1、1第第29章章 作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物2血液及造血系统疾病血栓出血贫血血容量不足3血液及造血系统疾病的治疗药物血栓-抗血栓药（抗凝药抗凝药、抗血小板药、促纤溶药）出血-止血药（促凝药）贫血-抗贫血药（铁剂、VitB12、叶酸）血容量不足-扩充血容量药（右旋糖酐）4机体调节血液流动性与凝固性的系统机体调节血液流动性与凝固性的系统血液凝固系统血液凝固系统（瀑布学说）系一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成为血凝块。其中参与反应的主要有凝血因子I-X等。抗凝系统：抗凝系统：抗凝血酶抗凝血酶、肝素、蛋白、肝素、蛋白C
2、C等等纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统纤溶酶原纤溶酶，促进纤维蛋白降解。第第一一节节 抗凝血药抗凝血药 Anticoagulants6抗凝血药抗凝血药 Anticoagulants定义：通过干扰凝血过程的某些环节，而阻止血液凝固的药物，临床主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓进一步发展。分类：体内、体外抗凝血药：肝素 Heparin体内抗凝血药：香豆素类 Coumarin7硫酸黏多糖8910抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用antiartheroslersis降血脂降血脂：使血管内皮释放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒 及VLDL保护血管内皮细胞抗血管平滑肌细胞增殖抗炎作用抗炎作用anti-in
3、flammatory抗血小板聚集抗血小板聚集11【临床应用临床应用】血栓栓塞性疾病：防止血栓形成和扩大，如深静脉血栓、肺栓塞等弥散性血管内凝血（DIC）早期早期防止因纤维蛋白和凝血因子消耗引起的继发性出血防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成体外抗凝体外抗凝，如心血管手术、心导管检查和血液透析时防止血栓形成12【不良反应】【不良反应】自发性出血控制剂量监测凝血机能：aPTT轻度过量，停药即可出血严重，缓慢IV鱼精蛋白急救血小板减少症 用药后7-10d：一过性抗原抗体反应，引起血小板聚集和新血栓形成-停药，改用水蛭素13其他：偶有过敏反应，长期使用可致骨质疏松、骨折，孕妇使用可致
4、早产及死胎。【禁忌证禁忌证】肝肾功能不全、出血倾向、溃疡病、严重高血压及孕妇141516在临床应用中的特点：在临床应用中的特点：1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.一般不需实验室检测抗凝活性；3.毒性小，安全；4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.可用于门诊患者。低分子量肝素低分子量肝素18Coumarins口服抗凝血药19【常用药物常用药物】华法林、双香豆素、醋硝香豆素【体内过程体内过程】华法林：口服吸收快而完全，2-8h达峰浓度，血浆蛋白结合率大于95，肝代谢，肾排出（t1/2 10-60h）双香豆素：口服吸收慢且不规则，血浆蛋白结合率 90，肝药酶代谢，肾排出（t1/2 10-30h
5、）醋硝香豆素（新抗凝）：大部分以原形经肾排出（t1/2 8h）香豆素类香豆素类21（体内抗凝、（体内抗凝、体外无效体外无效）22【临床用途】【临床用途】口服用于血栓栓塞性疾病，防止血栓形成和发展。优点优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长缺点缺点：显效慢，难应急，作用过于持久，不易控制，23【不良反应】不良反应】过量易致自发性出血，一旦出现应立即停药，并缓慢静脉注射大量维生素K1或输新鲜血对抗。用药期间须监测凝血酶原时间（25-30s）禁忌症同肝素。24【药物相互作用】【药物相互作用】1.降低其抗凝作用的药物有：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等肝药酶诱导剂。2.增强其抗凝作用药有：能置换其与血浆蛋
6、白结合的药：保泰松、消炎痛、阿司匹林抑制肠道维生素K合成的药：广谱抗生素肝药酶抑制剂：丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁25肝素和香豆素类药物比较肝素和香豆素类药物比较 相同：相同：临床应用、不良反应临床应用、不良反应 作用机制作用部位给药方式起效快慢维持时间解救方式香豆素类香豆素类不同：不同：26纤维蛋白纤溶酶纤溶酶纤维蛋白降解产物 第第二节二节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 与纤维蛋白溶解抑制药与纤维蛋白溶解抑制药27纤维蛋白溶解药激活纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，称为纤溶药纤溶药（溶栓药溶栓药），治疗急性血栓栓塞性疾病。须早期用药（血栓形成6h内），对形成已久已机化的血栓无效分类：第一代：SK、UK
7、第二代：阿尼普酶、SAK、t-PA一、一、纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药28链激酶链激酶（streptokinase，SK）药理作用药理作用：与内源性纤溶酶原结合，促使纤溶酶原转变为纤溶酶，血栓中纤维蛋白迅速水解，导致血栓溶解临床应用临床应用：血栓栓塞性疾病（血栓形成6h）i.v.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，恢复血液灌注，用于心梗早期治疗。不良反应不良反应自发性出血自发性出血，如严重出血可注射氨甲苯酸对抗过敏反应纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药29尿激酶尿激酶（urokinase，UK）可直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶,发挥溶血栓作用、禁忌同链激酶，无抗原性，不引起过敏反
