1、第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学 Pharmacodynamics海广范海广范新乡医学院药学院药理学教研室新乡医学院药学院药理学教研室联系电话：联系电话：0373-3029101药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄Drugs Living organisms防治作用与不良反应防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄第一节第一节 药物作用的
2、基本规律药物作用的基本规律药物作用药物作用药理作用药理作用药理效应药理效应不良反应不良反应治疗作用治疗作用第一节第一节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律一、药理作用和效应一、药理作用和效应1.1.药理作用药理作用:药物与生物体药物与生物体作用部位作用部位反应的过程。反应的过程。药物对机体细胞直接的或者间接的药物对机体细胞直接的或者间接的初始作用初始作用（动因）（动因）特异性（特异性（specificityspecificity）化学反应的专一性化学反应的专一性 选择性（选择性（selectivityselectivity）靶位亲和力靶位亲和力(范围）范围）特异性和选择性越高针对性越好，副反
3、应越少特异性和选择性越高针对性越好，副反应越少 局部作用和全身作用：局部作用和全身作用：根据药理作用的选择性（作用范围），药物作根据药理作用的选择性（作用范围），药物作用分为：用分为：局部作用局部作用 全身作用全身作用 2.2.药理效应：药理效应：药理作用引起的结果。药理作用引起的结果。引起的机体反引起的机体反应（结果）：应（结果）：机体器官原有功能水平的改变机体器官原有功能水平的改变 兴奋兴奋 (Excitation)(Excitation)：原有功能增强：原有功能增强 抑制抑制 (Inhibition)(Inhibition)：原有功能降低：原有功能降低morphine阿片受体阿片受体Ad
4、受体受体 3.3.药理作用和效应的关系：药理作用和效应的关系：常通用；常通用；P57:AchP57:Ach激动心脏激动心脏M M2 2受体，产生负性肌受体，产生负性肌力、负性频率和负性传导作用。在整体状态下，以力、负性频率和负性传导作用。在整体状态下，以上作用可因反射性交感兴奋而减弱。上作用可因反射性交感兴奋而减弱。区别和联系：点与面的关系；因果关系区别和联系：点与面的关系；因果关系 二、药物的治疗作用二、药物的治疗作用 药物的治疗作用药物的治疗作用：符合用药目的，药物的作用：符合用药目的，药物的作用结果有利于改变病人生理、生化和病理过程，结果有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常
5、。使机体恢复正常。1.1.对因治疗对因治疗（etiological treatmentetiological treatment）治本治本 2.2.对症治疗对症治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）治标治标 3.3.补充治疗补充治疗（supplementary therapysupplementary therapy）替代替代三、不良反应三、不良反应上市的合格药品在常规用法、用量情况下出上市的合格药品在常规用法、用量情况下出现的与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的现的与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应（反应称为
6、药物不良反应（adverse drug reactionadverse drug reaction，ADRADR）。）。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病药源性疾病（drug-induced diseasedrug-induced disease）。）。两重性两重性 治疗作用治疗作用 不良反应不良反应1.1.副反应副反应（side reaction)side reaction)：亦称副作用，是在：亦称副作用，是在治疗剂量治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固固有作用有作用。药理学基础是。药理学基础是药物
7、作用选择性低药物作用选择性低，作用范围，作用范围广所致。副反应和治疗作用可互相转换。广所致。副反应和治疗作用可互相转换。唾液分泌唾液分泌 抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对解除迷走神经对心脏的抑制心脏的抑制内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛口干口干扩瞳扩瞳心率心率 解痉解痉 Atropine（M M受体阻断药）受体阻断药）毒性反应毒性反应（Toxic reactionToxic reaction，ToxicityToxicity）指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。性反应，一般比较严重。急性毒性急性毒性(Acute
8、 toxicity)(Acute toxicity)损害循环、呼吸、损害循环、呼吸、NSNS慢性毒性慢性毒性(Chronic toxicity)(Chronic toxicity)损害肝、肾、造血、损害肝、肾、造血、内分泌系统内分泌系统 “三致三致 ”致致 癌（癌（carcinogenesiscarcinogenesis）致致 畸（畸（teraogenesisteraogenesis）致突变（致突变（mutagenesismutagenesis）后遗效应（后遗效应（residual effectresidual effect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理停药后血药浓度下降至阈浓度
