1、1第三章 外周神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药2第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明3第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药生物碱类生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品硫酸阿托品合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林溴丙胺太林N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵4第三节第三节 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂Adrenergic Receptor Agonists肾上腺素肾上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇HNH
2、OHOOH5第四节第四节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1 Receptor Antagonist组胺的代谢和作用组胺的代谢和作用组胺受体分布及其效应组胺受体分布及其效应H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展重点学习：马来酸氯苯那敏，盐酸赛庚啶重点学习：马来酸氯苯那敏，盐酸赛庚啶 6组胺（组胺（Histamine）存在：肥大细胞产生并贮存，乳腺、肺、肝、肌存在：肥大细胞产生并贮存，乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中含量较高肉及胃粘膜中含量较高作用：强烈的血管舒张剂，增加毛细血管的通透作用：强烈的血管舒张剂，增加毛细血管的通透性，引起血压下降和局部水肿。性，引起血压下降和局部水肿
3、。释放与过敏反应症状密切相关，组胺可刺激胃蛋释放与过敏反应症状密切相关，组胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分泌，用作胃分泌功能的研究白酶和胃酸的分泌，用作胃分泌功能的研究7组胺的生物合成及代谢 组胺HNNNH2NNNH2H3CNNCOOHH3CHNNCOOHOOHHOHONNCOOHN-甲基组胺N-甲基咪唑乙酸咪唑乙酸咪唑乙酸核苷N-甲基转移酶SAMSAH磷酸核糖转移酶单胺氧化酶-B(大脑)二胺氧化酶(外周)醛脱氢酶组氨酸组氨酸脱羧酶HNNNH2COOH单胺氧化酶-B(大脑)二胺氧化酶(外周)醛脱氢酶8组胺受体目前已知的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、
4、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。9NHNNH2NHNNH3+NH+HNNH3+H3O+H3O+NHNCOOHNH2NHNNH2L-HistidineHistamineNHNNH2NHNNH212345N-互变异构N-互变异构NHNNH2NHNNH3+NH+HNNH3+H3O+H3O+10组胺受体分布及效应表受体类受体类型型所在组织所在组织效效 应应阻断
5、药阻断药H1支气管、胃肠支气管、胃肠子宫等平滑肌子宫等平滑肌收缩收缩苯海拉明苯海拉明异丙嗪异丙嗪氯苯那敏等氯苯那敏等皮肤血管皮肤血管扩张扩张心房、房室结心房、房室结收缩力收缩力，传导减，传导减慢慢 H2胃壁腺胃壁腺分泌分泌西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁血管血管扩张扩张心室、窦房结心室、窦房结收缩力收缩力，心率，心率 H3中枢与外周中枢与外周负反馈性调节负反馈性调节硫丙咪胺硫丙咪胺神经末梢神经末梢组胺合成与释放组胺合成与释放 111933年，哌罗克生（Piperoxan）1937年，Staub合成N-苯基-N,N,N-三乙基-1,2-乙二胺OONNN构效关系乙二胺类12组胺组胺H1受体拮抗剂受
6、体拮抗剂按化学结构分类：按化学结构分类：1 1、乙二胺类、乙二胺类2 2、氨基醚类、氨基醚类3 3、丙胺类、丙胺类4 4、三环类、三环类5 5、哌嗪类、哌嗪类6 6、哌啶类、哌啶类13乙二胺类芬苯扎胺一般模式结构：安体根（ArC6H5-，ArC6H5CH2-）1942，第一个NNArNArN14哌嗪类NNRR代表物有：美克力嗪，布克力嗪，西替利嗪15氨基醚类例如：苯海拉明（1943），甲氧拉敏，氯苯海拉明，多西拉敏，卡比沙敏ONArR1R16丙胺类菲尼拉敏，氯苯那敏，溴苯拉敏NRHN17三环类异丙嗪，氯普噻吨，赛庚啶，酮替芬等XNXYNN18哌啶类特非那定（敏迪）阿斯咪唑（息斯敏）特非那定(T
7、erfinadine)OHNHOHNNNHNFO阿斯咪唑(Astemizole)19马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 -(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate(1：1)扑尔敏。扑尔敏。NClHNOHOHOO20特点丙胺类H1受体拮抗剂1受体拮抗剂，专一性低21光学异构体S-(+)构型活性是R-(-)的90倍，是外消旋体的2倍。药用外消旋体。NClHNS-(+)-Chlorphenamin
8、eNClHNR-(-)-Chlorphenamine22体内过程吸收迅速而且完全，排泄缓慢持久代谢：N去一甲基，N去二甲基，N氧化等。马来酸：氧化成酒石酸OHOHOOOHOHOOHOHO23理化性质：理化性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦白色结晶性粉末，无臭，味苦mp131135，有升华性，有升华性水、乙醇和氯仿中易溶，乙醚中微溶水、乙醇和氯仿中易溶，乙醚中微溶其其1水溶液的水溶液的pH为为4.05.0。24鉴定反应鉴定反应Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色，为酐试液在水浴上加热，即显红紫色，为叔叔胺胺类反应。类反应。Chlorphen