8、应，可用于对链激酶过敏者。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药30 对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血液中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药第一代溶栓药缺点：第一代溶栓药缺点：31第二代溶栓药第二代溶栓药 对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：阿尼普酶（茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物 APSAC）、组织纤溶酶原激活因子（t-PA）、重组葡激酶等。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药32 组织纤溶酶原激活因子组织纤溶酶原激活因子 (tissue-type plasminogen activator，t-PA)【药理作用药理作用】直接激活
9、纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶;t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药33二、纤维蛋白溶解抑制药药物药物：氨甲苯酸氨甲苯酸、氨甲环酸作用作用：竞争性抑制纤溶酶原激活因子抑制纤溶酶原的活化应用应用：纤溶亢进、促纤溶药过量所致出血。不良反应不良反应：过量可致血栓，并能诱发心肌梗死34 血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化中起着重要的作用。抗血小板药(antiplatelet drugs)主要通过抑制血小板的代谢、阻碍ADP介导的血小板的活化、阻断血小
10、板膜糖蛋白受体等机制而抑制血小板的黏附、聚集和释放等功能。第三节第三节 抗血小板药抗血小板药35抗血小板药抗血小板药36抗血小板药的分类抑制血小板代谢的药物环氧酶抑制药：阿司匹林TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹啶凝血酶抑制药：阿加曲班、水蛭素血小板膜糖蛋白b/ab/a受体阻断药：阿昔单抗AAPGG2PGH2血小板血小板TXA2PGI2血管内皮血管内皮血小板聚集血小板聚集阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林(Aspirin)抗血小板药抗血小板药P180，图，图20-1环氧酶抑制药环氧酶抑制药 常用小剂量小剂量(50-1
11、00mg）的阿司匹林防治心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。阿司匹林的临床应用阿司匹林的临床应用抗血小板药抗血小板药39与与凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。凝血酶抑制药凝血酶抑制药-水水蛭素蛭素（Lepirudin)抗血小板药抗血小板药40Leech(水蛭)抗血小板药抗血小板药41水蛭素的药理作用水蛭素的药理作用1.抗凝血作用不需要血浆中AT的存在，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活，从而抑制血栓形成，较少引起出血2.抗血栓作用强而持久3.不影响血小板数量与功能抗血小板药抗血小板药42水蛭素的临床应用水蛭素的临床应用 用于急性心肌梗死溶栓治疗的
12、辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。水蛭素的不良反应水蛭素的不良反应少见，高剂量可引起出血。抗血小板药抗血小板药其他抗血小板药比较药物作用机制临床应用利多格雷利多格雷 ridogrel抑制TAX2合成酶；阻断TAX2受体急性心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中双嘧达莫双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再摄取，抑制血小板环加氧酶，增强内源性PGI2活性。人工心瓣膜周围血管病阿加曲斑阿加曲斑argatroban与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用。与阿司匹林合用于临
13、床，还可局部用于移植物上，防止血栓形成。抗血小板药抗血小板药44第四节第四节 促凝血药促凝血药 Coagulants定义：定义：能促进血液凝固、抑制纤维蛋白溶解或降低毛细血管通透性而使出血停止的药物。药物：维生素维生素K、凝血酶、凝血酶45凝血因子凝血因子、46维生素维生素K47【药理作用药理作用】1.作为作为-羧羧化酶的辅酶参与凝血因子化酶的辅酶参与凝血因子、的合成的合成（氢醌型环氧型氢醌型）缺乏维生素K时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子、凝血障碍，凝血酶原时间延长而出血。2.K3 脑室内注射有明显镇痛作用，且与吗啡有交叉耐受性。48【临床应用临床应用】维生素K缺乏引起的出血：维生素K吸收
14、障碍：梗阻性黄疸、胆瘘及慢性腹泻；维生素K合成障碍：早产儿、新生儿及长期应用广谱抗生素引起的维生素K缺乏；凝血酶原过低引起的出血：长期应用香豆素类药物长期应用广谱抗生素应作适当补充:以免维生素K缺乏。49凝血酶凝血酶 thrombin直接作用于血液中纤维蛋白原，使之转变为纤维蛋白而止血。此外还可促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤愈合。50一、抗贫血药一、抗贫血药Anemia：循环血液中的 RBC数量和Hb浓度低于同年龄、同性别的正常标准时引起的症状（颜面苍白、全身皮肤黏膜苍白；倦怠、疲劳、困倦、头痛、眩晕、运动时气短心慌；严重时出现浮肿）。q正常RBC数量：男性4.0-5.51012/L，女性3.
