1、神经系统组成神经系统组成 神神经经系系统统外外周周神神经经系系统统中中枢枢神神经经系系统统传传出出神神经经系系统统传传入入神神经经系系统统自自主主神神经经系系统统运运动动神神经经系系统统交交感感神神经经系系统统副副交交感感神神经经系系统统胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药传出神经系统传出神经系统 乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体无无神神经经节节乙乙酰酰胆胆碱碱N胆胆碱碱受受体体去去甲甲肾肾上上腺腺素素乙乙酰酰胆胆碱碱乙乙酰酰胆胆碱碱肾肾上上腺腺素素能能受受体体M胆胆碱碱受受体体N胆胆碱碱
2、受受体体效效应应器器骨骨骼骼肌肌神神经经节节神神经经节节自自主主神神经经运运动动神神经经CNS传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节交感副交感拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugsn第一节第一节 M受体激动剂受体激动剂n第二节第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂n第三节第三节 M受体拮抗剂受体拮抗剂n第四节第四节 N受体拮抗剂受体拮抗剂第一节第一节 M受体激动剂受体激动剂muscarinic receptor agonists nM受体的结构及功能受体的结构及功能 nM受体激动剂的临床应用受体激动剂的
3、临床应用 n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 n生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂n选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类nM受体：受体：M1，M2，M3，M4，M5n N受体：受体：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotineM受体的结构受体的结构-G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 2000年发表视紫红质三维结构年发表视紫红质三维结构 Palczewski K,et al.Crystal Structure of Rhodopsin:A G Protein-coupled
4、 Receptor.Science 2000;289:739745.ACh与与M1受体相互作用模式俯视图受体相互作用模式俯视图 N+O 1234567D105T189Y381M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。M受体激活后的信号转导受体激活后的信号转导 GDP GTP GTP +GDP +GDPGTPAChreceptorPia subunitGT
5、Paseactivityphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+channelcAMPcGPMIPDGCa2+effectorsecond massengersM受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用nM样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。nM受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟受体激动剂属于直接作用于胆碱受体
6、的拟胆碱药。胆碱药。nM受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3()-氯化氯化N,N,N-三甲基三甲基
7、-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙铵丙铵乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 nACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。副作用。nACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。用度极低。nACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M
8、样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则五原子规则（季氮至乙酰基氢）（季氮至乙酰基氢）氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methach
9、oline 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3Bethanechol的手性的手性S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol生物碱
10、类生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药，泻药泻药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。子化的季铵正离子为活性形式。NNOH3CCH3OPilocarpine的稳定性的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H
11、2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱碱性水解Pilocarpine的衍生药物的衍生药物NNH3CCH3OOROR前药：生物利用度，化学稳定性前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物：长效：长效NNNOH3CCH3O类似选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂n西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 n呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 NSOCH3NNSNOCH3CH3第二节第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylchol
12、inesterase Inhibitors n乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理碱的机理n可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosp
13、horylcholineCa2+乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n蛇毒素蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体酶复合物二聚体的条带结构的条
14、带结构 乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 n乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。的峡谷。n其催化三联体的构成（其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝）与通常丝氨酸蛋白酶（氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。）有所不同。n AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：n酯解部位酯解部位n阴离子部位阴离子部位n疏水性区域疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性
15、中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+
16、AChE SerOH +OOHH3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 n季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明n叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 n其他类其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide n用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3Neostigmin
17、e Bromide的结构特点的结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4溴化N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯胺Neostigmine Bromide的代谢的代谢 代谢场所不明确，肠内部分被破坏代谢场所不明确，肠内部分被破坏 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵，具有与铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性相似但较弱的活性 N+(CH3)3 Br-HONeostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br-HOSerO (
