1、第二十八章第二十八章 作用于血液及作用于血液及 造血系统的药物造血系统的药物分分 类类 抗凝血药是一类干扰凝血因子，抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。栓塞性疾病的预防与治疗。第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 (anticoagulants)Blood Vessel InjuryIX IXaXI XIaX XaXII XIIaTissue InjuryTissue Factor TPLVIIa VIIaFibrinogenFribrin monomerFibrin polymerXIII内源性凝血系统内源性凝血系统外
2、源性凝血系统外源性凝血系统Factors affectedBy HeparinVit.K dependent FactorsAffected by Oral Anticoagulants 第一步：第一步：凝血酶原激活物凝血酶原激活物的形成的形成第二步：第二步：凝血酶的形成凝血酶的形成第三步：纤维蛋白第三步：纤维蛋白原转化为纤维蛋白原转化为纤维蛋白D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列直链粘多糖分子量为530 kDa，平均12 kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取肝素(heparin)【化学结构与来源化学结构与来源】抗凝血药抗凝血药【基本结构基本结构】抗凝血药抗凝血药-肝素肝素 特点：特点：1
3、.1.体内、体外均有强大抗凝作用。体内、体外均有强大抗凝作用。2.2.口服生物利用度极低，故口服生物利用度极低，故不做口服用药，不做口服用药，常静脉给药。常静脉给药。【药理作用药理作用】抗凝血药抗凝血药-肝素肝素1.1.抗凝血作用抗凝血作用肝素的抗凝作用主要依赖抗凝血酶肝素的抗凝作用主要依赖抗凝血酶IIIIII【抗凝机制抗凝机制】与与AT结合，增强结合，增强AT与凝血酶的亲和力。与凝血酶的亲和力。抗凝血药抗凝血药-肝素肝素示意图示意图2.其他：其他：w抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用w抗炎作用抗炎作用w抗血管内膜增生抗血管内膜增生w抑制血小板聚集抑制血小板聚集1.1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞
4、性疾病 主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。脑栓塞、急性心肌梗塞等。2.2.弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DICDIC）DICDIC早期早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施。因子的耗竭，作为急救措施。抗凝血药抗凝血药-肝素肝素肝素的临床应用肝素的临床应用3.3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成外周静脉术后血栓形成4.4.体外抗凝体外抗凝
5、 心导管检查、体外循环、血液透析等抗凝；心导管检查、体外循环、血液透析等抗凝；输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝；凝；抗凝血药抗凝血药-肝素肝素1.1.用药过量可发生自发性出血用药过量可发生自发性出血 用药过程中应用药过程中应定时测凝血时间、部分凝定时测凝血时间、部分凝血活酶间，血活酶间，调整剂量和给药间隔时间，一旦发调整剂量和给药间隔时间，一旦发生出血生出血 ，并，并注射鱼精蛋白注射鱼精蛋白 。2.2.血小板减少症血小板减少症 肝素引起一过性的血小板聚集所致肝素引起一过性的血小板聚集所致3.3.其它：其它：长期使用可发生暂时性秃发；孕妇发生长期
6、使用可发生暂时性秃发；孕妇发生早产、死胎；长期应用引发骨质疏松和自发性早产、死胎；长期应用引发骨质疏松和自发性骨折；也可引起过敏反应骨折；也可引起过敏反应。抗凝血药抗凝血药-肝素肝素肝素的不良反应肝素的不良反应立即停药立即停药 从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力。合，使其失去抗凝能力。1mg1mg鱼精蛋白可中鱼精蛋白可中和和100u100u肝素，一般用其肝素，一般用其1%1%溶液，溶液，每次剂量每次剂量不超过不超过50mg50mg，缓慢静滴，缓慢静滴。抗凝血药抗凝血药鱼精蛋白(
7、protamin)抗凝特点：抗凝特点：1.1.选择性抗选择性抗XaXa作用强。作用强。(LMWH(LMWH分子链较短，不能与分子链较短，不能与AT-AT-和凝血酶同时结合形成复合物和凝血酶同时结合形成复合物)2.2.在在体内不易清除体内不易清除，抗，抗XaXa活性的作用时间长。生物活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。利用度高，半衰期长。3.3.对血小板功能影响小，对血小板功能影响小，不易引起血小板减少不易引起血小板减少。抗凝血药抗凝血药低分子量肝素(low molacular weight heparin,LMWH)与肝素的比较与肝素的比较在临床应用中的特点：在临床应用中的特点：1.1.
