要不喝或少喝。?低嘌呤饮食：?禁用富含嘌呤食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及菌藻类等?忌酒?低蛋白低脂饮食?药物：别嘌呤醇 痛风症的治疗痛风症的治疗 四、嘧啶的分解四、嘧啶的分解?嘧啶核苷酸的结构?嘧啶核苷酸的分解过程 嘧啶碱 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶 胞嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O CO2+NH3-丙氨酸 胸腺嘧啶-脲基异丁酸-氨基异丁酸 H2O 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸单酰CoA
7、 琥珀酰CoA TAC 糖异生 1.了解脱氧核糖核苷酸合成的特点。2.嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸从头合成的原料，合成的特点。补救合成途径的概念。目的要求目的要求 3 核苷酸的生物合成 1-PP-5-P-R（PRPP）（磷酸核糖焦磷酸）一、核糖的来源与一、核糖的来源与 1焦磷酸焦磷酸5磷酸核糖的生产磷酸核糖的生产 R-5-P（5-磷酸核糖）G-6-P（6-磷酸葡萄糖）磷酸戊糖途径 5磷酸核糖焦磷酸激酶 ATP AMP O HOCH2OHO HO H+AMP 磷酸核糖焦磷酸激酶 O P O O-O-O HOCH2OHO HO HO P O O-O-O O P O O-O P O O-+ATP 1-PP
8、-5-P-R（PRPP）（磷酸核糖焦磷酸）二、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的合成?从头合成途径(de novo synthesis)?补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。?哺乳动物合成部位 从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。?嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源 甘氨右中站 谷氮坐两边 左上天冬氨 头顶二氧碳 二八俩叶酸 1.1.嘌呤核苷酸的从头合成途径嘌呤核苷酸的从头合成途径
9、 合成的原料:CO2,甲酰基,天冬氨酸、谷氨酰胺等 合成的场所:肝脏的胞液 合成的过程:两个阶段 1）次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 2）IMP 合成腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)R-5-P（5-磷酸核糖）ATP AMP PRPP 合成酶 PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP AMP GMP H2N-1-R-5 -P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺转移酶 O O HOCH2OHO HO HO P O O-O-O O P O O-P O O-PRPP H2NCCH2CH2CHCOOH=O NH2 O HOCH2OH
10、O HO HO P O O-O-NH2 谷氨酰胺 谷氨酸 1-氨基-5-磷酸核糖 9 1）IMP 的合成过程 O HOCH2OHO HO HO P O O-O-NH2 COOHCH2NH2 甘氨酸 1-氨基-5-磷酸核糖 O HOCH2OHO HO HO P O O-O-NH-C-CH2-NH2 O=1-甘氨酰胺-5-磷酸核糖 9 4 5 7 O HOCH2OHO HO HO P O O-O-NH-C-CH2-NH2 O=1-甘氨酰胺-5-磷酸核糖 N,N-甲炔-FH4 NH-R-5-P C O=H2C NH CHO 甲酰甘氨酰胺-5-磷酸核糖 NH-R-5-P C O=H2C NH CHO
11、甲酰甘氨酰胺-5-磷酸核糖 H2NCCH2CH2CHCOOH=O NH2 谷氨酰胺 谷氨酸 NH-R-5-P C H2C NH CHO 甲酰甘氨脒-5-磷酸核糖 NH-R-5-P C H2C NH CHO 甲酰甘氨脒-5-磷酸核糖 NH-R-5-P C HC N CH 5-氨基咪唑-5-磷酸核糖 NH-R-5-P C C N CH 5-氨基咪唑-5-磷酸核糖 CO2-OOC H 5-氨基-4-羧基咪唑-5-磷酸核糖 COOH H2C HC NH2 COOH NH-R-5-P C N CH C 5-氨基咪唑-4-氨基甲酰-5-磷酸核糖 O C N10-甲酰FH4 NH-R-5-P C N CH
12、C 5-甲酰氨基咪唑-4-氨基甲酰-5-磷酸核糖 O C OHC NH-R-5-P C N CH C IMP O C HC 腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 2）AMP 和GMP 的生成 AMP ADP ATP ADP ATP 激酶 ADP ATP 激酶 GMP GDP GTP ADP ATP 激酶 ADP ATP 激酶 3 3）ATPATP和GTPGTP的生成 小小 结结 什么是嘌呤核苷酸的从头合成途径?从头合成时嘌呤环各原子的来源及合成过程？2 N 9 PRPP C C N 7 5 4 Gln Gly C FH4 8 3 N C 6 CO2 N 1 A
13、sp C FH4 5-PR AMP GMP IMP 小结：嘌呤核苷酸从头合成特点小结：嘌呤核苷酸从头合成特点 先形成IMP，然后在单磷酸的水平上转变成AMP、GMP IMP合成从5-P-核糖开始的，在ATP参与下先形成PRPP 嘌呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上去的。由Asp、Gln、Gly、甲酸、CO2 提供N和C，合成时先形成右环，再形成左环。四氢叶酸（FH4）是一碳单位的载体 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键 AMP或GMP的合成又需1个ATP 2.嘌呤核苷酸的补救合成途径?利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。?补救合成途径(salvage