9、amine Maleate在稀硫酸中，在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，马来酸与高锰酸钾反应，紫红色紫红色消失，生消失，生成二羟基丁二酸。成二羟基丁二酸。25药物合成：药物合成：Chlorphenamine Maleate的合成的合成:2-甲基吡啶为原料，经氯化、缩合、甲基吡啶为原料，经氯化、缩合、Sandmeyer反应生成反应生成2-对氯苄基吡啶对氯苄基吡啶与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成p-对氯苯基对氯苯基-p-(2-吡啶基吡啶基)丙醛缩二乙醇丙醛缩二乙醇此缩醛转变为扑尔敏的过程中，缩醛和此缩醛转变为扑尔敏的过程中，缩醛和DMF先先分别水解生成醛和二甲胺、甲酸分别水解生
10、成醛和二甲胺、甲酸再经再经Leuckart反应而成，最后成盐。反应而成，最后成盐。26合成路线合成路线NCl2,Na2CO3CCl4NC6H5NH2,HClClN1.NaNO2,HClH2N2.Cu2Cl2,HClNClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2NHCOOH,DMFClOOH2ONClNC6H5CH3,CH3CH2CH3NClNCHCOOHCHCOOHOHOHOO27适应症用于各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等不良反应：不良反应：有轻微口干、眩晕、恶心、嗜睡28丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。引入后形成的类
11、似物。吡咯他敏（吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（曲普利啶（triprolidine）阿伐斯汀（阿伐斯汀（acrivastine）结构改造29引入不对称双键，以反式活性为高。引入不对称双键，以反式活性为高。ClNNN吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）30阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断进入中枢神经系统。选择性阻断H1H1受体的作用更受体的作用更强。强。NNOHO阿伐斯汀（acrivastine）H31盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,
12、d环庚三烯环庚三烯-5-亚基亚基)哌啶盐哌啶盐酸盐倍半水合物酸盐倍半水合物4-(5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride sesquihydrateNHCl 1.5H2O32作用H1受体拮抗剂，轻、中度抗5-HT以及抗胆碱作用适应症荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症以及其它过敏性疾病33用噻吩环代替苯环用噻吩环代替苯环得酮替芬得酮替芬（KetotifenKetotifen），），治疗哮喘和支气管治疗哮喘和支气管痉挛。痉挛。SNOKetotifen34用吡啶环代替苯环得阿扎他定用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Aza
13、tadineAzatadine）作用类似于赛庚啶NNAzatadine35再引入再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯雷他侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（定（Loratadine）脱去甲酸乙酯，地氯雷他定（脱去甲酸乙酯，地氯雷他定（Desloratadine）NNClOOLoratadineNNHCl36氯雷他定Loratadine 为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。NNClOO4-（8-氯-5,6-二氢-11H-
14、苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基）-1-羧酸乙酯4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo5,6-cyclohepta 1,2-bpyridin-11-ylidene)-1-carboxylic acid ethyl ester37氯雷他定Loratadine 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。ClNNH38氯雷他定Loratadine NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1)n-BuLi/NaBr,THF2)ClClNNOOClNClONHBu
15、-tPOCl3NClCNNClMg1)2)HClNClONPPANNClClCOOC2H5PPA,P2O5NOClNOCOOC2H5Zn,TiCl439盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪CetirizineHydrochloride2-4-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸乙氧基乙酸二盐酸盐二盐酸盐2-4-(4-Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxy acetic acid dihydrochlorideNNOOHClO2HCl40结构特点：哌嗪类抗组胺药物作用：选择性H1受体拮抗剂，第二代抗组胺药用于变态反应性疾病，以皮
