1、研研 发发 历历 史史后汉后汉 华陀华陀 麻沸散麻沸散1799 1799 年年 英国德维英国德维 笑气笑气1846 1846 年年 美国摩顿美国摩顿 乙醚乙醚1847 1847 年年 英国辛普逊英国辛普逊 氯仿氯仿18601860年年 NiemannNiemann从古柯树叶提取从古柯树叶提取 可卡因可卡因18841884年年 KollerKoller将可卡因用于局部麻醉（将可卡因用于局部麻醉（3030年年）19051905年年 EinhornEinhorn化学合成普鲁卡因化学合成普鲁卡因19431943年年 LofgrenLofgren化学合成利多卡因化学合成利多卡因 （典型）（典型）麻醉药的
2、作用 某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统抑制神经系统选择性选择性可逆可逆适于外科手术适于外科手术1846年前的外科手术 为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 切除乳房 半分钟 膀胱取石 一分钟第一次公开麻醉手术医生的回忆 “谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”Morton像Morton 的墓志铭 在他之前，手术始终是死亡的痛苦，在他之时，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科学制服了疼痛。H
3、enry Jacob Bigelow麻醉药的分类 全身麻醉药 作用于中枢神经系统，使意识、感觉、反射暂时消失，痛觉消失，骨骼肌松弛；局部麻醉药 局部感觉消失，意识清醒；局部麻醉药分类 苯甲酸酯类 普鲁卡因，丁卡因，硫卡因 酰胺类 利多卡因，布比卡因 氨基酮类 达克罗宁 氨基醚类 奎尼卡因 氨基甲酸酯类 卡比佐卡因 脒类 非那卡因局部麻醉药Local Anesthetics 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛 局部麻醉的给药途径古柯树叶15321532年人们知年人们知道秘鲁人通过道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶咀嚼古柯树叶来止痛来止痛可卡因 1
4、860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine 1884年作为局部麻醉药正式应用于临床NOHOOO可卡因的缺点 具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等 价格高 结构简化，寻找更好的局部麻醉药 NOHOOO用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失药效基团。甲氧羰基去掉有活性，说明并非必需基团。把双环打开，仍有活性，说明双环结构并非必需基团。N上甲基去掉有活性，说明并非必需基团。18901890年证实苯佐卡因具年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。有局部麻醉作用。19041904年开发出了普鲁卡因。年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构至此，局麻
5、药的基本结构得以确认。得以确认。1.苯甲酸酯类局麻药 化学名：化学名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸（二乙氨基）乙酯盐酸盐盐 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。等。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因性 质 鉴别：芳香族第一胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。在酸性下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要
6、控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。盐酸普鲁卡因的合成盐酸普鲁卡因的合成 Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。行结构改造。苯环上以其他基苯环上以其他基团取代，因空间团取代，因空间位阻和电性效应位阻和电性效应使酯基水解减慢，使酯基水解减慢，作用增强，如氯作用增强，如氯普鲁卡因。普鲁卡因。氨基以烷氨基取氨基以烷氨基取代，局麻作用和代，局麻作用和毒性均增加，如毒性均增加，如丁卡因。丁卡因。侧链碳链改变，侧链碳链改变，使麻醉作用时间使麻醉作用时间延长，稳定性增延长，稳定性增加。加。以以S代替酯键代
7、替酯键中的中的O，则脂，则脂溶性增中大，溶性增中大，显效快。显效快。其他同类药物利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。2.酰胺类局麻药 N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐 酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。性质利多卡因的合成盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。以电子等排体CH2代替O，得到氨基
8、酮类。3.氨基酮类局麻药氨基酮类局麻药局部麻醉药的构效关系亲脂性部分亲脂性部分 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。活性；而吸电基会使活性下降。R1YZ(CH2)nNR2R3亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分中间部分决定药物稳定性中间部分决定药物稳定性 作用时间：作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-作用强度：作用强度：-COS-COO-CH2CO-CONH-通常以通常以n=2-3碳原子为最好碳原子为最好 在苯
9、环和羰基之间插入在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活，破坏了共轭体系，活性下降；插入性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。，则保持活性。亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分R1YZ(CH2)nNR2R3亲水性部分亲水性部分 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。亲脂性部分亲脂性部分中间部分中间部分亲水部分亲水部分R1YZ(CH2)nNR2R3全身麻醉药的分类 吸入麻醉药 氟烷，恩氟烷，乙醚 静脉麻醉药 （巴比妥和非巴比妥类）硫喷妥钠，氯胺酮，羟基丁酸钠 （气体或易挥发的液体）（气体或易挥发的液体）主要内容 重点药物 普鲁卡因 结构、性质、作用、合成、发现、代谢 利多卡因 结构、作用 掌握局麻药的分类及代表药物 掌握局麻药的构效关系
