1、第二十一章第二十一章 抗心绞痛药抗心绞痛药第一节第一节 概述概述一、心绞痛含义一、心绞痛含义心绞痛（心绞痛（angina pectoris）是是冠脉供血不足冠脉供血不足，心肌急剧的、，心肌急剧的、暂时的暂时的缺血和缺氧缺血和缺氧所引起的临所引起的临床综合征，是冠状动脉粥样硬床综合征，是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见化性心脏病（冠心病）的常见症状症状。二、临床表现：二、临床表现：病人胸骨后部或病人胸骨后部或左前胸出现阵发性左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢射至左肩，左上肢及肢端。发作一般及肢端。发作一般持续数分钟，很少持续数
2、分钟，很少超过超过1015min，休，休息或用药物治疗后息或用药物治疗后常可缓解。常可缓解。主要病变：冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环主要病变：冠脉痉挛、冠脉狭窄、冠状循环 的小动脉病变。的小动脉病变。冠状动脉横切面，显示一侧管壁明显增厚，向腔内冠状动脉横切面，显示一侧管壁明显增厚，向腔内突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则。心绞痛病因及病理机制心绞痛病因及病理机制 心心 绞绞 痛痛冠冠脉脉痉痉挛挛心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加冠冠脉脉狭狭窄窄无氧代谢产物：乳酸、丙酮酸、组无氧代谢产物：乳酸、丙酮酸、组胺、胺、k+等聚积，刺激神经末梢等聚积，
3、刺激神经末梢心室壁肌张心室壁肌张力增加力增加冠冠脉脉粥粥样样硬硬化化或或血血栓栓心肌收缩心肌收缩力增加力增加心率加快心率加快心绞痛的病理生理机制心绞痛的病理生理机制冠脉血流量冠脉血流量动、静脉氧分压差动、静脉氧分压差心肌供心肌供氧氧心率、心室壁心率、心室壁张力（心室内压与张力（心室内压与容积）、收缩力容积）、收缩力 心肌耗氧心肌耗氧心肌血氧供需失衡心肌血氧供需失衡四、心绞痛分型四、心绞痛分型 1 1劳累性心绞痛劳累性心绞痛 冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化 斑块形成斑块形成特点特点：劳累、情绪激动或其他使：劳累、情绪激动或其他使心肌需氧量增加心肌需氧量增加的因素诱发。的因素诱发。包括包括：稳定
4、型心绞痛稳定型心绞痛、初发型和恶化型心绞痛、初发型和恶化型心绞痛2 2自发性心绞痛自发性心绞痛 动脉粥样硬化斑块破裂出血形成动脉粥样硬化斑块破裂出血形成,不全不全 堵塞性堵塞性血栓伴有发作性血栓伴有发作性冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛特点特点：多发生于安静状态，症状重、时间长。与：多发生于安静状态，症状重、时间长。与心肌需氧量增加无心肌需氧量增加无明显关系，而与冠脉血流量降低有关明显关系，而与冠脉血流量降低有关。包括包括：卧位型、：卧位型、变异型变异型、中间综合征和梗死后心绞痛中间综合征和梗死后心绞痛3 3混合性心绞痛混合性心绞痛 特点：特点：心肌需氧量增加或不增加都可能发生心肌需氧量增加或不增加都
5、可能发生 临床常将初发型、恶化型、自发型心绞痛临床常将初发型、恶化型、自发型心绞痛称为称为不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 五、决定耗氧及供氧的因素五、决定耗氧及供氧的因素 1、决定耗氧的因素、决定耗氧的因素 心室壁肌张力心室壁肌张力（心室内压力与心室容积）（心室内压力与心室容积）心肌收缩力心肌收缩力 每分钟射血时间（主要是心率）每分钟射血时间（主要是心率）2、决定供氧的因素、决定供氧的因素 冠状动脉阻力冠状动脉阻力 灌流压灌流压 侧枝循环侧枝循环 心室舒张时间心室舒张时间如何如何解决？解决？1.舒张冠脉，解除痉挛或促进侧枝循舒张冠脉，解除痉挛或促进侧枝循 环，则环，则冠脉供血增加冠脉供血增加。2
