1、1第一章第一章 新药研发概论新药研发概论Brief Introduction of New Drug Brief Introduction of New Drug Research&DevelopmentResearch&Development 2主要内容v 新药研究与开发的过程新药研究与开发的过程v 药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性v 新药研究和开发中知识产权问题新药研究和开发中知识产权问题v 化学药物的命名方法化学药物的命名方法3第一节第一节 新药研究与开发新药研究与开发 的过程和方法的过程和方法Process and Methodology
2、 of Process and Methodology of Research and Development of New Research and Development of New DrugsDrugs4新药的研究与开发 v 新药系指我国未生产上市销售过的药品新药系指我国未生产上市销售过的药品。已生产的药。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新的复方制剂，亦按新药管理。v 新药的研发也是一个新药的研发也是一个耗资、费时的工程耗资、费时的工程。据统计，一。据统计，一个全新药物从研发到上市，需要个
3、全新药物从研发到上市，需要12-1512-15年时间，平均耗年时间，平均耗资约资约8 8亿美元。亿美元。5新药研发特点：新药研发特点：投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈投资高、周期长、风险高、利润高、竞争激烈 6新药开发过程新药开发过程新药临床前研究要解决哪些问题？新药临床前研究要解决哪些问题？71.1.药物发现过程药物发现过程 发现新化学实体发现新化学实体 NCE NCE 获得候选药物获得候选药物2.2.临床前研究，获得临床前研究，获得 INDIND（investigational new druginvestigational new drug）3 3、临床试验（或临床验证），、临床
4、试验（或临床验证），获得获得 NDANDA（new drug approvalnew drug approval）Phase I:20Phase I:203030例健康受试者例健康受试者 Phase II:Phase II:不少于不少于100100例典型患例典型患者者 Phase III:Phase III:不少于不少于300300例患者例患者4 4、上市后研究，临床药理、上市后研究，临床药理Phase IV:2000Phase IV:2000例例81、药物发现过程四个主要阶段：四个主要阶段：1.靶分子的确定和选择靶分子的确定和选择2.靶分子的优化靶分子的优化3.先导化合物的发现先导化合物的发
5、现4.先导化合物的优化先导化合物的优化92、药物临床前研究在此研究阶段，需要解决的在此研究阶段，需要解决的化学工作化学工作有：有：v（1 1）可以供给足够量的供研究药物；）可以供给足够量的供研究药物；v（2 2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；v（3 3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法；主要代谢产物的检测方法；v（4 4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的的。10临床前研究需解决的其他问题：v（1 1）所研究的药物有确定的）所研究的药物有确定的药效学药效学作
6、用；作用；v（2 2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行；果可行；v（3 3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似；究和人体中所预期的结果相似；v（4 4）药物有较少的活性代谢物；）药物有较少的活性代谢物；v（5 5）有明确的新药代谢的）有明确的新药代谢的动力学动力学研究；研究；v（6 6）三致试验和急性、亚急性、长期）三致试验和急性、亚急性、长期毒理毒理试试验，未见明显的安全性问题。验，未见明显的安全性问题。113、临床研究v 期临床期临床研究是在研究是在健康志愿者健康志愿者身上进行的试验，
7、主要身上进行的试验，主要是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的是进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。药代动力学研究，而不对其疗效进行评价。v 期临床期临床研究是在研究是在病人病人身上进行的试验，主要是确定身上进行的试验，主要是确定试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解试验药品的药效学作用；通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗其治疗价值和安全性；确定新药的适应证及最佳治疗方案，包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等。考方案，包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等。考察新药的不良反应及其危险性。察新药的不良
