1、 2023-2-75William MurrellWilliam HeberderSmooth muscle cellEndothelial cell硝酸酯+-SHNO 不能产生不能产生NOGuanylyl cyclasecGMPCa2+RelaxationStimulation 血 管 内 皮 破 坏扩张血管扩张血管 静脉扩张前负荷降低动脉扩张后负荷降低硝酸酯类心脏做功心肌耗氧 心肌缺氧缓解直接扩冠预防痉挛硝酸酯类改善了心内膜下血流/心外膜血流的比值扩张含有完整的SMCs AS心脏狭窄血管的管径扩张侧枝循环减少血小板聚集硝酸甘油硝酸甘油 GTNGTN二硝酸异山梨酯二硝酸异山梨酯 ISDNIS
2、DN （消心痛）消心痛）单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 ISMNISMNGTNGTNISDNISDNISMNISMN1-3 1-3 分分 舌下舌下1-5 1-5 分分 舌下舌下.3-5 3-5 分分 静脉静脉15-3015-30分分 口服口服GTNGTNISDNISDNISMNISMN 0%(0%(口服口服)20-30%(20-30%(口服口服)100%(100%(口服口服)2023-2-719药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)作用持续时间硝酸甘油硝酸甘油（短效）（短效）舌下含服 喷剂 透皮贴片硝酸异山梨酯 舌下含服 口服平片 口服缓释制剂5-单硝酸异山梨酯（长效）口服平片 口服缓释制剂
3、0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg 5-40mg,2-3 次/日 40-80mg,1-2次/日10-20mg,2次/日60-120mg,1次/日或50-100 mg,1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h1-2h4-6 h10-14 h3-6 h10-14 h同上2023-2-7201.3-GDNCH2-O-NO2CH-OHCH2-O-NO21-GMNCH2-O-NO2CH-OHCH2-OH1.2-GDNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-OH2-GMNCH2-OHCH-O-N
4、O2CH2-OHGTNCH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GlycerolCH2-OHCH-OHCH2-OH2023-2-722OO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate18名健康受试者静脉滴注名健康受试者静脉滴注20 mg ISDN注射剂后体内注射剂后体内ISDN,2-ISMN,5-ISMN平均血药浓度平均血药浓度-时间曲线时间曲线 050100150200250300024681012141618时间/h血药浓度血
5、药浓度 ng/.mLng/.mL-12-ISMN 2-ISMN 5-ISMN 5-ISMN ISDNISDN2023-2-725OO-NO2OOHOOHOOH异山梨醇异山梨醇ISMN#*#*与给药前比较：*P0.05,*0.01与异舒吉针剂比较：#50%50%患者，硝酸甘油在静滴患者，硝酸甘油在静滴1212小时内即产生耐药小时内即产生耐药l 再次表明，再次表明，GTNGTN在急性心肌缺血和心衰患者中持续静滴的局限性在急性心肌缺血和心衰患者中持续静滴的局限性NTG血浆浓度血浆浓度肺动脉锲压肺动脉锲压l 硝酸甘油血管效应的减弱，并非由于硝酸甘油血管效应的减弱，并非由于GTNGTN血浆浓度下降所致血
6、浆浓度下降所致l 增加硝酸甘油的剂量，血管扩张效应是否能相应增加？增加硝酸甘油的剂量，血管扩张效应是否能相应增加？U Elkayam,et al,Circulation 1987;76;577-584l GTN GTN以不同剂量冠脉注射后，冠脉血流明显增加以不同剂量冠脉注射后，冠脉血流明显增加l 随机静滴随机静滴GTNGTN和生理盐水和生理盐水24h24h后，再后，再GTNGTN冠脉注射：生理盐水组冠冠脉注射：生理盐水组冠 脉血流增加比例和静滴前一样，而脉血流增加比例和静滴前一样，而GTNGTN组明显减少组明显减少l 表明：表明：GTNGTN组产生耐药，且不能被大剂量组产生耐药，且不能被大剂量
7、GTNGTN逆转逆转冠脉血流增加比例冠脉血流增加比例%GTN冠脉注射冠脉注射(mg/次次)P0.05May DC,et al,N Engl J Med.1987 Sep 24;317(13):805-9.A组：组：ISDN静滴静滴1hB组：组：ISDN静滴静滴2dC组：组：ISDN静滴静滴5d*P0.05冠脉直径增加比例冠脉直径增加比例%*l 异舒吉持续静滴异舒吉持续静滴2 2天，和基线相比，冠脉直径明显增加，扩冠效应仍然显著天，和基线相比，冠脉直径明显增加，扩冠效应仍然显著l 异舒吉不易耐药异舒吉不易耐药Hisashi Kai,et al,AM HEART J 1994;126:230-60