8、抗凝剂量易掌握，个体差异小；抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.2.一般不需实验室检测抗凝活性；一般不需实验室检测抗凝活性；3.3.毒性小，安全；毒性小，安全；4.4.作用时间长，作用时间长，皮下注射只需每日一次；皮下注射只需每日一次；5.5.可用于门诊患者。可用于门诊患者。低分子量肝素低分子量肝素v第一个上市的第一个上市的LMWHLMWH，抗凝血因子，抗凝血因子XaXa 活性活性/抗凝血活性比值为抗凝血活性比值为4 4，具有强大而持久的具有强大而持久的抗血栓形成作用，抗血栓形成作用，故较少发生出血。故较少发生出血。v主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静
9、脉血栓的防治。外科后静脉血栓的防治。依诺肝素(enoxaparin)低分子量肝素低分子量肝素抗凝血药抗凝血药香豆素类香豆素类(CoumarinCoumarin)化学结构化学结构香豆素类香豆素类药理作用药理作用特点特点机制机制香豆素类香豆素类凝血因子前体凝血因子前体凝血因子凝血因子氢醌型氢醌型 Vitamin K环氧化型环氧化型 Vitamin KNADHNAD香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类优点优点缺点缺点香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类 作用机制作用机制 作用部位作用部位 起效快慢起效快慢 给药方式给药方式 维持时间维持时间 解救方式解救方式香豆素类香豆素类纤溶酶原纤溶酶原纤
10、溶酶纤溶酶t-PA纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药链激酶链激酶 (streptokinase,SKstreptokinase,SK)链激酶链激酶链激酶链激酶纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药第一代溶栓药缺点：第一代溶栓药缺点：纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物氨甲苯酸氨甲苯酸（para-aminomethylpara-aminomethyl benzoic acid benzoic acid，PAMBPAMB）氨甲环酸氨甲环酸（tranxamictranx
11、amic acid acid，AMCHAAMCHA）结合的关键部位是：纤维蛋白的赖氨酸残基。结合的关键部位是：纤维蛋白的赖氨酸残基。此类药物的化学结构与赖氨酸相似，故可竞此类药物的化学结构与赖氨酸相似，故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使之不争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使之不能转变为纤溶酶。能转变为纤溶酶。氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸抗血小板药抗血小板药一、抑制血小板代谢的药物一、抑制血小板代谢的药物:二、阻碍二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物：介导的血小板活化的药物：三、凝血酶抑制药：三、凝血酶抑制药：1.1.环氧化酶抑制药：阿司
12、匹林环氧化酶抑制药：阿司匹林2.TXA2.TXA2 2合成酶抑制药和合成酶抑制药和TXATXA2 2受体阻断药：利多格雷受体阻断药：利多格雷3.3.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫抗血小板药抗血小板药噻氯匹定噻氯匹定阿昔单抗阿昔单抗四、血小板四、血小板GPb/a受体阻断药：受体阻断药：阿加曲斑、水蛭素阿加曲斑、水蛭素AAPGG2PGH2血小板血小板TXA2PGI2血管内皮血管内皮血小板聚集血小板聚集阿司匹林阿司匹林阿司匹林(Aspirin)抗血小板药抗血小板药抗血小板药抗血小板药维生素维生素K K（vitamin Kvitamin K）脂溶性脂溶性水溶性水溶性促凝血药促凝血
13、药 维生素维生素K K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。的合成。若维生素若维生素K K缺乏或环氧化物还原反应受阻，则缺乏或环氧化物还原反应受阻，则因子因子、只停留于无活性状态，使凝只停留于无活性状态，使凝血酶原时间延长，引起出血。血酶原时间延长，引起出血。维生素维生素K维生素维生素K维生素维生素K维生素维生素K 贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于正常最低值。正常最低值。血红蛋白测定值：成年男性低于血红蛋白测定值：成年男性低于120g/l120g/
14、l，成年女性低于成年女性低于110g/l110g/l，妊娠妇女低于，妊娠妇女低于100g/l100g/l，红细胞比积最低值分别为红细胞比积最低值分别为40.0%40.0%、35.0%35.0%、30.0%30.0%容积，均可诊断为贫血。容积，均可诊断为贫血。缺铁性贫血缺铁性贫血 补充铁剂治疗补充铁剂治疗 巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212治疗治疗 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 同化激素和中西医结合疗法同化激素和中西医结合疗法贫血是一个症状，临床常见的有：贫血是一个症状，临床常见的有：抗贫血药抗贫血药巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血缺铁性贫血缺铁性贫血再生障
15、碍性贫血再生障碍性贫血正常正常 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血，吸常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有常用的铁剂有硫酸亚铁硫酸亚铁(ferrous sulfate)(ferrous sulfate)，枸橼酸铁铵枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)
16、(ferric ammonium citrate)和右旋糖和右旋糖酐铁酐铁(iron(iron dextrandextran)等。等。抗贫血药抗贫血药铁铁 剂剂 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。受多种因素的影响：胃酸、维生素上段吸收。受多种因素的影响：胃酸、维生素C C及食物中的还原物质及食物中的还原物质(果糖、半胱氨酸等果糖、半胱氨酸等)促进促进铁的吸收；胃酸缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。铁的吸收；胃酸缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为成人每天需补铁量为1mg1mg，一般食物中铁的，一般食物中铁的吸收率为吸收率为10%10%，故食物