8、反应及其危险性。v 期临床期临床研究是通过研究是通过随机、双盲对照试验随机、双盲对照试验的方法，扩的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。大新药的药效研究的临床试验。v IV期临床期临床:上市后研究，不良反应监测期上市后研究，不良反应监测期 12规范化的管理和要求v药品的生产必须在符合药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；的条件下进行；v临床前的试验必须在符合临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；的条件下进行；v临床研究必须在符合临床研究必须在符合GCP（Good Clinic P
9、ractice）的条件下进行。的条件下进行。13第二节第二节 药物合成研究药物合成研究 和质量标准和质量标准The Synthetic Research and The Synthetic Research and Quantity Standard of DrugsQuantity Standard of Drugs141、药物合成工艺研究The Synthetic Research of Drugs 目的目的:vSupply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.vSynthetic process r
10、esearch and process optimization for industrial manufacture.15合理的药物合成工艺研究v要根据原辅材料的供应情况，合成步骤、操要根据原辅材料的供应情况，合成步骤、操作方法及收率的情况，充分考虑技术设备的作方法及收率的情况，充分考虑技术设备的条件，以及安全生产和环境保护的要求，设条件，以及安全生产和环境保护的要求，设计合理的工艺路线。计合理的工艺路线。v即使产品上市以后，也还要不断对工艺路线即使产品上市以后，也还要不断对工艺路线进行改革和创新，采用新技术，新途径，新进行改革和创新，采用新技术，新途径，新方法进行合成工艺的改进。方法进行合
11、成工艺的改进。16Process research principles:vless consumptionvhigher efficiencyvleast environment pollution Green Chemistry172、药品质量和质量标准The Quantity and Quantity Standard of Drugsv(1)(1)药物的疗效和副作用药物的疗效和副作用(内在质量）内在质量）Efficiency and Side effects of drugs(internal quality)有效性和安全性有效性和安全性 Efficiency and safetyv(
12、2)(2)药物的纯度（外在质量）药物的纯度（外在质量）Purity of drugs(external quality)有效成分和杂质有效成分和杂质Purity of drugs:active ingredients and impurity18药品杂质药品杂质Impurity of Drugsvother chemicals except drugs produced from manufacture,storage and transportation,including nonclinical stereoisomers of chiral drugs 19药物纯度的意义药物纯度的意义v
13、一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。不考虑这些杂质所引起的生理作用。v药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作用。作用。v化学药品和试剂不能作为药物直接使用化学药品和试剂不能作为药物直接使用。v举例：举例：“齐二药事件齐二药事件”20齐二药事件齐二药事件v工业溶剂工业溶剂“二甘醇二甘醇”替代替代“丙二醇丙二醇”生产生产亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液,导致多人死亡导致多人死亡21药物的质量标准 v两个两个重要的指征
14、重要的指征：v1、药物的纯度药物的纯度，即有效成分的含量，即有效成分的含量v2、药物的杂质限度药物的杂质限度。v药物的质量标准在不影响药物的疗效，药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生严重毒副作用的原则下制订，便不产生严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。成分的含量和杂质的限度指标。22药物的质量标准v中华人民共和国药典中华人民共和国药典；药典就是国药典就是国家控制药品质量的标准家控制药品质量的标准，是管理药物生，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束
15、力。具有法律的约束力。v未列入国家药典的药品，必须按经国家未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的批准的国家药品标准国家药品标准vCPvEPvUSP233、药品注册管理办法v新药申请是指未曾在中国境新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。内上市销售药品的注册申请。NDA(New Drug Application)v对已上市药物改变给药途径、对已上市药物改变给药途径、改变剂型、增加新适应症的改变剂型、增加新适应症的药品注册按新药申请的程序药品注册按新药申请的程序申请。申请。vSFDAvFDA24第三节第三节 新药研发中的新药研发中的 其他问题其他问题 The Other Problem
