1、糖尿病性视网膜病变糖尿病性视网膜病变防治防治研究进展研究进展许许 迅迅上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院Shanghai Jiao Tong University糖尿病糖尿病-全球全球2121世纪的流行病世纪的流行病Zimmet P et al.Diabet Med 2003,20:693-70225.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.9mi98%81.8 156.191%18.2 35.997%2003 年有年有1.89 亿患者亿患者2025年预计患者人数将达年预计患者人数将达3.24亿亿增长增长72%单位：百万
2、单位：百万Shanghai Jiao Tong University 中国糖尿病患病率快速增长中国糖尿病患病率快速增长2006 IDF Diabetes Atlas.www.eatlas.idf.org我国目前有我国目前有5000万糖尿病患者万糖尿病患者,上海患病率达上海患病率达102015年全国患病率超过年全国患病率超过10%，患者数超过，患者数超过1亿亿目前每天新增病例目前每天新增病例3000人人Shanghai Jiao Tong University是最常见的糖尿病慢性并发症患病率为 27.3%目前我国有1000多万对视功能的损害难以逆转WHO三大主要致盲原因之一正常眼底正常眼底严重糖
3、网病严重糖网病 糖尿病性视网膜病变（糖网病）糖尿病性视网膜病变（糖网病）Xu X*et al.Quality of Life Research 2005Shanghai Jiao Tong University 糖网病的主要病理特点糖网病的主要病理特点糖尿病初期视网膜糖尿病初期视网膜轻中度轻中度DR病变病变中重度中重度DR病变病变重度重度DR病变病变 Xu X*et al.Ophthalmologica 2008 2008 血管组织损害 血管细胞凋亡、基底膜增厚、微血管瘤、渗出、水肿、出血、新生血管、牵拉性视网膜脱离等神经组织变性 神经细胞凋亡 神经生物电异常等Shanghai Jiao To
4、ng University关于关于DRDR的分型诊断标准的分型诊断标准 正确的早期诊断 金标准：金标准：糖尿病性视网膜病变早期治疗研究组糖尿病性视网膜病变早期治疗研究组（ETDRS）7 个标准视野立体眼底彩色照相个标准视野立体眼底彩色照相 问题在于：问题在于：分级过多，难以记忆，推广使用受限制分级过多，难以记忆，推广使用受限制Shanghai Jiao Tong University新标准的制定新标准的制定美国学者进行最初计划与分型草案的制定：美国学者进行最初计划与分型草案的制定：2001年的 AAO 会议新标准的讨论与修订新标准的讨论与修订：2002年悉尼国际眼科学会议以及其后采用的 Ema
5、il 问卷方式工作组组成：工作组组成：16个国家的31位视网膜专科医生、综合眼科医生、内分泌科医生和流行病学专家(赵家良教授参与)Shanghai Jiao Tong University糖尿病性视网膜病变国际临床分型糖尿病性视网膜病变国际临床分型分型 散瞳眼底检查所见 无明显视网膜病变无异常 轻度非增生性糖尿病性视网膜病变仅有微动脉瘤 中度非增生性糖尿病性视网膜病变 除微动脉瘤外，还存在轻于重度非增生性糖尿病性视网膜病变的改变 重度非增生性糖尿病性视网膜病变重度非增生性糖尿病性视网膜病变 出现以下任一改变，但无增生性视网膜病变的体征：在四个象限中每一象限中出现多于20处视网膜内出血在2个或以
6、上象限出现静脉串珠样改变至少有一个象限出现明显的视网膜内微血管异常 增生性糖尿病性视网膜病变 出现下列一种或一种以上改变新生血管玻璃体出血或视网膜出血 Shanghai Jiao Tong University糖尿病黄斑水肿国际临床分型糖尿病黄斑水肿国际临床分型分型 散瞳眼底检查所见 无明显黄斑水肿 在后极部无明显视网膜增厚或硬性渗出存在明显黄斑水肿 在后极部存在视网膜增厚或硬性渗出轻度糖尿病性黄斑水肿轻度糖尿病性黄斑水肿 后极部存在部分视网膜增厚或硬性渗出，但远离黄斑中心中度糖尿病性黄斑水肿 视网膜增厚或硬性渗出接近但未累及黄斑中心凹重度糖尿病性黄斑水肿 视网膜增厚或硬性渗出累及黄斑中心凹S