9、以下时残存的药理效应。效应。地西泮催眠地西泮催眠 次晨头晕、困倦；次晨头晕、困倦；停药反应停药反应 （Withdrawal reactionWithdrawal reaction）突然停药后原有疾病加重，包括突然停药后原有疾病加重，包括反跳现象反跳现象和和停药停药症状症状。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。升高。变态反应（变态反应（Allergic reactionAllergic reaction）（过敏反应）（过敏反应）仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有效应无关，反应的严重程度差异大，与
10、质与原有效应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。剂量无关。皮试！皮试！特异质反应（特异质反应（idiosyncrasy reactionidiosyncrasy reaction）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。量成正比。遗传性遗传性 G-6-PDG-6-PD缺乏者缺乏者 磺胺磺胺 溶血溶血 继发反应（继发反应（secondary reactionsecondary reaction）药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治药物治疗作用之后所产
11、生的不良后果，又称为治疗矛盾。疗矛盾。如二重感染如二重感染 耐受性（耐受性（tolerancetolerance）连续用药后连续用药后机体机体对药物反应性下降。按速度分为对药物反应性下降。按速度分为急性和慢性耐受性，按照机制分为药效（受体减急性和慢性耐受性，按照机制分为药效（受体减少、底物耗竭等）和代谢（药酶作用增强）耐受少、底物耗竭等）和代谢（药酶作用增强）耐受性。性。与耐药性区别。与耐药性区别。依赖性（依赖性（dependencedependence）是药物与机体相互作用造成的一种状态，表现为是药物与机体相互作用造成的一种状态，表现为强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应，强迫要求连续
12、或定期使用该药的行为或其他反应，其目的是感受药物的精神效应或避免由于停药造其目的是感受药物的精神效应或避免由于停药造成身体不适应。包括生理依赖性和精神依赖性，成身体不适应。包括生理依赖性和精神依赖性，一旦停药出现戒断综合征。一旦停药出现戒断综合征。药物即毒物，药物即毒物，权衡权衡利弊，利弊，决定取舍决定取舍，正确应用。，正确应用。If something is not a poison,it is not a drug.第二节第二节 药物的量效关系和构效关系药物的量效关系和构效关系一、量效关系一、量效关系定义：定义：药物剂量与效应的关系简称量药物剂量与效应的关系简称量-效关系（效关系（dose
13、 dose-effect relationship)-effect relationship)，在一定范围内在一定范围内药物作用的药物作用的强度与剂量成比例。强度与剂量成比例。分类：分类：量反应：用数量分级或最大反应百分率表示量反应：用数量分级或最大反应百分率表示 质反应：用质反应：用“全或无全或无”出现频数的百分数表示出现频数的百分数表示 量反应（量反应（graded response)graded response)药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压（如血压（mmHgmmHg）、心率（次）、心率（次/min/min）、尿量（）
14、、尿量（ml/minml/min）等。等。ED50基本概念基本概念无效量：无效量：不出现药效的剂量；不出现药效的剂量；最小有效量（阈剂量）最小有效量（阈剂量）：刚能引起药效的剂量。：刚能引起药效的剂量。治疗量治疗量：大于阈剂量，产生治疗效果又不引起毒性反应的大于阈剂量，产生治疗效果又不引起毒性反应的剂量。剂量。极量极量：大于治疗量小于最小中毒量，药典规定最大剂量。：大于治疗量小于最小中毒量，药典规定最大剂量。中毒量中毒量：超过极量引起毒性反应的剂量，引起中毒的最小：超过极量引起毒性反应的剂量，引起中毒的最小剂量称为最小中毒量。剂量称为最小中毒量。致死量致死量：导致中毒而致死的剂量。：导致中毒而
15、致死的剂量。最大效应（最大效应（E Emaxmax)：是指药物所能产生的最大效应，也称是指药物所能产生的最大效应，也称 效能。效能。继续增加剂量，效应不变。继续增加剂量，效应不变。50%50%最大效应浓度（最大效应浓度（ECEC5050）：能引起：能引起5050最大效应的药最大效应的药物浓度。物浓度。效价强度（效价强度（potencypotency）：能引起等效反应（一般用：能引起等效反应（一般用ECEC5050）的相对剂量或浓度。的相对剂量或浓度。剂量越大，效价剂量越大，效价强度越小。多用于作用相似药物等效强度越小。多用于作用相似药物等效剂量的比较。剂量的比较。剂量达阈值剂量达阈值方产生效应
16、方产生效应在一定剂量范在一定剂量范围内，效应与围内，效应与剂量成正比剂量成正比达最大效应后增加剂量不再增达最大效应后增加剂量不再增强效应强效应最大效应最大效应(Emax)药物浓度药物浓度效效应应个体差异个体差异 质反应（质反应（quantal rsponse)quantal rsponse)药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。数表示。基本概念基本概念半数有效量（半数有效量（EDED5050）和半数有效浓度）和半数有效浓度 (EC(EC5050)：能使半数：
