1、l类似物设计类似物设计：以现有药物或具有生物活性的物：以现有药物或具有生物活性的物质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，质为先导物，按预先的设想经结构修饰或改造，以获得疗效比先导物更好、毒副作用更低的新以获得疗效比先导物更好、毒副作用更低的新药的设计方法。药的设计方法。l先导物的来源和选择先导物的来源和选择l目的目的:获得供临床应用的新药；用作药理探针，获得供临床应用的新药；用作药理探针，用于基本药理和生理现象的研究用于基本药理和生理现象的研究,以加深对先导以加深对先导分子在基本生物学中的认识分子在基本生物学中的认识l主要途径主要途径：生物电子等排、环类似物、烃链同：生物电子等排、环类似物
2、、烃链同系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异系化及环大小位置异构体、立体异构与几何异构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等构体、先导物的碎片类似物、改变原子间距等l将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体将刚性结构部分引入柔性分子中，使分子整体或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在或局部成为刚性结构，从而使药效基团固定在有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个有利于与受体结合的特定空间位置，并使整个分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理分子处于优势构象状态，以增强类似物的药理活性活性NCH3COOC2H5l先导物的二倍先导物的二倍l为另一异构体的六倍为另一异构体的六倍 NCOC2H5
3、CH3NCCH3OC2H5H3CCOCH2CH2ONCH3CH3CH3NOCOCH3H3CH3CCH3NOCOCH3CH3CH3CH3相当于胆碱伸展构象，活性强相当于胆碱伸展构象，活性强 l烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了烃链同系化：改变油水分配系数，从而改变了体内的吸收、分布及排泄等性质。体内的吸收、分布及排泄等性质。l环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空环的大小改变：影响构象优势、改变基团间空间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。间的相互关系，干扰与受体的最佳结合。l环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）环位置异构体：改变环电荷分布（芳环）;影响影响分子与相应受体的结合。分子与相应
4、受体的结合。lN-甲基、乙基、丙基，活性增强甲基、乙基、丙基，活性增强lN-正丁基正丁基，无活性，无活性R=H CH3 C2H5 C3H7nC4H9n去甲阿扑吗啡NOHHOHR选择性的选择性的5-HT2受体激动剂受体激动剂 NHOHCH2CH2NH2NHCH2CH2NH2Ol一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、一个有机手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛、不同的生理活性，而且是不可预测的。不同的生理活性，而且是不可预测的。NFNOCOOHOCH3HNH3Cl抑酶活性：抑酶活性：S-(-)-(-)-体是体是R-(+)-(+)-体的体的9.3倍，是消旋体的倍，是消旋体的1.3倍。
5、抑菌活性倍。抑菌活性S体强于体强于R体体8-128倍。倍。l己烯雌酚己烯雌酚E-型异构体的活性比型异构体的活性比Z-型异构体强型异构体强10倍倍OHOHOHOH反式反式(E-型型)顺式顺式(Z-型型)l确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部确定结构复杂的先导分子中的活性必需结构部分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、分，得到结构简单的类似物。即先导分子降解、修饰的某些碎片。修饰的某些碎片。ABCDE去E环NH3CHOABCD吗吗啡啡吗吗啡啡烃烃类类(那那洛洛啡啡尔尔)作作用用强强4 4倍倍ABD去C环NH3CH3CCH3CH3HO苯苯吗吗喃喃类类（喷喷他他佐佐新新）几几乎乎无无成成瘾瘾性
6、性H3CNCOOC2H5DA去B环 哌哌替替定定镇镇痛痛作作用用为为吗吗啡啡的的1 1/5 5ONH3CHOOHl多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为多肽链螺旋结构中二个连续螺圈的距离为5.35。多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为多肽链伸展到最长时相邻二个肽键距离为3.61。5.385.38NNONO3.617.26.模仿药物模仿药物l每一个新颖结构药物问世每一个新颖结构药物问世对其结构进行修饰对其结构进行修饰和改造和改造具有类似作用的药物（模仿药物）具有类似作用的药物（模仿药物）l省时省钱、不受专利权限制省时省钱、不受专利权限制l开发新药的重要途径之一开发新药的重要途径之一l优点：优点：低