18、CH3)2NOAChEN+(CH3)3 Br-O (CH3)2NOAChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH+与乙酰胆碱的作用过程完全相同水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰胆碱慢1千倍以上Neostigmine Bromide的发现的发现（构效关系）（构效关系）NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定Neostigmine Bromide同型药物同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3
19、CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药（不是胆碱酯酶的底物）（不是胆碱酯酶的底物）NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 多奈
20、哌齐多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 第三节第三节 M受体拮抗剂（抗胆碱药）受体拮抗剂（抗胆碱药）muscarinic receptor antagonists n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效可逆性阻断节后胆碱能神经
21、支配的效应器上的应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。n天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopol
22、amine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHOCH32托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯稳定性（碱性易水解）稳定性（碱性易水解）代谢代谢鉴别反应（托品酸鉴别反应（托品酸Vitali反应）反应）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物托品托品Tropine的立体化学的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）Tropane有两个
23、手性碳原子有两个手性碳原子C-1和和C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3个手性碳原子个手性碳原子C-1、C-3和和C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。托品酸的立体化学托品酸的立体化学NOOCH3OHH*天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的
24、所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。茄科生物碱类的中枢作用：氧桥茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基，羟基 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH Atropine的半合成类似物的半合成类似物R=-CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃肠肠道道R=-CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管后马托品Homatropine 眼科.Br-N+O
25、OHOH3CRNCH3OOHOScopolamine的半合成类似物的半合成类似物R=-CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideR=-C2H5 氧托溴铵 Oxitropium BromideR=-C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵Tiotropium Bromide支气管支气管胃肠道胃肠道M1，M3，长效吸入剂，长效吸入剂合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂NCH3O COCHCH2OHAtropine药效基本结构：氨基（乙）醇酯药效基本结构：氨基（乙）醇酯
26、酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式与受体的负离子部分结合与受体附加结合合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当接近和结合。当R1和和R2为碳环或杂环时，可产为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更尤其两个环不一样时活性更好好。R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状也
27、可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如基团不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性。为萘基时则无活性。CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过形成氢键使与受时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比体结合增强，比R3为为H时抗胆碱活性强，所以时抗胆碱活性强，所以大多数大多数M受体强效拮抗剂的受体强效拮抗剂的R3为为OH。CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3、X是酯键是酯键-COO-氨基醇酯类氨基
28、醇酯类 X是是-O-氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH 氨基醇类氨基醇类 将将X去掉且去掉且R3为为H，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类为甲酰胺，氨基酰胺类 CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4、氨基部
29、分通常为季铵盐或叔胺结构。、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取上取代基也可形成杂环。代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最为最好，碳链长度一般在好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。链则活性降低或消失。CR1R3R2X(C)nN+R4R5溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide nN-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-
30、9-ylcarbonyloxy）ethyl-2-propanaminium bromide nPropantheline中枢副作用小，外周抗中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+Synthesis of Propantheline Bromide Br-OOONH3CCH3CH3CH3CH3+OOOOHCOOHClC6H5OHN
31、aOH,CuCOOHOH2SO4Zn,NaOHNaCNCH2COOHOCN1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOOONH3CCH3CH3CH3M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞
32、，窦性心动过缓，心传导阻滞 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3CM受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 NOONNOH2NO第四节第四节 N受体拮抗剂受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists nN受体的结构及功能受体的结构及功能n神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压
33、药主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。取代。n神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。床用作麻醉辅助药。N受体的结构受体的结构 n配体门控受体家族，本身既是受体，又是配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体受体亚型，骨骼肌为亚型，骨骼肌为N2受体亚型。受体亚型。n由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较由五个亚