14、pathway)腺嘌呤磷酸核糖转移酶：APRT(adenine phosphoribosyl transferase)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶：HGPRT(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase)腺苷激酶(adenosine kinase)?参与补救合成的酶 腺嘌呤+PRPP AMP+PPi APRT 次黄嘌呤+PRPP IMP+PPi HGPRT 鸟嘌呤+PRPP HGPRT GMP+PPi?合成过程 腺嘌呤核苷 腺苷激酶 ATP ADP AMP?补救合成的生理意义补救合成的生理意义?补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗
15、。?体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。自毁容貌症（LeschNyhan综合症）：因缺乏 HGPRT活性。HGPRT 基因缺陷 疾病生化本质:个案分析：个案分析：一方面，脑细胞内嘌呤核苷酸合成受阻，影响脑的发育；另一方面，嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风。具体表现：大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓,有咬指咬唇的强迫性自残行为,有自毁容貌.嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 3.嘌呤核苷酸的抗代谢作用嘌呤核苷酸的抗代谢作
16、用 1.6-巯基嘌呤 OH -PRPP IMP 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 次黄嘌呤 鸟嘌呤+GMP PPi+?可抑制AMP、GMP的生成 2.氮杂丝氨酸?谷氨酰胺结构类似物，可干扰谷氨酰胺在嘌呤、嘧啶核苷酸合成中的作用 CH2 NH2 谷氨酰胺 H OH 四氢叶酸（FH4）3.3.氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTXMTX）?可抑制IMP合成中有四氢叶酸参与的反应，抑制嘌呤核苷酸及胸苷的合成 甲酰甘氨酰 胺核苷酸（FGAR）PRPP 谷氨酰胺（Gln）=PRA 甘氨酰胺 核苷酸（GAR）=甲酰甘氨 脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷
17、酸（FAICAR）IMP 次黄嘌呤（H）PRPP PPi=AMP PRPP PPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPP PPi 鸟嘌呤(G)6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 MTX MTX?嘧啶核苷酸的结构 三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成?从头合成途径：合成部位 主要是肝细胞胞液?从头合成途径的合成原料 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸?合成途径 从头合成途径；补救合成合成途径?嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸 CO2 谷氨酰胺 1.尿嘧啶核苷酸的从头合成 谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II 2A
18、TP 2ADP+Pi 谷氨酸+氨基甲酰磷酸 CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶 合成氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别2.2.胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成 ATP ADP 尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi 3.3.嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成 尿嘧啶+PRPP UMP+PPi UMP磷酸核糖转移酶 尿嘧啶 +1-磷酸核糖 尿苷磷酸化酶 尿嘧啶核苷+Pi 尿苷激酶 ATP UMP 4.嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗
19、代谢物?嘧啶类似物 胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)5-氟脲嘧啶核苷酸 CH3-dUMP dTMP 胸腺嘧啶核苷酸合成酶?某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物 UMP UTP CTP CDP dCDP UDP dUDP dUMP dTMP 氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 氨甲碟呤 氮杂丝氨酸 四、脱氧核糖核苷酸的生成四、脱氧核糖核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）1.核苷核苷酸的还原 dNDP+ATP 激酶 dNTP+ADP 二磷酸脱氧核苷 NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋
20、白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 S S 硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)2.dTMP2.dTMP的合成的合成 TMP合酶 N5,N10-甲烯FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+NADPH+H+dUMP 脱氧胸苷一磷酸 dTMP UDP 脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTP CDP dCDP dCMP UMP UDP 总结 5-P-R PRPP IMP dAMP GMP dGMP AMP dADP GDP dGDP ADP dATP GTP dGTP ATP UMP CMP UDP CDP UTP CTP dUTP dTMP dTDP dCDP dTTP dCTP CO2+Gln H2N-CO-P OMP 核苷酸的从头合成过程总结 dUDP dCMP dUMP