16、s in the The Other Problems in the Research and Development Research and Development of New Drugsof New Drugs 25v（一）知识产权和专利一）知识产权和专利v（二）药物的命名（二）药物的命名v（三）手性药物（三）手性药物261专利和专利权v 专利是专利法中最基本的概念。专利是专利法中最基本的概念。v 三种含义：三种含义：v 一是指一是指专利权专利权v 二是指受到专利权保护的发明创造二是指受到专利权保护的发明创造v 三是指专利文献三是指专利文献v 专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规
17、定，专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予一种实施对符合授权条件的专利申请的申请人，授予一种实施其发明创造的专有权。其发明创造的专有权。v 一项发明创造被授予专利权以后，专利法保护该专利一项发明创造被授予专利权以后，专利法保护该专利不受侵犯。专利文献是专利申请文件，经国家专利行不受侵犯。专利文献是专利申请文件，经国家专利行政部门依法受理、审查合格后定期出版的各种官方出政部门依法受理、审查合格后定期出版的各种官方出版物的总称。版物的总称。27专利和专利权v 我国专利法规定有三种专利：我国专利法规定有三种专利：v发明专利发明专利 保护期保护期20年年v
18、 实用新型专利实用新型专利 保护期保护期10年年 均自申请日起计算均自申请日起计算v 外观设计专利外观设计专利 保护期保护期10年年v专利是具有时间性和地域性的限制。专利是具有时间性和地域性的限制。v 时间性时间性是指专利权只在其专利的保护期限内有效，期限届满或是指专利权只在其专利的保护期限内有效，期限届满或专利权已经终止的就不再受专利法保护，该发明创造就成了全专利权已经终止的就不再受专利法保护，该发明创造就成了全社会的共同财富，任何人都可以自由利用。社会的共同财富，任何人都可以自由利用。v 地域性地域性是指一个国家授予的专利权，只在该授予国的本国有效，是指一个国家授予的专利权，只在该授予国的
19、本国有效，对其他国家没有任何法律约束力。每个国家都具有授予专利的对其他国家没有任何法律约束力。每个国家都具有授予专利的权力，并且其效力是互相独立的。权力，并且其效力是互相独立的。v PCTPCT专利合作条约专利合作条约v 国际专利申请国际专利申请 282医药发明专利的种类v（1 1）以医药为用途的活性物质）以医药为用途的活性物质(药物化合药物化合物物)的发明的发明v（2 2）以药物化合物为活性组分的药物组合）以药物化合物为活性组分的药物组合物物(制剂制剂)的发明的发明v（3 3）药物化合物或制剂的制备方法的发明）药物化合物或制剂的制备方法的发明v（4 4）药物化合物或制剂的医药用途的发明）药物
20、化合物或制剂的医药用途的发明v（5 5）医疗器械的发明）医疗器械的发明v（6 6）疾病的诊断和治疗方法的发明）疾病的诊断和治疗方法的发明293专利的保护对象及条件v药品专利的保护对象主要是药品领域的新的药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造发明创造v包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，包括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺或其改进新的制备工艺或其改进v但是但是专利能否授权的条件专利能否授权的条件是该是该发明的新颖性、发明的新颖性、创造性和实用性创造性和实用性。30发明专利的新颖性、创造性和实用性v 新颖性新颖性 是指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出版物上公开是
21、指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其它方式为以众所知，也没有发表过、在国内公开使用过或者以其它方式为以众所知，也没有同样的药品发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载同样的药品发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。在申请日以前所公布的专利申请文件中。v 创造性创造性 是指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出的实质性是指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出的实质性的特点和显著的进步。的特点和显著的进步。v 实用性实用性 是指该药品发明能够创造或者使用，并且能够产生积极效果。是指该药品发明能够
22、创造或者使用，并且能够产生积极效果。只要该药品或制备工艺能够在产业上应用，就具有良好的产只要该药品或制备工艺能够在产业上应用，就具有良好的产业化前景。而且这种产业上的应用主要就其从技术上对疾病业化前景。而且这种产业上的应用主要就其从技术上对疾病的治疗效果而言，而不对其毒性及安全性进行严格的审查。的治疗效果而言，而不对其毒性及安全性进行严格的审查。31（二）药物的命名v1 1药品的商品名药品的商品名 v2 2药物的通用名药物的通用名v3 3药物的化学名药物的化学名32（二）药物的命名1 1药品的商品名药品的商品名v生产厂家利用商品名来保护自己的品牌生产厂家利用商品名来保护自己的品牌v按照中国药品