7、成本、活性或生物利用度超过已上市低成本、活性或生物利用度超过已上市药物药物l据统计，在据统计，在1975-1994年的年的20年间共上市的年间共上市的1061个个新药中，新药中，“me too”药物就占了药物就占了76%。可见新药的。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。l这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。这种开发新药的短线策略国外成功的例子很多。l如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人受体展开深入研究，花费大量人力物
8、力，历经漫长过程，研制成功了力物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁西咪替丁l之后不出数年，一批之后不出数年，一批“me-too药药”纷纷上市，其研纷纷上市，其研究费用远低于西咪替丁。究费用远低于西咪替丁。l从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属类似物，属“me-too药药”。l从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。l说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，说明它是在充分研究奥美拉唑的保护范围基础上，在不侵
9、犯专利权的前提下进行的在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新专利边缘创新。NOCH3H3CCH3CH2SONNOCH3NOCH2CF3CH3CH2SONNHH奥奥美美拉拉唑唑(A As st tr ra a,1 19 98 88 8年年)兰兰索索拉拉唑唑(武武田田,1 19 99 91 1年年)l 1994年默克上市了第一个血管紧张素年默克上市了第一个血管紧张素受体拮抗受体拮抗剂洛沙坦剂洛沙坦l1996年汽巴年汽巴-嘉基（诺华）即上市了缬沙坦嘉基（诺华）即上市了缬沙坦l1997年史克年史克-必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了必成上市了爱普沙坦，山洛菲上市了依布沙坦，武田上市了垻地沙坦，依布沙坦
10、，武田上市了垻地沙坦，l美国家庭产品公司的美国家庭产品公司的tasosatan也完成了也完成了期临床，期临床，等待批准上市。等待批准上市。l现在西方上市一个全新结构药物后现在西方上市一个全新结构药物后3-4年，日年，日本即可上市其本即可上市其“me-too”药。药。l如葛兰素如葛兰素1990年上市了年上市了5-HT3受体阻断剂类止受体阻断剂类止吐药昂丹司琼吐药昂丹司琼l日本即于日本即于1994年上市其年上市其“me-too药药”阿扎司琼阿扎司琼l1996年又上市了另一个同类药年又上市了另一个同类药ramosetronl瑞士山道士公司也于瑞士山道士公司也于1994年上市了年上市了“me-too药
11、药”托派司琼托派司琼l澳大利亚也于澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼年上市了多拉司琼l日本在日本在“me-too药药”的研究上已取得了巨大的成功。的研究上已取得了巨大的成功。l以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本即积极研究结构类似的药物，究结构类似的药物，1981年山之内公司上市了世界年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。l德国拜尔到德国拜尔到1985年才上市尼莫地平。此后，从年才上市尼莫地平。此后，从19
12、89年至年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到拮抗剂，到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂抗剂17个，其中日本公司开发的占了将近一半。个，其中日本公司开发的占了将近一半。l由于日本重视由于日本重视“me-too药药”研究，所以每年上研究，所以每年上市的新药数增加很快。市的新药数增加很快。l1984年上市新药数居世界年上市新药数居世界第四第四，1985年仅次于年仅次于美国居美国居第二位第二位，从，从1986-1995年，日本每年上年，日本每年上市新药数居市新药数居世界首位世界首位。l从从引进到模仿引进到
13、模仿，再从，再从模仿到创新模仿到创新，是日本制药，是日本制药工业由弱变强的成功经验。工业由弱变强的成功经验。l“me-too药物药物”研究中使用的主要技术手段多研究中使用的主要技术手段多为运用先导物优化的原理方法和技术。为运用先导物优化的原理方法和技术。l研究先导物性质研究先导物性质：结构、理化性质、作用机制、：结构、理化性质、作用机制、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、药效、副作用、毒性的类型和大小、体内过程、相关代谢物相关代谢物l明确优化目的，确定修饰目标明确优化目的，确定修饰目标 不足不足针对性优化修饰针对性优化修饰模仿优化前提模仿优化前提l最小修饰原则最小修饰原则：优先设计先导