15、5-5.01012/L。q正常Hb量：男性120-160g/L，女性110-150g/L第五节第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子分类及治疗分类及治疗缺铁性贫血缺铁性贫血铁剂、力蜚能、速力菲巨幼红细胞性贫血维生素B12、叶酸再生障碍性贫再生障碍性贫血血免疫球蛋白、环孢菌免疫球蛋白、环孢菌素素A A、骨髓移植、骨髓移植 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂(Iron preparations)。抗贫血药抗贫血药铁铁 剂
16、剂 口服铁剂主要以Fe2+形式在十二指肠和空肠上段吸收。受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质(半胱氨酸、枸橼酸等)促进铁的吸收；胃酸缺乏、抗酸药、高磷/钙、鞣酸等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁10-15mg即可。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂【体内过程体内过程】吸收吸收 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血浆中转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂转运转运 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另
17、一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的60-70%。分布与贮存分布与贮存 红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠黏膜含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿液、汗液中排出。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂排泄排泄56【用途】铁是RBC成熟阶段合成血红素必不可少的物质。主要用于各种原因所致的缺铁性贫血，疗效佳。失铁过多（如钩虫病、月经过多、消化性溃疡、痔疮）需铁量增加（儿童生长期、妊娠妇女）铁吸收障碍（如萎缩性胃炎）57口服铁剂后5-10天网织红细胞开始上升，10-14天达高峰，2周后Hb开始上升，4-8周接近正常
18、。为预防复发，须补足贮存铁，即Hb正常后减半继续服药2-3月。58【制剂选择制剂选择】口服铁剂硫酸亚铁 最常用，吸收率较高，不良反应较少，价廉，为首选铁剂首选铁剂枸橼酸铁铵 为三价铁剂，必须还原为亚铁盐才能吸收，故吸收率差。但易溶于水，可配成糖浆，适于儿科应用注射铁剂右旋糖酐铁 仅用于少数严重贫血而又不能口服者，不良反应多59 60【不良反应不良反应】1.口服可致胃肠道反应，饭后服用可减轻,也可引起便秘。2.小儿误服1g以上可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，如呕吐、腹痛、血性腹泻、甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施应用磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺去铁胺注入胃内以结合残存的铁。61
19、为马科动物驴及其驴皮经煎煮浓缩制成的固体胶，为马科动物驴及其驴皮经煎煮浓缩制成的固体胶，用于用于血虚，眩晕，心悸等。为补血之佳品。血虚，眩晕，心悸等。为补血之佳品。叶酸广泛存在于动植物食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，其作用都是参与核酸合成，相辅相成。抗贫血药抗贫血药叶酸叶酸(folic acid)维生素维生素B12(vitamin B12)63VitB12【药理作用药理作用】1.使5-甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸，促进四氢叶酸的循环利用。2.由维生素B12转化而来的5，-脱氧腺苷B12，使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环，维生素B12 缺乏，甲基丙二酰辅酶A
20、积聚，合成异常脂肪酸，影响正常神经髓鞒脂质合成，出现神经症状。64v均可用于巨幼红细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。v某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸钙治疗。v对维生素B12缺乏所致的“恶性贫血恶性贫血”，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，必须合用维生素B12治疗。叶酸和维生素叶酸和维生素B126667 具有一定胶体渗透压，在一段时间内维持血容量。具有一定胶体渗透压，在一段时间内维持血容量。作用持久作用持久 无毒性，无抗原性。无毒性，无抗原性。血容量扩充药应具备的基本要求是：血容量扩充药应具备的基
21、本要求是：大量失血或大面积烧伤可致血容量降低,需要以全血、血浆或其它血容量扩充药补充，用以增加血容量，改善微循环。69据分子量大小可分为中、低、小分子右旋糖酐。临床应用的有：右旋糖酐70、40、20和和10。【药理作用】药理作用】扩扩充血容量充血容量：提高胶体渗透压，补充血容量，维持血压抗凝血作用抗凝血作用：抑制凝血因子II，防止血栓形成（10-40）改善微循环改善微循环：抑制红细胞聚集，降低血液黏滞性，防止休克后期DIC（10-40）渗透性利尿作用渗透性利尿作用右旋糖酐右旋糖酐（dextran）70【临床应用】【临床应用】低血容量性休克：右旋糖酐70休克后期DIC：右旋糖酐40，20，10血栓栓塞性疾病【不良反应】【不良反应】偶见过敏反应。用量过大可致凝血障碍。71思考题思考题1.简述肝素抗凝作用机制2.香豆素类的抗凝作用机制及其应用3.试述肝素与华法林异同点4.常用治疗贫血药有哪些？铁剂的主要不良反应是什么？