34、基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。的类型和数目有所不同。n每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区），第二跨膜区M2在通道内壁在通道内壁表面。表面。N受体受体5个亚基及其跨膜结构个亚基及其跨膜结构 乙酰胆碱激动乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制受体打开离子通道的机制 在每个在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生
35、变构，从关闭状态变为开放状态，产生闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，内流，K外流，使外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。细胞膜去极化，从而发挥相应功能。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsn去极化型（去极化型（depolarizing）肌松药与）肌松药与N2受体结合受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。弛。n非去极化型非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰）肌松药和乙酰胆碱竞争，与胆
36、碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。nondepolarizing neuromuscular blocking agents n生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 n四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 n甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n泮库溴铵泮库溴铵
37、氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride n化学结构属双化学结构属双-1-苄基苄基四氢异喹啉类，为单四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。子为叔胺盐。n临床上第一个非去极临床上第一个非去极化型肌松药，作用较化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，强，但毒副作用大，已少用。现制成注射已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。液用于腹部外科手术。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2O氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride n有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），），有活性的右旋体有活性的
38、右旋体a为为S-构型，构型，b为为R-构型，构型，a和和b上的各一上的各一个氢原子互呈反式。个氢原子互呈反式。n分子中芳香环系对四氢异喹分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。分子呈折叠构象。n甲基化得到的双季铵结构，甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵作用强于单季铵9倍。两个倍。两个季铵氮原子间隔季铵氮原子间隔1012个碳个碳原子是活性必需的。原子是活性必需的。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2Oab生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化n目的：保持或强化活性，降低毒性目的：保持或强化活性
39、，降低毒性n保留药效结构保留药效结构n双季铵结构双季铵结构 n两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 n季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 n含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 n软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢 Hofmann消除反应消除反应 XCHCH2N+R3H-OHX=H：pH 1214,100oC或X=吸电子基团：pH 7.4,37oCH2O +XCH=CH2 +NR3生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的体
40、，在季铵氮原子的 位上引入吸电子的酯基位上引入吸电子的酯基+N H3COH3COOCH3H3COO(CH2)nOOCH3NOOCH3OCH3OCH3OCH3H3C.2I-A (n=2)B (n=5)苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-.2避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为强度约为d-Tubocu
41、rarine Chloride的的1.5倍，起效快（倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。无蓄积性，是比较安全的肌松药。Atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应消除反应 b:酯水解反应酯水解反应 baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3COH3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3
42、OCH3OCH3OCH3CH3H3C+CAtracurium的同型药物的同型药物 Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心，以个手性中心，以1R-cis，1 R-cis的的顺苯磺阿曲库铵（顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为活性最强，为Atracurium Besilate的的3倍，无引起组倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。胺释放和心血管副作用，已用于临床。+SOOO-.2NOCH3OCH3OCH3OCH3N H3COH3COOCH3H3COCH3OOOOH3CAtracurium的同型药物的同型药物H3COCH3NOCH3OC
43、H3HOOH3COH3COOCH3OCH3H3CNH3COOOCH3OCH3OCH3OHH3CO+2Cl-+2Cl-H3CH3COH3COCH3NHOCH3NOCH3OHOOOOCH3H3COOCH3H3COOCH3OCH3Doxacurium ChlorideMivacurium Chloride泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromiden1，1-3，17-双双-（乙（乙酰氧基）酰氧基）-5-雄甾烷雄甾烷-2，16-二基二基双双-1-甲基哌啶甲基哌啶鎓鎓二溴化物二溴化物 n5 雄甾烷双季铵衍生物雄甾烷双季铵衍生物n无雄性激素作用无雄性激素作用 n大手术辅助药首选药物大手术辅助药首
44、选药物 n n代谢：代谢：3-脱乙酰，脱乙酰，17-脱脱乙酰，双脱乙酰（失活）乙酰，双脱乙酰（失活）+HNHHHONCH3CH3H3COH3CH3COH3CO.2Br-2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R Pancuronium Bromide的同型药物的同型药物+HNHHHONCH3H3COH3CH3COH3CO.Br-+.Br-HNHHHHONOH3CH3COH3COCH2+HNHHHONNNH3COH3CH3COH3COCH3CH3H3CH3C.2Br-.Br-+HNHHHONH3COH3CH3CCH2OOH3C维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Br
45、omide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 本章要求本章要求n掌握：掌握：nM受体激动剂的结构类型和临床应用受体激动剂的结构类型和临床应用n胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系n乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制n茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点n溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的名称、结构、性质及用途泮库溴铵的名称、结构、性质及用途本章要求本章要求n熟悉：熟悉：n乙酰胆碱的生物合成及降解过程乙酰胆碱的生物合成及降解过程n合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系n苯磺阿曲库铵的设计思路苯磺阿曲库铵的设计思路n氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点点n了解：了解：nM受体和受体和N受体的结构及功能受体的结构及功能n多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点