8、510152025ABCA组：组：ISDN静滴静滴1hB组：组：ISDN静滴静滴2dC组：组：ISDN静滴静滴5dP0.05冠脉直径增加比例冠脉直径增加比例%Hisashi Kai,et al,AM HEART J 1994;126:230-6中国新药与临床杂志，中国新药与临床杂志，2002；21：595598常用硝酸酯注射液的制剂特点常用硝酸酯注射液的制剂特点给临床应用带来了一定困难与潜在风险，给临床应用带来了一定困难与潜在风险，特别是对已有肝、肾功能损害以及醇和醛脱氢特别是对已有肝、肾功能损害以及醇和醛脱氢酶减少的患者，更易造成严重不良反应与后果酶减少的患者，更易造成严重不良反应与后果 黄
9、仲义,中国新药与临床杂志，2002；21：595598异舒吉异舒吉 鲁南欣康鲁南欣康*中华人民共和国卫生部部颁中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-342）-97号标准号标准*中华人民共和国卫生部部颁中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准号标准1 中华人民共和国药典中华人民共和国药典 1995酒精本身的毒性酒精本身的毒性酒精降低酒精降低水溶液表面张力水溶液表面张力酒精与其它药物酒精与其它药物同时应用同时应用心脏抑制、心脏抑制、心律失常心律失常点滴剂量装置点滴剂量装置流量减少流量减少25%产生产生药物相互作用药物相互作用等张溶液等张溶液无助溶剂（乙醇、丙二醇）无助溶剂
10、（乙醇、丙二醇）不必稀释直接给药不必稀释直接给药对血管壁刺激性小对血管壁刺激性小高品质高品质无颗粒污染无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）高质量包装（先进的密封系统）吸附少吸附少R.M.Major et al.Clin Pharmacol.Ther.May 1984,35(5):653N=12静脉滴注静脉滴注口服口服ISMN:静脉静脉8mg/h起效落后于一次性口服起效落后于一次性口服20mg50020010050201004812162024285g/LU.Abshagen etal.Eur J Clin Rharmacol 1981.20:269ISMN:静脉静脉20mg/h与一次性口服与
11、一次性口服20mg曲线曲线重合重合4.08.012.016.020.024.0g/LHours口服口服静脉滴注静脉滴注0.00.0200.0200.0400.0400.0ISMN静点达稳态时间较长静点达稳态时间较长Cawello 1998,data on fileTssTss=达稳态时间达稳态时间5mg/h140012001000800600400200010mg/h0 4 8 12 16 20 24 28 32 36hg/L顾复生.硝酸酯的临床应用及评价.中国实用内科杂志.2002;22(8):458-9.静脉滴注5-SIMN后血药浓度需24 h左右达稳态，且停药后药物作用不会短时消失，使药
12、物控制困难5ISMN静脉给药的临床应用价值不大静脉给药的临床应用价值不大吴宗贵等,Shanghai Sep J,2003,Vol.26,No.9顾复生.硝酸酯的临床应用及评价.中国实用内科杂志,2002,22:4582459.硝酸酯口服制剂的演变硝酸酯口服制剂的演变GTN 1846ISDN 1947肝脏代谢肝脏代谢IS-2-MN1974IS-5-MN1974缓释制剂缓释制剂 速释制剂速释制剂缓释制剂缓释制剂速释制剂速释制剂分程释放制剂分程释放制剂异乐定异乐定 独特的惟一的分程释放系统独特的惟一的分程释放系统无药物成分的核心无药物成分的核心70%缓释层缓释层控制释放膜控制释放膜30%速释层速释层
13、缓释部分的缓释部分的ISMN不含药物的中央部分不含药物的中央部分释放控制膜释放控制膜速释部分的速释部分的ISMN有效作用时间有效作用时间16-18h16-18h药物空白期药物空白期6-8h6-8h快速起效快速起效15-20m15-20mIngendaay et al.,Mch med wschr 3,34-6/1987J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634ng/mLIngendaay et al.,Mch Med Wschr 3,34-6/1987Elantan long 50020406080100120140010203060 mg 依姆多依姆多40 mg 欣康