14、物仅作微小变化：优先设计先导物仅作微小变化的类似物，经简单有机反应获得的类似物，经简单有机反应获得l运用与先导物相关的生化知识运用与先导物相关的生化知识l经济学评估经济学评估（合成路线、合成原料）（合成路线、合成原料）l非手性改造非手性改造：去掉手性中心又保持活性的设计：去掉手性中心又保持活性的设计会减少研究工作量。会减少研究工作量。模仿优化原则模仿优化原则l两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。新的分子，称为孪药。l早在早在19世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本世纪中叶，人们就设计将两个药物的基本结构拼合在一个分子中，以期获
15、得毒副作用减少，结构拼合在一个分子中，以期获得毒副作用减少，药理效应增加的新药。药理效应增加的新药。l生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学生物化学、分子药理学和有机合成化学等相关学科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理科的发展，逐渐将这种方法称之为拼合原理。l定义定义：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或：将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协同自的毒副作用；或使两者发挥各自的活性，协
16、同地完成治疗过程。地完成治疗过程。l利用拼合原理形成的新分子，一般在利用拼合原理形成的新分子，一般在体外无生物体外无生物活性活性，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才，而进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种能发挥相应的药理作用。因此，拼合原理从某种意义上讲属意义上讲属前药前药的范畴。的范畴。l同孪药同孪药：由两个相同药效结构单位或药效基团由两个相同药效结构单位或药效基团结合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。结合而成。可是对称分子亦可是不对称分子。l异孪药异孪药：由两个不同药效结构单位或药效基团：由两个不同药效结构单位或药效基团结合而成的孪药称为异孪药。
17、异孪药是不对称结合而成的孪药称为异孪药。异孪药是不对称分子。分子。l孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状孪药的两个药效单位的结合形式，主要有链状结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基结合，相互直接结合和相互重叠结合，间隔基团可以是单链、聚合物链、芳环等。团可以是单链、聚合物链、芳环等。A+A/BA/BA链状结合A/BA直接结合A A/B相互重叠结合NNH2NHNNHNl两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经两分子的胆碱酯酶抑制剂他克林经7个亚甲基个亚甲基相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强相连接，得到同孪药物，其抗胆碱酯酶活性强于他克林于他克林1000倍倍。可认为两个吖啶环以适宜的。可认为两
18、个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内 NHOOOOH3CNO2H3CCH3OOHNH3CCH3OOCH3O2Nl结构对称的双结构对称的双-1,4-二氢吡啶类化合物的活性是二氢吡啶类化合物的活性是硝苯地平的硝苯地平的10倍。倍。l阿斯匹林阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合对乙酰氨基酚的拼合NHOCCOCH3OOCOCH3目的：降低毒副作用目的：降低毒副作用l目的：目的：避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂活性，延长作用时间。作用，增强降血脂活性，延长作用时间。ORROROOROROR
19、R=CONl目的：目的：从不同的环节增强杀菌活性从不同的环节增强杀菌活性SNCH2NOCONHNSOCH2OCOOHCONOCH2CH2FFNNCH3l肼呔嗪与肼呔嗪与-受体阻断剂（洛尔类药物）制得的受体阻断剂（洛尔类药物）制得的孪药普齐地洛具有血管扩张和孪药普齐地洛具有血管扩张和-受体阻断的双受体阻断的双重作用。重作用。NNHNNH2OOHNHCH3H3CCH3CH3OONO2OOl非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔非甾体抗炎药长期应用易引起胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等副作用；而等副作用；而NO能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘能抑制胃酸分泌，促进粘液分泌，调节粘膜血流量
20、，直接促进溃疡愈合。膜血流量，直接促进溃疡愈合。l根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生根据上述原理，在酮洛芬的结构上偶联一个能产生NO的部的部分（引入硝酸酯类分（引入硝酸酯类NO供体），制成孪药，所得化合物在体供体），制成孪药，所得化合物在体内释放原药和内释放原药和NO，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作，抗炎活性与原药相当，但胃肠道的副作用明显小于原药。用明显小于原药。lIrving Langmuir(1919)lGrimm(1925)s Hydride Displacement Lawl电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团称为电子