6、.舒张静脉，回心血量减少，则前负荷舒张静脉，回心血量减少，则前负荷 降低，心肌降低，心肌氧需求减少氧需求减少；3.舒张动脉，外周阻力降低，血压降舒张动脉，外周阻力降低，血压降 低，后负荷降低低，后负荷降低，心肌，心肌氧需求减少氧需求减少；4.心率减少，每分射血时间减少及心肌心率减少，每分射血时间减少及心肌 收缩力降低收缩力降低，心肌，心肌氧需求减少。氧需求减少。六、药物治疗原则六、药物治疗原则 扩张冠状动脉扩张冠状动脉 改善侧枝循环改善侧枝循环 降低室壁张力降低室壁张力 减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 减慢心率减慢心率 七、药物分类七、药物分类 硝酸酯类及亚硝酸酯类硝酸酯类及亚硝酸酯类 受体阻断
7、药受体阻断药 钙拮抗药钙拮抗药 其他其他增加供氧增加供氧减少耗氧减少耗氧供需平衡供需平衡第二节第二节 硝酸酯类硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）功能基团：功能基团：-O-NO2【体内过程【体内过程】给药：给药：口服时口服时“首关效应首关效应”明显（生物利用度为明显（生物利用度为8%）舌下含化可避免舌下含化可避免“首关效应首关效应”的影响（生物利用度为的影响（生物利用度为80%）。含服后）。含服后12分钟起效，持续分钟起效，持续2030分钟。分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸
8、部皮肤上，可持续较长的有效浓度。胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度。消除：消除：硝酸甘油在硝酸甘油在肝肝内经有机硝酸酯内经有机硝酸酯还原还原酶作用，生成易水溶的二硝酸或单硝酶作用，生成易水溶的二硝酸或单硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合结合由由肾肾排出。排出。【药理作用【药理作用】基本作用：松弛平滑肌基本作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌作用明显，尤其是血管平滑肌作用明显 抗心绞痛药理作用的机制抗心绞痛药理作用的机制 扩张静脉、动脉，降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量扩张静脉、动脉，降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量扩张静脉血管，回心血量减少，降低前负荷、缩小心室容积；扩张静脉血管，
9、回心血量减少，降低前负荷、缩小心室容积；扩张动脉血管而降低后负荷，降低动脉压。扩张动脉血管而降低后负荷，降低动脉压。（注意：扩张小动脉，（注意：扩张小动脉，使动脉压降低，可反射兴奋交感神经，心率加快，心肌收缩力加强，使耗使动脉压降低，可反射兴奋交感神经，心率加快，心肌收缩力加强，使耗氧量增加）氧量增加）扩张冠脉血管、促进侧支循环，扩张冠脉血管、促进侧支循环，增加缺血区的血液灌注增加缺血区的血液灌注 保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤 NONOPGI2、CGRP抗心绞痛作用机制抗心绞痛作用机制降低心肌耗氧，改善缺血区心肌的血流量。降低心肌耗氧，改善缺血区心肌的血流量