17、含铁，故食物含铁10-15mg10-15mg即可。即可。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂吸收吸收 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血浆中亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血浆中转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各储铁组织。在转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂转运转运 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如白和
18、细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的铁的60-70%60-70%。分布与贮存分布与贮存 红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂排泄排泄v口服铁剂后口服铁剂后5-105-10天网织红细胞开始上升，天网织红细胞开
19、始上升，10-10-1414天达高峰，其后开始下降，天达高峰，其后开始下降，2 2周后周后HbHb开始上开始上升，平均升，平均2 2个月恢复。个月恢复。v为预防复发，须补足贮存铁，即为预防复发，须补足贮存铁，即HbHb正常后减正常后减半继续服药半继续服药2-32-3月，月，6 6个月时可复治个月时可复治3-43-4周。周。v口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应不良反应少，价格便宜，少，价格便宜，v枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。抗贫血药抗贫血药-铁
20、剂铁剂是首选铁剂。是首选铁剂。缺铁性贫血缺铁性贫血1.1.口服铁剂对胃肠有刺激性。口服铁剂对胃肠有刺激性。2.2.便秘，粪便呈褐黑色。便秘，粪便呈褐黑色。3.3.长期服用铁剂引起慢性中毒。长期服用铁剂引起慢性中毒。4.4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。静脉痉挛等症状。5.5.小儿误服小儿误服1 1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。昏迷，休克，惊厥，死亡等。抗贫血药抗贫血药-铁剂铁剂 早期应用
21、磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂殊解毒剂去铁胺去铁胺以结合残存的铁。以结合残存的铁。急救措施急救措施 叶酸广泛存在于动植物食品中，维叶酸广泛存在于动植物食品中，维生素生素B B1212广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，其作用都是参与核酸合成，相辅黄中，其作用都是参与核酸合成，相辅相成。相成。抗贫血药抗贫血药叶酸叶酸(folic acid)(folic acid)和和维生素维生素B12(vitamin B12)B12(vitamin B12)叶酸和维生素叶酸和维生素B12v都可用于都可用于巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血
22、的治疗，二者在应用上可的治疗，二者在应用上可以互相辅助。以互相辅助。v叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血，妊娠期和婴儿型巨幼叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血，妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用红细胞性贫血，用叶酸叶酸治疗有效，维生素治疗有效，维生素B B1212疗效不佳。疗效不佳。v对维生素对维生素B B1212缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而转，不能改善神经症状，而维生素维生素B B1212治疗较好。治疗较好。v某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫
23、血叶酸治疗乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用无效，须用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸治疗。治疗。叶酸和维生素叶酸和维生素B12具有一定胶体渗透压，在一段时间内维持血容量。具有一定胶体渗透压，在一段时间内维持血容量。排泄较慢，但又不在体内长期蓄积。排泄较慢，但又不在体内长期蓄积。无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。血容量扩充药应具备的基本要求是：血容量扩充药应具备的基本要求是：在大量失血或失血浆所致的血容量降低、休在大量失血或失血浆所致的血容量降低、休克等应激情况下，需要以全血、血浆或其它血容克等应激情况下，需要以全血、血浆或其它血容量
24、扩充药补充，用以增加血容量，改善微循环。量扩充药补充，用以增加血容量，改善微循环。1.中分子右旋糖酐中分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐7070，扩血容量和抗血栓，扩血容量和抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。2.低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐4040，能提高血浆胶体渗，能提高血浆胶体渗透压，扩充血容量透压，扩充血容量,维持血压；分子附着于红细胞、血小维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的
25、激活，降低凝血因子的活性和善微循环；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗透性利尿的作用。透性利尿的作用。3.小分子右旋糖酐小分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐1010，作用同右旋糖酐，作用同右旋糖酐4040，改善微循环作用强。改善微循环作用强。右旋糖酐右旋糖酐(dexrandexran)血容量扩充药血容量扩充药 中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于于血容量不足性休克血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；亦可用于血栓性静脉炎；低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、中毒性、外伤性和失血性休克、DICDIC，也可用于，也可用于血栓闭塞性脉管炎，脑血管栓塞，心肌梗死。血栓闭塞性脉管炎，脑血管栓塞，心肌梗死。右旋糖酐右旋糖酐主要用于抗休克主要用于抗休克 偶偶见过敏反应，甚至见过敏反应，甚至过敏性休克过敏性休克。开始用开始用药应缓慢输注，并严密观察药应缓慢输注，并严密观察5-105-10分钟，发现症分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。可致低蛋白血症和出血。右旋糖酐右旋糖酐