21、等排体。电子的原子或基团称为电子等排体。l一价电子等排体：一价电子等排体：H-X-CH3 l二价电子等排体：二价电子等排体：-S-O-CH2-l三价电子等排体：三价电子等排体：-N=-CH=-P=生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。产生相似或相反的生物活性的原子或基团。l分类：分类：l经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体l非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体Target Identificationand ValidationLead IdentificationLead Optimization
22、PreclinicalDevelopmetClinical DevelopmentBioisosterismShapeElectronic DistributionLipid solutionWater solutionpKaChemical reactivityHydrogen BondingSizeEight Parameters1.Structural.If the moiety that is replaced by a bioisostere has a structural role in holding other functionalities in a particular
23、geometry,then size,shape,and hydrogen bonding will be important.ShapeHydrogen bindingSizeEight Parameters2.Receptor interactions.If the moiety replaced is involved in a specific with a receptor or enzyme,then all of the parameters except lipid and water solubility will be important.ShapeElectronic D
24、istributionpKaChemical reactivityHydrogen BondingSizeEight Parameters3.Pharmacokinetics.If the moiety replaced is necessary for absorption,transport,and excretion of the compound then lipophilicity,hydrophilicity,pKa,and hydrogen bonding will be important.Lipid solutionWater solutionpKaHydrogen Bond
25、ingEight Parameters4.Metabolism.If the moiety replaced is involved in blocking or aiding metabolism,then the chemical reactivity will be important.Chemical reactivityEight Parameters1.经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体la.一价电子等排体一价电子等排体NHHNOOHNHHNOOFH2NSO2NHCONHC4H9H3CSO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丙脲NNNNCH
26、2NHCONHCHCH2CH2COOHCOOHH2NRR:OH NH2叶酸氨基喋呤（叶酸拮抗剂）l特点：特点：疏水性差别大，键角相似，空间排布类似疏水性差别大，键角相似，空间排布类似H2NCOOCH2CH2(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNCH2CH2CH2N(CH3)2CCHCH2CH2(CH3)2COCHCH2CH2(CH3)2氯丙嗪丙咪嗪阿米替林多塞平NS HNNSClNNNN =55=0=0 =55=30=0 =50=30=20SCH2CONHNXCH2OCOCH3COOHOX:S CH2 碳头孢噻吩（稳定性增强）NHCH
27、3CH2SCH2CH2NHCNHCH3SNHCH3CH2SCH2CH2NHCNHCH3NCN甲咪硫胺西咪替丁CH3CH2COOHCFCH3CH2COOHCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCH3OCH3CH2COOHNCClOCSHOCH3吲哚美辛舒林酸（活性增强）l结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。数类似，能产生相似或相反的生理活性。西咪替丁O(CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3CNO2HNHCH3CH