17、能使半数（5050）个体产生某一效应的剂量或浓度；）个体产生某一效应的剂量或浓度；半数中毒量（半数中毒量（TDTD5050)：观察指标为中毒；：观察指标为中毒；半数致死量半数致死量(LDLD5050）：能引起：能引起50%50%动物死亡的剂量。动物死亡的剂量。治疗指数（治疗指数（therapeutic index，TI）：LDLD5050/ED/ED5050，TITI越越大，安全性越高，毒性越小。但大，安全性越高，毒性越小。但LDLD5 5(LD(LD1 1)与与EDED9595(ED(ED9999)间有重叠时不适用。间有重叠时不适用。频数分布曲线频数分布曲线累加量累加量效曲线效曲线反应数（）
18、反应数（）2040608010050 70100200剂量（对数尺度）剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：频数分布曲线：100100个人的有限剂量分布情况个人的有限剂量分布情况(常态分布常态分布)质反应的质反应的频数分布曲线频数分布曲线和和累加量效曲线累加量效曲线安全范围（安全范围（margin of safety)margin of safety)：药物的药物的LDLD5 5与与EDED9595之之间或者间或者LDLD1 1与与EDED9999之间的距离。之间的距离。可靠安全系数（可靠安全系数（
19、certain safety factorcertain safety factor，CSFCSF）：）：LDLD1 1 与与 ED ED99 99 的比值。的比值。若比值若比值1 1，说明有效量与致，说明有效量与致死量有重叠，不安全。死量有重叠，不安全。AABB死亡死亡二、构效关系二、构效关系 （structure activity structure activity relationship,SARrelationship,SAR）定义：定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。关系：关系：结构相似：机制、效应相似结构相似：机制、效应相似 结构改变
20、：无效（左旋：奎宁抗疟，右旋：奎尼结构改变：无效（左旋：奎宁抗疟，右旋：奎尼丁抗心律失常），甚至诱发毒性丁抗心律失常），甚至诱发毒性第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制物理化学机制：物理化学机制：抗酸药、烷化剂等。抗酸药、烷化剂等。作用于细胞靶点：受体作用于细胞靶点：受体、酶、离子通道、转运体、免疫、酶、离子通道、转运体、免疫分子、基因等分子、基因等第四节第四节 药物与受体药物与受体一、概念一、概念 1.1.受体（受体（receptor)receptor)：受体是存在于细胞上或细胞内的：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，
21、产生生物效应。质并与之结合，产生生物效应。2.2.配体（配体（ligand)ligand)：指能与受体特异性结合的化学物质：指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。（递质、激素等）。二、受体的特性二、受体的特性 (1)(1)灵敏性：灵敏性：只要很低浓度的配体就能产生显著效应；只要很低浓度的配体就能产生显著效应；(2)(2)特异性：特异性：具有高度立体结构特异性；具有高度立体结构特异性；(3)(3)饱和性：饱和性：数目有限；数目有限；(4)(4)可逆性：可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；间引力、
22、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；(5)(5)多样性：多样性：不同细胞同一型受体可产生不同的效应。不同细胞同一型受体可产生不同的效应。（6 6）竞争性：）竞争性：作用于同一受体的配体存在竞争作用作用于同一受体的配体存在竞争作用三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用(受体占领学说受体占领学说)1.1.质量作用定律：质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。下公式表达。D（drug）+R（receptor）DR E(effect)2 2.受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件：(1)1)亲和力：亲和力：是指药物与受
23、体结合的能力。是指药物与受体结合的能力。(2)2)内在活性：内在活性：是药物是药物与受体结合后与受体结合后产生生物效应产生生物效应的能力。用的能力。用表示（表示（0101）。）。k1k2k1K2K1K2D RDR(受体占领学说受体占领学说)质量作用定律质量作用定律：药物与受体的相互作用，：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。可用以下公式表达。D（药物）（药物）+R（受体）（受体）DR E(效效 应应)反应平衡时反应平衡时 KD（解离平衡常数）（解离平衡常数）=式中式中 表示摩尔浓度。效应的相对强弱与表示摩尔浓度。效应的相对强弱与 DR相对结合量成比例。相对结合量成比例。KD大表示结合量少。
24、大表示结合量少。设受体总数为设受体总数为RT：RT=R+DR 代入上式得：代入上式得：KD =整理：整理：D（RTDR）DR=DRRTDKD+D=DKD+D E Emax=E Emax=DRRTDKD+D 当当 D=0 时，时，E=0 当当 D KD 时，时，E=Emax，达最大效能；达最大效能；当当 D =KD 时，时，E=1/2 Emax。KD是受体动力学中重要的参数之一。是受体动力学中重要的参数之一。意义意义：1）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。为引起最大效应一半时的药物浓度。2）KD表示表示D与与R的的亲和力亲和力，其值与亲和力成，其值与亲和力成反比。反比。KD的负对数值的负对数值