10、。防防治治心心绞绞痛痛硝硝酸酸甘甘油油静脉扩张静脉扩张冠脉血流重新分配冠脉血流重新分配血血管管心肌供血心肌供血冠脉侧枝循环开放冠脉侧枝循环开放动脉扩张动脉扩张冠脉扩张冠脉扩张回心血量回心血量外周阻力外周阻力冠脉阻力冠脉阻力前负荷前负荷心室容积心室容积后负荷后负荷动脉压动脉压耗氧耗氧硝酸甘油舒张血管的作用机制硝酸甘油舒张血管的作用机制Ca2+MLCK-MLCKPSMC舒张舒张prodrug抑制血小板聚集和粘附抑制血小板聚集和粘附 NOcGMP依赖的依赖的PKSMC 中鸟苷酸环化酶（中鸟苷酸环化酶（GC）cGMP 硝酸酯类药物硝酸酯类药物 硝酸甘油扩张血管的机制硝酸甘油扩张血管的机制 硝酸酯类药物
11、能在平滑肌细胞和内皮细胞中硝酸酯类药物能在平滑肌细胞和内皮细胞中被生物降解产生被生物降解产生NO，通过，通过NO拟内源性血管内拟内源性血管内皮舒张因子皮舒张因子而起作用。也有人认为，硝酸甘油而起作用。也有人认为，硝酸甘油可与平滑肌细胞膜内（可与平滑肌细胞膜内（SH）结合，形成）结合，形成NO产生作用。产生作用。临床应用临床应用 各型心绞痛，尤其对稳定型心绞痛作用最各型心绞痛，尤其对稳定型心绞痛作用最明显明显 急性心梗急性心梗：减少耗氧量、：减少耗氧量、缩小梗塞面积缩小梗塞面积 心衰：心衰：降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷不良反应不良反应血管舒张所继发：血管舒张所继发：治疗量治疗量：短时面颈
12、部潮红；搏动性头痛；眼内压升高：短时面颈部潮红；搏动性头痛；眼内压升高 大剂量大剂量：体位性低血压及晕厥：体位性低血压及晕厥 剂量过大剂量过大：加重心绞痛发作：加重心绞痛发作 超剂量超剂量：高铁血红蛋白症：高铁血红蛋白症 耐受性耐受性 连续用药连续用药：耐受，：耐受，巯基耗竭巯基耗竭 血管扩张血管扩张血管内压力血管内压力 交感神经交感神经 NA释放释放、RAS激活激活 存在交叉耐受存在交叉耐受 硝酸硝酸异山梨酯异山梨酯（isosorbide dinitrate 消心痛）消心痛）起效慢起效慢 1545min 维持时间长维持时间长24h 心绞痛的预防和心梗后心衰的长期治疗心绞痛的预防和心梗后心衰的
13、长期治疗 单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 作用及应用与硝酸异山梨酯相似，无首关效应作用及应用与硝酸异山梨酯相似，无首关效应第三节第三节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 【抗心绞痛作用【抗心绞痛作用】1.1.抑制心脏，降低心肌耗氧量抑制心脏，降低心肌耗氧量 心率心率,心肌收缩力心肌收缩力注意！注意！2.2.改善心肌缺血区供血改善心肌缺血区供血 心率心率心舒张期心舒张期 心肌耗氧心肌耗氧非缺血区阻力非缺血区阻力缺血区血流缺血区血流3.3.改善心肌代谢改善心肌代谢 促进组织中氧与血红蛋白分离促进组织中氧与血红蛋白分离心肌组织供氧心肌组织供氧 改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，改善心
14、肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧。减少耗氧。普萘洛尔普萘洛尔 【临床应用临床应用】l 主要用于主要用于稳定型心绞痛稳定型心绞痛治疗，对兼患高血压或心治疗，对兼患高血压或心律失常者更适用律失常者更适用 注意：注意：与冠状动脉痉挛有关的与冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛变异型心绞痛不宜不宜用用 由于阻断冠状血管由于阻断冠状血管2 2受体，受体，受体占优势受体占优势 ，引起引起冠状血管冠状血管收缩收缩l 心肌梗塞：心肌梗塞：缩小梗塞范围，因抑制心肌收缩力，缩小梗塞范围，因抑制心肌收缩力，慎用慎用抗心绞痛药物的联合应用抗心绞痛药物的联合应用 能减少各自的应用剂量能减少各自的应用剂量 互