14、欣康作者作者1)Hermann(1988)2)Kostic(1985)3)Heepe(1984)4)Krepp(1985)5)Heepe(1987)6)Ahmadinejad (1988)用药期间用药期间4 周周4周周3 个月个月12 个月个月12 个月个月12 个月个月病人病人数数26082220303845-61%-86%-61%-92%-76%-94%123456 减少心绞痛发作次数减少心绞痛发作次数J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634(1)增高血管活性物质敏感性学说增高血管活性物质敏感性学说 新近的研究表明，在给冠心病患者静点硝酸酯时，其外周血管阻力对血管
15、紧张素II 和去甲肾上腺素敏感性亦增高，血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高，削弱了硝酸酯的扩血管作用，从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。(2)(2)氧阴离子（氧阴离子（O O2 2-）学说）学说:氧自由基（氧自由基（O O2 2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。）可能参与硝酸酯耐药的产生。O O2 2-是一种经典的是一种经典的NONO灭活物，它能和灭活物，它能和NONO迅速生成过迅速生成过氧亚硝基阴离子（氧亚硝基阴离子（ONOOONOO-），），ONOOONOO-是一种介导产是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤，该反应的速
16、度超过超氧化物歧化质过氧化损伤，该反应的速度超过超氧化物歧化酶（酶（SODSOD）催化）催化O O2 2-生成过氧化物的速度，使机体生成过氧化物的速度，使机体自身自身O O2 2-消除系统不能阻止硝酸酯源性消除系统不能阻止硝酸酯源性NONO大量失活大量失活，势必造成硝酸酯耐药。，势必造成硝酸酯耐药。(3)神经激素激活学说：神经激素激活学说：持续应用硝酸酯时，由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性物质如肾素、血管紧张素II、儿茶酚氨，加压素等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h，血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用（仅早8时用
17、，晚8时停），其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加，停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内，冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。(4)巯基耗竭学说：巯基耗竭学说：硝酸酯类药向硝酸酯类药向NONO的转化过程中需巯基参与，持续的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NONO发生障碍发生障碍，硝酸酯源性，硝酸酯源性NONO生成量减少。生成量减少。临床表现为临床表现为NTGNTG耐药实验表明，给予含巯基的卡托耐药实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性，
18、普利能预防硝酸酯对主动脉血管环发生耐药性，而伊那普利则无此作用。而伊那普利则无此作用。(5)(5)血管内容量扩张学说血管内容量扩张学说:Startling定律，血浆容量增加将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药。冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加。根据硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。(6)鸟苷酸环化酶敏感性降低鸟苷酸环化酶敏感性降低NO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活鸟苷酸环化酶，增加血管平滑肌细胞的cGMP含量，松弛平滑肌。鸟苷酸环化酶敏感性降低时，生成cGMP减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性。小剂量给药：小剂量给药：显著增加可能致死性低血压的危险性显著增加可能致死性低血压的危险性硝酸类药物的相对禁忌证硝酸类药物的相对禁忌证n肥厚性梗阻型心肌病肥厚性梗阻型心肌病可引起可引起LVOTLVOT梗阻梗阻、二尖瓣反流、二尖瓣反流 促发晕厥促发晕厥n严重主动脉瓣狭窄严重主动脉瓣狭窄有促发晕厥的危险有促发晕厥的危险n硝酸盐过敏硝酸盐过敏(绝对禁忌证绝对禁忌证)n低血压低血压(SBP(SBP90mmHg)90mmHg)n心率低于心率低于5050次次/分分82谢谢大家！谢谢大家！再见！再见！