16、肤、粘膜变态反应疗效好41药物合成药物合成 Cetirizine可以用可以用1-(4-氯苯基氯苯基)苯基甲基苯基甲基哌嗪为原哌嗪为原料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。ClNNHCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNON1.KOH2.HClClNNOOOH2HCl42哌啶类和其它结构新型拮抗剂哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定第一个上市的是特非那定(Terfenadine)，由于，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年年撤消
17、。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。演过十分重要的角色。敏迪敏迪(43特非那定(Terfinadine)OHNHOH敏迪敏迪，44 NNNHNFO阿斯咪唑(Astemizole)45NNNFNHNNO2-1-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4-(3H)-酮46NNNNFNHNO47结构特点三个含氮杂环、一个芳香环以碳-氮键连接起来看作两个胍基掺入杂环中氮原子处于芳香环上或者与芳香环共轭，碱性很弱。48作用第二代H1受体拮抗剂高度特异性和选择性起效快，强效、长效有效抑制其它炎症介质的释放对花生四
18、烯酸诱导的水肿强抗炎作用49体内过程口服：生物利用度90。1.5h后血浆浓度高峰代谢：肝脏内葡萄糖醛酸化。50合成NNClFHNHNOONaOCH3NNFNHNOONNFNNOONNFNHNNaHCH3IHBrK2CO3NNFNNHNNHNNS51NNNH2Epinastine(INN)HCl3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并c,f-咪唑并1,5-a氮杂卓盐酸盐（依匹斯汀）依匹斯汀 Epinastine52构效关系经典H1受体拮抗剂的构效关系结构通式：Ar1苯基，Ar2可以为苯基，苯甲基，吡啶基，噻份甲基等，可以有卤素或者甲基取代。Ar2XNAr1n53距离要求：芳香环与叔氮原子之间的距
19、离56不共平面要求：Ar1和Ar2不共平面时药物才具有较大的抗组胺活性HONON苯海拉明的反式构象 苯海拉明的芴状衍生物54手性和几何异构手性中心位于邻近芳香环，氨基醚类和丙胺类一般右旋体活性比左旋体高丙胺类不饱和衍生物中E型异构体活性高5556第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药麻醉药麻醉药全身麻醉药：局部麻醉药：可逆性抑制，意识感觉消失可逆性阻断感觉神经冲动的传导意识清醒下局部组织暂时感觉消失神经干和神经末梢中枢神经57麻醉药的作用某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失抑制神经系统选择性可逆适于外外手手58无麻醉手前的外外手手“在手手前夕，我就像一个被判处死刑而
20、正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手手刀”5960麻醉药的发现 化学品(乙醚、氯仿、笑气)娱乐用品药品第一次公开麻醉手手：1946-10-16，W.T.G.Morton&C.T.Jackson61医生的回忆“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”62Morton 的墓志铭 Before Whom,in All Time,Surgery Was Agony
21、.By Whom,Pain in Surgery Was Averted and Annulled.Since Whom,Science Has Control of Pain.在他之前，手手始终是死亡的痛苦，在他之时，痛苦得到了防止和避免，在他之后，外学制服了疼痛。63局部麻醉药 Local Anesthetics 定义l局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路在口腔、眼外、妇外和外外小手手中暂时解除疼痛64局部麻醉药分类结构芳香酸酯类（普普卡卡）芳香酰胺类（利多卡卡）氨基
22、酮类氨基醚类氨基甲酸酯类类其它类65发展历史1532，秘普人咀嚼南美洲古柯树叶止痛1860，提取可卡卡（Cocaine）1884，用于临床NHOCOOCH3O有兴奋中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一66芳香酸酯类局麻药的发现可卡卡水解成三部分都无麻醉作用其它酸代替苯甲酸，麻醉作用降低或消失托哌可卡卡，有较强的麻醉作用NHOONHOCOOCH3O67-优卡卡，-优卡卡简化爱康宁部分，-优卡卡，-优卡卡都具有局部麻醉作用HNOCOC6H5HNCOOCH3OCOC6H568阿索方和新阿索方对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用完全抛开可卡卡的结构阿索方和新阿索方溶解度小，不能注射使用H2NCOOC
23、2H5H2NCOOCH3HOHOCOOCH3H2N69芳香酸酯类局部麻醉药R3HNCOOCH2CH2N(C2H5)2R1R2名称R1R2R3普普卡卡HHH氯普普卡卡HClH羟普普卡卡HOHH奥布卡卡n-C4H9OHH丁卡卡HHn-C4H970盐酸普普卡卡盐酸普普卡卡Procaine Hydrochloride 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-Aminobenzoic acid 2-(diethylamiao)ethyl ester monohydrochloride盐酸奴佛卡卡（Novocaine hydrochloride）ONH2NOHCl71理化性质理化性质白色结晶或结晶性