28、2SCH2CH2NHCNHCH3NCN雷尼替丁COHOpKa 4.2-4.4NCOOHNNNNHpKa 4.9NNNNHN作用强三倍，持续时间长作用强三倍，持续时间长1.1.基本概念基本概念 1958年，年，Albert在描述需要经过生物转化产生药在描述需要经过生物转化产生药理作用的化合物时，提出了前药的概念，即将本理作用的化合物时，提出了前药的概念，即将本身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用身没有生物活性，经生物转化后才显示药理作用的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的化合物，称为前药。事实上，前药是一种古老的药理现象，早在的药理现象，早在1788年，德国化学家年，德国化学家Ho
29、ffman把水杨酸经乙酰化制成其前药把水杨酸经乙酰化制成其前药阿司匹林，以阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。酸后发挥作用。l随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和随着生命科学的发展和药物设计理论、方法和技术日趋完善，人们利用技术日趋完善，人们利用Albert提出的前药概提出的前药概念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些念，有意识地将本来具有生物活性但存在某些不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个不足的药物分子，经化学结构修饰，连接一个或数个修饰性载体基团，使之成为前体药物，或数个修饰性载体基团，使之成为前体药物，
30、简称前药。简称前药。目前临床上应用的药物，其中不少药物存目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题在着各种各样的问题:-有的口服吸收不完全，因而影响血药浓有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；作用；-有的因水溶性小，不便制成注射剂，或有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；在注射部位析出而导致疼痛；-有些药物还由于首过效应被代谢破坏，有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。使半衰期缩短等
31、等。在某些场合，运用制剂技术可解决一些问在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况题，但有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前前药药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。程度地克服上述所提
32、及的问题。l定义：定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。化学修饰化学修饰 体内代谢体内代谢 D T DT D T母体母体 载体载体 前药前药 母体母体 载体载体 （无活性）（无活性）（活性）（活性）l有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。物转化达到作用靶点之目的。D+Cn+T化学修饰D-Cn-T生物转化D-
33、Cn+T生物转化D-C+C1+-+Cn生物转化C+D连体前药（无活性）（无活性）（无活性）（活性）2.前药设计的目的与方法前药设计的目的与方法l前药设计的主要目的是为了改变药物的物理化前药设计的主要目的是为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。副作用；改善药物的不良气味等。l前药设计的中心问题是选择恰当的载体和原药前药设计的中心问题是选择恰当的
34、载体和原药中键合载体分子的最适宜官能团，使在生物体中键合载体分子的最适宜官能团，使在生物体内经酶或非酶水解能释放出原药分子，并根据内经酶或非酶水解能释放出原药分子，并根据机体组织中酶、受体、机体组织中酶、受体、pH等条件的差异，使等条件的差异，使原药的释放有特异性。原药的释放有特异性。l大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。物。l在前药设计时一般应考虑以下因素：在前药设计时一般应考虑以下因素：l1、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载、原药分子与载体的键合一般是共价键，原药与载体的键合部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。由体的键合部位在体内经酶
35、或非酶反应可被裂解。由于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺于大多数前药在体内主要经酶（如各种酯酶或酰胺酶）水解而释放原药分子。因此，应注意前药在体酶）水解而释放原药分子。因此，应注意前药在体内的活化机理。内的活化机理。l2、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简、前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。单易行。l3、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价、载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。易得。l4、前药应当在体内能定量地转化成原药，而、前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学，以保证作用部位生且有足够快的反应动力学，以保证作用部位生成的原药有足够