23、注册的要求按照中国药品注册的要求 商品名应高雅、规范、不庸俗 不能暗示药品的作用、用途 简易顺口 “肠虫清”“护彤”“泻停封”33（二）药物的命名2 2药物的通用名药物的通用名v卫生部药典委员会编写卫生部药典委员会编写v中国药品通用名称中国药品通用名称 CADN(Chinese Approved Drug Names）v中国药品命名的依据中国药品命名的依据34（二）药物的命名 通用名的作用通用名的作用v避免药名混乱避免药名混乱 一药多名一药多名 一名多药一名多药布洛芬布洛芬芬必得、美林芬必得、美林35（二）药物的命名 通用名的命名依据通用名的命名依据v以国际非专利药品名称以国际非专利药品名称I
24、NN为依据为依据 International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance结合我国具体情况而制定结合我国具体情况而制定中文的中文的INNINN36（二）药物的命名 通用名通用名 即即 INNINN 在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称 不能取得任何专利及行政保护，任何该产品不能取得任何专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称的生产者都可使用的名称 文献、教材及资料中以及在药品说明书中标文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称明的有效成份的名称 在复方制剂中
25、只能用作使用的复方组份的名在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名称称37INNINN采用的部分词干的中文译名表采用的部分词干的中文译名表n-cillincillin 西林西林 青霉素类青霉素类 抗生素抗生素ncefcef-头孢头孢 头孢菌素类头孢菌素类 抗生素抗生素n-conazoleconazole 康唑康唑 咪康唑类咪康唑类 抗真菌药抗真菌药n-oxacinoxacin 沙星沙星 喹诺酮类喹诺酮类 合成抗菌药合成抗菌药n-virvir 韦韦 阿昔洛韦类阿昔洛韦类 抗病毒药抗病毒药 n-nidazolenidazole 硝唑硝唑 甲硝唑类甲硝唑类 抗菌药抗菌药n-cainecaine 卡因卡
26、因 普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉药局部麻醉药（二）药物的命名38化学名化学名v是最准确的命名，英文化学名是国际通用是最准确的命名，英文化学名是国际通用的名称的名称;v多以多以CACA为依据，认定基本为依据，认定基本母核母核，其余为，其余为取取代基代基;v英文名：基团按字母顺序排列英文名：基团按字母顺序排列;v中文名：按取代基大小排列中文名：按取代基大小排列;（二）药物的命名39化学名的命名方法化学名的命名方法1 1，以母体名称作为，以母体名称作为主体名主体名2 2，连上，连上取代基或官能团取代基或官能团的名称的名称3 3，按规定的，按规定的顺序顺序注出取代基或官能团的注出取代基或官能团的位次位次
27、次序法则次序法则 英文名：基团按字母顺序排列英文名：基团按字母顺序排列;中文名：按取代基大小排列（中文名：按取代基大小排列（小小的原的原子或基团在子或基团在先先,大大的在的在后后 ）4,4,有立体化学的化合物须注明有立体化学的化合物须注明（二）药物的命名40（二）药物的命名41（二）药物的命名维生素维生素B1B142（二）药物的命名维生素维生素B1B1中英文化学名比较中英文化学名比较v4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）羟乙基）噻唑噻唑 v3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hyd
28、roxyethyl)-4-methyl thiazolium 43N7654321OHOHNOFOHOH立普妥（立普妥（Lipitor）阿托伐他汀阿托伐他汀;(3S,5S)-7-2-(4-氟苯基氟苯基)-3-苯基苯基-4-(苯基苯基氨基甲酰基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯异丙基吡咯-1-基基-3,5-二二羟基庚酸羟基庚酸（二）药物的命名44（三）手性药物（Chiral Drugs)v具有等同的药理活性和强度（异丙嗪）具有等同的药理活性和强度（异丙嗪）v具有等同的药理活性但强度不同（具有等同的药理活性但强度不同（L-L-抗坏抗坏血栓）血栓）v一个有活性，一个没有活性（一个有活性，一个没有活性（L-
29、L-左旋多巴）左旋多巴）v产生相反活性（多巴酚丁胺）产生相反活性（多巴酚丁胺）v产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）左旋镇咳）反应停，沙立度胺反应停，沙立度胺N-(2,6-二氧代二氧代-3-哌啶基哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺 45手性药物（Chiral Drugs)v美国食品与药物管理局美国食品与药物管理局(FDA)(FDA)在在19921992年的政年的政策规定策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转手性转换换”；对于；对于申请新的外消旋药物，则要求对申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待理数据，而不得作为相同物质对待。46小结小结v 了解新药研究与开发的过程了解新药研究与开发的过程v 掌握药物合成及工艺研究和质量标掌握药物合成及工艺研究和质量标准研究的重要性准研究的重要性v 熟悉新药研究和开发中的知识产权熟悉新药研究和开发中的知识产权问题问题v 掌握化学药物的命名方法掌握化学药物的命名方法