24、粉末，无臭，味微苦，随后有麻白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感痹感Mp.154157，易溶于水，易溶于水(1：1)，略溶于乙，略溶于乙醇醇(1：30)，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚0.1M水溶液水溶液pH=6.0，呈中性反应，呈中性反应空气中稳定，但对光线敏感，宜避光贮存空气中稳定，但对光线敏感，宜避光贮存72化学性质：化学性质：a)Procaine显芳香第一胺类反应。在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。b)Procaine芳伯氨基的氧化是其变色的原卡。l其氧化受pH和温度的影响。l酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。
25、l温度高，氧化加快。l紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。ONH2NOHCl73化学性质：化学性质：c)Procaine Hydrochloride的水溶液的水溶液加氧氧化钠溶液，析出油状的加氧氧化钠溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶放置后形成结晶(mp.5759 C)。若不经放置继续加热则水解释出二乙氨基乙若不经放置继续加热则水解释出二乙氨基乙醇，酸化后析出对氨基苯甲酸。醇，酸化后析出对氨基苯甲酸。反应见下：反应见下：ONH2NOHCl74反应过程：反应过程：ONH2NOHClONH2NONaOHONaH2NONaOHNHO+OHH2NOHCl75体内代谢体内代谢
26、 Procaine在体内的代谢过程也主要为水解生成在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80可随尿可随尿排出，或形成结合物后排出。后者排出，或形成结合物后排出。后者30随尿排出，随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。ONH2NOHCl76药物合成药物合成 以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得硝以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得硝基卡卡，再经还原、成盐即制得基卡卡，再经还原、成盐即制得Procaine Hydrochloride。O2NO2NOHONa2Cr2O7H2SO4HOCH2CH2N(C2H5
27、)2C6H4(CH3)2O2NOON1.Fe,HCl2.HClH2NOON HCl77酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱（gramine）的化学结构研究。78酰胺类基本结构 酰胺键替代酯键 氨基和羰基位置互换ONHOO79盐酸利多卡因盐酸利多卡因Lidocaine HydrochlorideN-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(
28、2.6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrateNHNOHClH2O801、结构特点酰胺键比酯键稳定两个邻位均有甲基，具有空间位阻，不易水解体内酶解速度比较慢，作用时间长NHNO81发现1936，全合成异芦竹碱HNNNHNO发现一个中间体有麻醉作用82发现1943，合成53个类似化合物，筛选出局部麻醉作用比Procaine强29倍维持时间延长一倍，毒性相应较大NHNONHNO832、理化性质、理化性质白色结晶性粉末；无臭，味苦，继有麻木感mp7579，无水物mp127129 易溶于水(1:0.7)和乙醇(1:1.5)，氯仿中溶解(1:
29、40)，乙醚中不溶4.42溶液为等渗溶液，其0.5水溶液pH为4.05.5843、体内代谢、体内代谢Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢胺基去乙基化，生成单乙基甘氨酰二甲苯胺进一步去乙基化为甘氨酰二甲基苯胺或酰胺键水解为2，6-二甲苯胺可生成甘氨酰结合物，或对位羟化为4-羟基-2，6-二甲苯胺，及少部分氧化为2-氨基-3-甲基苯甲酸。NHNO85代谢过程HNNOHNNHOHNNH2ONH2NH2NH2OHOHO水解氧化甘氨酰结合物脱乙基脱乙基水解86药物合成药物合成 用间二甲苯为原料，经硝化、还原成二甲基苯胺，用间二甲苯为原料，经硝化、还原成二甲基苯胺，再经酰化、缩合、成盐即制得再经酰化、
30、缩合、成盐即制得Lidocaine Hydrochloride。NO2HNO3,H2SO4Fe,HClClCH2COClHN(C2H5)2C6H6HClCH3COCH3NH2HNClHNNOOHNNO.HCl.H2ONHNO87盐酸利多卡卡用作局部麻醉药还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物还可用于顽固性癫痫、功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗。88利多卡因也是心血管系统药物Lidocaine具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏钠离子通道阻滞剂NHNO89其它酰胺类局部
31、麻醉药丙胺卡卡 吡咯卡卡NHHNONHNO甲哌卡卡NHNO布比卡卡NHNO90其它类用其它连接基团代替酯键或酰胺键，有些也具有局部麻醉活性氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类类ONH2NO91盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride1-(4-丁氧苯基)-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐氨基酮类NOOHCl92作用特点很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久毒性比Procaine低只作表面麻醉药NOO93制剂与应用1软膏、乳膏和0.5溶液用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒，以及喉镜、气管镜、膀胱镜等的内窥镜检查前的准备94氨基酮类局部麻醉药 ONOHClONO盐酸达