36、的有效浓度，并且应尽量降低成的原药有足够的有效浓度，并且应尽量降低前药的直接代谢失活。前药的直接代谢失活。方法方法:利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的-COOH、-OH、-NH2功能基相互成酯或酰胺等功能基相互成酯或酰胺等常见的形式：常见的形式：R-COOR，R-OOCR，R-CONHR，R-NHOCRl其方法主要有：其方法主要有：通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化长效化通过引入保护性载体，掩蔽结构
37、中易变化的功能基团，以增通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基团，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓血浓通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改通过引入亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。善生物利用度。l药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。用手段。l许多青霉素类药物当口
38、服给药时吸收不完全，许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素类简它们的疏水性脂可用于改善吸收，青霉素类简单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从无活性的前药酯释放活性青霉素。需要从无活性的前药酯释放活性青霉素。CHCNHONSNH2OCH3CH3COORl氨苄西林（20-60%）l巴氨西林（2-5倍）l匹氨西林l肽氨西林RHCHOCH3COCH2CH3CH2OCOCCH3CH3CH3COHCONHNNFCH2CH3ORlRCOOH诺氟沙星lRCHO醛基前药HOHOCHCH2NHCH3OH肾上腺素 代谢快、角膜吸收
39、很差)(CH3)3COO(CH3)3COOCHCH2NHCH3OH地匹福林(亲脂性强、作用强、剂量小)副作用低副作用低,耐受性大大提高耐受性大大提高 NOHOOCNHHOONOHOOCNHH3CH2COO 贝那普利拉贝那普利拉分子极性太大影响口服吸收分子极性太大影响口服吸收 贝那普利在体内代谢水解游离出原在体内代谢水解游离出原药，可增加与药，可增加与ACE的结合的结合能力而发挥强效作用能力而发挥强效作用。l值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影
40、响。否则口服生物利用度会受到很大影响。l另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的酯类前药中常用的新戊酸新戊酸被证明与某些毒性有被证明与某些毒性有关；由关；由亚甲基亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。数而导致活性的改变。l水溶性差的药物不仅影响其经皮给药或口服生水溶性差的药物不仅影响其经皮给药或口服生物利用度，而且不便制成注射剂。物利用度，而且不便制成注射剂。COHOCH2OHOOH氢化可的松COHOCH2OCOCH
41、2CH2COONaOOH氢化可的松琥珀酸单酯钠盐NNCH3NO2CH2CH2OPOKOOKHNNOH2NNNOOCOCH2NH2COHOCH2OHOOHFCH3COHOCH2OPO3Na2OOHFCH3甲硝唑磷酸酯钾盐无环鸟苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松磷酸钠SNOCH3H2NOOSNOH3CNOOH3CONa 伐他昔布伐他昔布口服生物利用度低，静脉口服生物利用度低，静脉注射给药会引起剧痛和注注射给药会引起剧痛和注射部位炎症射部位炎症。帕瑞昔布帕瑞昔布 显著增加水溶性（约显著增加水溶性（约15mg/mL）和生物利用度，）和生物利用度，口服给药后经肝脏首过效口服给药后经肝脏首过效应消除应消除丙酰基丙
42、酰基而释放出原而释放出原药。药。HOOOHAcOHAcOOOPhHNPhOOOHBzOHOOOHAcOHAcOOOPhHNPhOOOBzOOSMeOOOO 紫杉醇紫杉醇 高效微管稳定剂，用于癌症的治疗。高效微管稳定剂，用于癌症的治疗。尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性尽管紫杉醇有良好的抗癌作用，但它的水不溶性（0.004mg/mL）妨碍了它的临床应用。）妨碍了它的临床应用。人们设计了水溶性前药（人们设计了水溶性前药（1.2 mg/mL），以提高，以提高其水溶性。其水溶性。l对于易被机体迅速代谢消除的药物，可运用前对于易被机体迅速代谢消除的药物，可运用前药设计的方法，遮蔽或掩盖代谢易变的