15、相取长补短互相取长补短 能抵消各自所产生的不良反应能抵消各自所产生的不良反应，如硝酸甘油通过扩张，如硝酸甘油通过扩张外周血管减少回心血量能缩小普萘洛尔所引起的外周血管减少回心血量能缩小普萘洛尔所引起的心室容积扩心室容积扩大、射血时间延长大、射血时间延长；普萘洛尔通过；普萘洛尔通过 受体阻断能减慢硝酸甘受体阻断能减慢硝酸甘油所引起的油所引起的心率增快、心肌收缩力增强心率增快、心肌收缩力增强。能提高抗心绞痛的疗效能提高抗心绞痛的疗效，如两药都有增加心肌供氧，如两药都有增加心肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运并降低心肌作功耗氧量；从而减少心绞痛发作次数，增加运动耐力。动耐力
16、。硝酸甘油与普萘洛尔硝酸甘油与普萘洛尔v 产生协同治疗作用产生协同治疗作用v 不良反应减轻不良反应减轻v 减少剂量减少剂量第四节第四节 钙拮抗药钙拮抗药 常用药常用药：硝苯地平硝苯地平，维拉帕米维拉帕米，地尔硫卓，普尼拉明，地尔硫卓，普尼拉明【抗心绞痛作用及机制【抗心绞痛作用及机制】1.降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周 血管，减轻心脏负荷血管，减轻心脏负荷2.舒张冠脉舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管；：扩张输送血管及小阻力血管；增加侧枝循环增加侧枝循环3.保护缺血心肌细胞：保护缺血心肌细胞：细胞坏死与细胞内细胞坏死与细胞内Ca2
17、+过量有关，过量有关，抑制抑制Ca2+内流，可保护缺血心肌细胞内流，可保护缺血心肌细胞4.抑制血小板聚集抑制血小板聚集:阻滞阻滞Ca2+内流内流,降低血小板内降低血小板内Ca2+浓度浓度,抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。5.促进内源性促进内源性NO产生和释放产生和释放【临床应用【临床应用】变异型心绞痛变异型心绞痛疗效最佳疗效最佳 稳定型心绞痛稳定型心绞痛 急性心梗急性心梗 促进侧枝循环，缩小梗塞面积促进侧枝循环，缩小梗塞面积 与与受体阻断药比较在应用方面有如下优点受体阻断药比较在应用方面有如下优点:变异性心绞痛是最佳适应症变异性心绞痛是最佳适应症 适用于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者适用于心
18、肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者 较少诱发心衰较少诱发心衰 松驰支气管平滑肌，可用于伴有支气管哮喘的患者松驰支气管平滑肌，可用于伴有支气管哮喘的患者 硝苯地平与硝苯地平与受体阻滞药受体阻滞药 协同降低心肌耗氧协同降低心肌耗氧 能抵消各自所产生的不良反应能抵消各自所产生的不良反应 受体阻滞药可消除硝苯地平引起的反射心动过速受体阻滞药可消除硝苯地平引起的反射心动过速 硝苯地平可抵消硝苯地平可抵消受体阻滞药收缩血管作用受体阻滞药收缩血管作用联合用药联合用药第五节第五节 其它抗心绞痛药其它抗心绞痛药 曲美他嗪曲美他嗪 改善心肌能量代谢，阻止缺血心肌细改善心肌能量代谢，阻止缺血心肌细胞内胞内ATPATP水
19、平的下降水平的下降 尼可地尔尼可地尔 释放释放NO NO 促进促进K K+外流外流 抑制抑制CaCa2+2+内流内流 吗吗 多多 明明 释放释放NO NO 作用与硝酸酯类相似作用与硝酸酯类相似思考题思考题1 1、理解各类抗心绞痛药的作用机制。、理解各类抗心绞痛药的作用机制。2 2、比较各类抗心绞痛药作用的异同点。、比较各类抗心绞痛药作用的异同点。3 3、试分析抗心绞痛药合用的作用结果。、试分析抗心绞痛药合用的作用结果。应如何正确合用？应如何正确合用？4 4、变异性心绞痛应选用何药物治疗？、变异性心绞痛应选用何药物治疗？主动脉主动脉缺血区非缺血区主动脉主动脉缺血区非缺血区给硝酸甘油后给硝酸甘油后心肌局部缺血心肌局部缺血