25、 pD2=-lgKD=lg 1/KD pD2（亲和力指数）中的（亲和力指数）中的2指激动药浓度乘指激动药浓度乘2倍倍才能达到最大效应才能达到最大效应。例：某激动药的解离平衡常数例：某激动药的解离平衡常数 KD =10-7mol/L pD2=lg 1/KD =lg 1/10-7 =7 当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。取决于内在活性的强弱。当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。亲和力的大小。3.3.分类：（按照亲和力和内在活性不同）分类：（按照亲和力和内在活性不同）(1)1
26、)激动药激动药 (2)2)拮抗药：竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药拮抗药：竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药 (3(3)部分激动药部分激动药 (4(4)部分拮抗药部分拮抗药激动药（激动药（agonist)agonist)概念：概念：既有亲和力，也有内在活性的药物。既有亲和力，也有内在活性的药物。分类：完全激动药（分类：完全激动药（full agonist)full agonist)：内在活性及亲：内在活性及亲 和力都较强（和力都较强（=1=1）的药物。）的药物。部分激动药（部分激动药（partial agonist)partial agonist)：与受体有：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（较强的
27、亲和力，但内在活性不强（0 0 1 1）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。拮抗药（拮抗药（antagonist)antagonist)概念：概念：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（与受体有较强的亲和力，但无内在活性（=0 0）的药物）的药物。能够结合但不能激活受体。能够结合但不能激活受体。分类：竞争性拮抗药分类：竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不激动药的作用。降低激动药的亲和力，而
28、不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效应。右移，而且也降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。逆。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药四、二态模型学说（四、二态模型学说（two-state mode)two-st
29、ate mode)速率学说速率学说 1.G-1.G-蛋白耦联受体蛋白耦联受体 2.2.配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 3.3.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 4.4.细胞内受体细胞内受体 5.5.其他酶类受体其他酶类受体五、受体类型五、受体类型=肽链，肽链，7 7个个-螺旋反复穿过细胞膜螺旋反复穿过细胞膜 =氨基酸组成不同导致配体特异性氨基酸组成不同导致配体特异性 =细胞内部分有细胞内部分有GPGP结合区结合区 G-蛋白蛋白：位于细胞膜内侧，由位于细胞膜内侧，由、亚单位组成亚单位组成 亚基具有亚基具有GTPGTP酶活性，调节相关酶活性。酶活性，调节相关酶活性。l Gs：激活激活AC c
30、AMPAC cAMP l Gi：抑制抑制AC cAMPAC cAMP 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNADNA、RNARNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应 EGF、PDGF酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Effect细胞内受体细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DVit.D 离子通
31、道：离子通道：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）第二信使第二信使:cAMP、cGMP、Ca2+、IP3DNA转录转录的调节，影响蛋白质的合成的调节，影响蛋白质的合成激酶激酶，调节蛋白质磷酸化，调节蛋白质磷酸化六、受体后机制六、受体后机制 向上调节向上调节：受体数量增加或反应性增强受体数量增加或反应性增强 向下调节向下调节：受体数量减少或反应性减弱受体数量减少或反应性减弱七、受体的调节七、受体的调节学习目标学习目标掌握：掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药
32、物的量效关系、应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、EDED5050、LDLD5050、效能、效价强度、治疗指数、亲、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。和力、内在活性、激动药、拮抗药。熟悉：熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。受体的调节。了解：了解：受体的类型、第二信使。受体的类型、第二信使。思考题思考题1.1.试述药物不良反应的类型及临床意义？试述药物不良反应的类型及临床意义？2.2.药物作用的两重性是什么？临床意义如药物作用的两重性是什么？临床意义如 何？何？3.3.基本概念基本概念Thank you