43、药效团，药设计的方法，遮蔽或掩盖代谢易变的药效团，改变其生物转化方式，并减慢代谢降解速率，改变其生物转化方式，并减慢代谢降解速率，延长作用时间。延长作用时间。ONHOOHNCH3OSCH3H3COOCH3OOHONH2HO 多巴胺多巴胺 兼具有兼具有-、-受体激受体激动作用，是一良好的动作用，是一良好的抗休克药，但只能静抗休克药，但只能静脉滴注给药。脉滴注给药。多卡巴胺多卡巴胺口服生物利用度高，口服生物利用度高，作用时间延长。作用时间延长。OOHNHH3CH3COOCOOHONHH3CH3C 普萘洛尔普萘洛尔首过效应口服给药生首过效应口服给药生物利用度差，分子中物利用度差，分子中的羟基易与葡萄
44、糖醛的羟基易与葡萄糖醛酸结合而排泄。酸结合而排泄。血药浓度较原药可提高血药浓度较原药可提高8倍。倍。NSNHNH3CCH3OCOOHOCH3CH3NSHNH2NOCOOHOCH3CH3H3CCH3O+海他西林海他西林可防止由于侧链氨基可与可防止由于侧链氨基可与-内酰胺环的羰基内酰胺环的羰基发生分子内的相互作用而导致发生分子内的相互作用而导致-内酰胺环的内酰胺环的开裂这一分解反应的发生，而且能提高对开裂这一分解反应的发生，而且能提高对-内酰胺酶的稳定性。内酰胺酶的稳定性。R肌注后作用时间肌注后作用时间H68 hCOC6H1314 dCOC9H1928 dNSNNCF3OROORR:HCOCH2C
45、H3COCH2C6H5COCH2CH2CO(CH2)9CH3ONOHOHOHONOHOHOONH2 纳曲酮纳曲酮 口服给药首过效应严口服给药首过效应严重，生物利用度差。重，生物利用度差。生物利用度为原药的生物利用度为原药的45倍。倍。NHNOOOOHOFPOO-ONHNOOOOHHOF核苷磷酸酶氟尿苷5-NOCH2CH2ClCH2CH2ClCH3OR-型NOHCH2CH2ClCH2CH2Cl肝癌细胞Anr4酯酶(93%)l羧肽酶羧肽酶G2（细菌）（细菌）能使还原的和未还原的叶酸水解能使还原的和未还原的叶酸水解断裂成喋酸或二氢喋酸和断裂成喋酸或二氢喋酸和L-谷氨酸，而人体内不具谷氨酸，而人体内不
46、具有这种酶。有这种酶。l利用这一差异，可将苯甲酸氮芥通过酰胺键与利用这一差异，可将苯甲酸氮芥通过酰胺键与L-谷谷氨酸连接，使成为氨酸连接，使成为2-186。在治疗肿瘤时，先给予单。在治疗肿瘤时，先给予单克隆抗体克隆抗体-CPG2结合物，再给予（结合物，再给予（2-186），在靶部），在靶部位后者被特异性的羧肽酶裂解，释出的（位后者被特异性的羧肽酶裂解，释出的（2-185）起）起抗癌作用，从而降低了原药的毒副作用。抗癌作用，从而降低了原药的毒副作用。NClCH2CH2ClCH2CH2CROROHRNHCHCH2CH2COOHCOOH2-1852-186(CH3)3CCOOCOOCOO(CH3)3
47、CCOOCHCH2NHC(CH3)3OHHOCOOCOOHOCHCH2NHC(CH3)3OHHOCHCH2NHC(CH3)3OHHO酯酶酯酶特布他林l一个理想的药物进人机体后，应能按治疗要求转运到预定的一个理想的药物进人机体后，应能按治疗要求转运到预定的部位产生疗效。部位产生疗效。l目前临床使用的药物大多缺乏这种靶向性：目前临床使用的药物大多缺乏这种靶向性：1）有的在到达靶）有的在到达靶部位之前，由于受到各种酶的攻击，过早地被代谢、排泄掉；部位之前，由于受到各种酶的攻击，过早地被代谢、排泄掉；l2）有的因为脂溶性太小，不能透过血脑屏障，影响脑部疾病）有的因为脂溶性太小，不能透过血脑屏障，影响脑
48、部疾病的治疗；的治疗；l3）有的虽能自由转运，遍布全身，但其不仅在期望的靶组织、）有的虽能自由转运，遍布全身，但其不仅在期望的靶组织、靶器官起作用，而且亦在非靶部位发生作用，结果产生不同靶器官起作用，而且亦在非靶部位发生作用，结果产生不同程度的毒副作用。程度的毒副作用。l采用前药方法，一般可改变药物的药动学行为，采用前药方法，一般可改变药物的药动学行为，但有局限性，因为只有能被特定靶组织中的特但有局限性，因为只有能被特定靶组织中的特异酶转成原来母药的前药，才能获得预期的疗异酶转成原来母药的前药，才能获得预期的疗效。效。l低氧是实体瘤发展过程中必须要经历的环境条件低氧是实体瘤发展过程中必须要经历
49、的环境条件之一，也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受性的重之一，也是实体瘤对放疗、化疗产生耐受性的重要原因之一。低氧肿瘤细胞多存在于易引发生物要原因之一。低氧肿瘤细胞多存在于易引发生物还原性反应的环境中，对生物还原性药物特别敏还原性反应的环境中，对生物还原性药物特别敏感。利用实体瘤低氧的生理特征，设计抗肿瘤前感。利用实体瘤低氧的生理特征，设计抗肿瘤前药可提高其选择性。药可提高其选择性。NNNNH2OONNNNH2OOHNNNNH2OO2O2H1e-+OHNNNNH2OONNNNH2OOHNNNNH2OO2O2H1e-+OHlN-氧化合物是近年来发展比较快的一类生物还原氧化合物是近年来发展比较快的一类
50、生物还原药物，药物，替拉扎明替拉扎明已经处于已经处于期临床。在低氧肿瘤期临床。在低氧肿瘤细胞中，替拉扎明在还原酶作用下，经一或二电细胞中，替拉扎明在还原酶作用下，经一或二电子还原而变成一氧化物或无氧化物，并释放出羟子还原而变成一氧化物或无氧化物，并释放出羟基自由基，该羟基自由基插入到基自由基，该羟基自由基插入到DNA双螺旋链中，双螺旋链中，使使DNA链断裂而发挥抗肿瘤作用。正常细胞无此链断裂而发挥抗肿瘤作用。正常细胞无此过程，故提高了作用选择性。过程，故提高了作用选择性。l药物难于进入中枢神经系统，在于机体具有先药物难于进入中枢神经系统，在于机体具有先天保护中枢免受侵害的机制。血脑屏障与外周天