32、克罗宁盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride法立卡卡法立卡卡 Falicaine 95氨基醚类局部麻醉药 OOON普莫卡卡普莫卡卡 Pramocaine 奎尼卡卡奎尼卡卡Quinisocaine NON96氨基甲酸酯类局部麻醉药 NNHOOOOHN地哌冬地哌冬Diperodon 卡比佐卡卡卡比佐卡卡Carbizocaine NNHOOO97类局部麻醉药 非那卡卡非那卡卡Phenacaine NONHO98局部麻醉药的结构与作用局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：亲脂性芳香环；中间连接功能基；亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔
33、胺结构（卡其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上钠离子通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。99局麻药的解离与其作用 细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R)2 +H+RN+H(R)2RN(R)2 +H+RN+H(R)2RN+H(R)2100局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响 COOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROCOO.给电子
34、取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NCOO101丁卡卡和酰胺类可形成两性离子.ONCH3ONHH3CCH3HNCH3CH3NCH3OCH3HNCH3CH3NCH3OCH3NHH3CONCH3OCH3非离子化型两性离子型非离子化型两性离子型.102局部麻醉药的构效关系 此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如-CH2-，-O-等
35、基团，破坏两性离子的形成，活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以23个碳原子为最好R1YZNR2R3()nCOO COS CONH 作用强度次序如下：COS COO COCH2 CONH 103YZNR3R1R2n亲脂部分亲水部分中间部分104局部麻醉药的亲脂部分R1亲脂部分亲脂部分：可以为芳香环、芳杂环，修饰对理化性质影响小，影响作用强度：NHSOR1:邻、对位给电子基取代有利于分离的两性离子的形成，活性增加；反之亦然105局部麻醉药的亲水部分NR3R2亲水部分亲水部分：
36、仲胺、叔胺或吡咯烷、哌烷、吗啉等，叔胺最常见。pKa7.57.9，生理条件下为离子型。106局部麻醉药的中间部分YZn中间部分Y：在苯环与羰基之间插入CH2，O等基团，破坏两性离子的形成，活性下降。插入共轭基团，CH=CH等，活性保持。酰胺类也可形成两性离子。Z：决定药物的稳定性、药效局部麻醉药作用时间和强度。NHOOOSOOOONHOOSO n：通常23个碳原子为最好107“卡因，卡因，CaineCaine”是局麻药是局麻药的中文名后缀。的中文名后缀。108109第三章 外周神经系统药物胆碱能胆碱能神经药物神经药物拟似药拟似药拮抗药拮抗药拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱药抗胆碱
37、药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药去甲肾上腺去甲肾上腺素能神经素能神经拟肾上腺素拟肾上腺素药药拟似药拟似药拮抗药拮抗药肾上腺受体阻断药肾上腺受体阻断药组胺受体药组胺受体药物物局部麻醉药局部麻醉药物物110第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明N+ONH2OCl-NON+OBr-111第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药生物碱类生物碱类M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 硫酸阿托品硫酸阿托品合成合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林溴丙胺太林N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵，泮库溴铵
38、苯磺阿曲库铵，泮库溴铵NOOHO2H2SO4H2OOON+OBr-112第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素肾上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇HNHOHOOHHNOHHClOHHNHOHO113第四节第四节 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪咪唑斯汀咪唑斯汀114第五节 局部麻醉药重点药物普普卡卡、利多卡卡和达克罗宁局部麻醉药分类局部麻醉药的基本结构局麻药的构效关系115课堂练习写出下列药物的结构式和化学名称盐酸吗啡，盐酸哌替啶，盐酸美沙酮，咖啡卡，盐酸吗啡，盐酸哌替啶，盐酸美沙酮，咖啡卡，可可豆碱，茶碱，氯贝胆碱，溴新斯的明，可可豆碱，茶碱，氯贝胆碱，溴新斯的明，硫酸阿托品，溴丙胺太林，去甲肾上腺素，硫酸阿托品，溴丙胺太林，去甲肾上腺素，盐酸麻黄碱，沙丁胺醇，马来酸氯苯那敏，盐酸麻黄碱，沙丁胺醇，马来酸氯苯那敏，氯雷他定，氯雷他定，盐酸西替利嗪，盐酸普普卡卡，盐酸西替利嗪，盐酸普普卡卡，盐酸利多卡卡，盐酸达克罗宁盐酸利多卡卡，盐酸达克罗宁116THE END!Thank you for your attention!