7、hanghai Jiao Tong University新标准的意义新标准的意义 (一一)新标准的建立：新标准的建立：采用循证医学的研究方法新标准中每一分型都以循证医学的研究成果为依据新标准中每一分型都以循证医学的研究成果为依据 糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）Wisconsin 糖尿病视网膜病变流行病学研究（WESDR）参照参照 ETDRS ETDRS 和和 WESDR WESDR 研究，为每一分型提供治疗建议研究，为每一分型提供治疗建议Shanghai Jiao Tong UniversityShanghai Jiao Tong University新标准的意义新标准的意义 (二
8、二)新标准简便易懂新标准简便易懂 综合眼科医生、初级眼保健医生和内科医生易掌握 有利于对糖尿病患者进行糖网病的筛查与分型有利于不同层次的医生之间进行交流与病情分析有利于不同层次的医生之间进行交流与病情分析有利于临床资料的收集，便于新标准的进一步完善有利于临床资料的收集，便于新标准的进一步完善 Shanghai Jiao Tong University新标准的意义新标准的意义 (三三)通过简易的设备对糖网病患眼进行临床分型通过简易的设备对糖网病患眼进行临床分型 利用利用 ETDRS ETDRS 和和 WESDR WESDR 的研究成果同步制定治疗方案的研究成果同步制定治疗方案 有利于边远地区，欠
9、发达地区的糖网病的防治有利于边远地区，欠发达地区的糖网病的防治 将将 DR DR 级别分为相对低视力丧失危险性和高视力丧失级别分为相对低视力丧失危险性和高视力丧失 危险性，有利于评价危险性，有利于评价 DR DR 致盲的风险和选择有效治疗方案致盲的风险和选择有效治疗方案Shanghai Jiao Tong University新标准的意义新标准的意义 (四四)重点强调：重点强调：重度非增生性糖尿病性视网膜病变该型患眼存在发展为增生性病变的高危险性该型患眼存在发展为增生性病变的高危险性 17患眼（1年内）、44患眼（3年内）进入高危险期 50患眼（1年内）、71患眼（3年内）发生增生性病变 具有
10、三种病变：视网膜出血、静脉串珠样改变和视网膜内微血管异常 治疗建议:可考虑进行光凝治疗;34个月的密切随访极为重要对重度对重度NPDRNPDR的界定，有利于在视力丧失之前进行有效的激光治疗，的界定，有利于在视力丧失之前进行有效的激光治疗，减少减少PDRPDR的发生和激光治疗可能出现的副作用的发生和激光治疗可能出现的副作用Shanghai Jiao Tong University 根据：DCCT,ETDRS,WESDR,UPDKS等,早期诊断有赖于筛查及定期随访 筛查手段筛查手段 眼底照相眼底照相：优点：跟踪眼底病变的进展和随访治疗效果优点：跟踪眼底病变的进展和随访治疗效果 缺点：费用较高，需要
11、特殊专业人员，难大规模筛查缺点：费用较高，需要特殊专业人员，难大规模筛查 检检 眼眼 镜：镜：优点：简单、易操作，可查周边部病灶，筛查中得到广泛应用优点：简单、易操作，可查周边部病灶，筛查中得到广泛应用 眼底照相和检眼镜：相互补充；结合应用 眼底荧光造影眼底荧光造影 用于用于DME激光治疗方法和部位的选择，早期发现血视网膜屏障改变激光治疗方法和部位的选择，早期发现血视网膜屏障改变 缺点：侵入性、仪器昂贵、不良反应缺点：侵入性、仪器昂贵、不良反应糖尿病性视网膜病变防治的糖尿病性视网膜病变防治的关键关键 对疾病的早期正确诊断和早期干预治疗对疾病的早期正确诊断和早期干预治疗Shanghai Jiao
12、 Tong University筛查原则筛查原则 从第一次确诊开始，必须一年内扩瞳检查一次眼底（早期病例）从第一次确诊开始，必须一年内扩瞳检查一次眼底（早期病例）根据眼底情况决定监测眼部视网膜病变的频率根据眼底情况决定监测眼部视网膜病变的频率 轻度非增生型轻度非增生型DR没有黄斑水肿者，每没有黄斑水肿者，每6-12个月检查个月检查1次次 中度到重度非增生型中度到重度非增生型DR，每，每3-6个月检查个月检查1次次 在筛查中发现任何程度的在筛查中发现任何程度的DME、重度非增生性糖尿病视网膜病变或者、重度非增生性糖尿病视网膜病变或者 PDR，都应该建议患者去眼科就诊，都应该建议患者去眼科就诊 对
13、一些高危人群，即使初诊未发现对一些高危人群，即使初诊未发现DR，也应定期随访，以早期发现，也应定期随访，以早期发现DRShanghai Jiao Tong University我们的模式我们的模式 率先探讨和尝试糖尿病眼病社区防治策略率先探讨和尝试糖尿病眼病社区防治策略社区眼病防治网络社区眼病防治网络（区（区-街道街道-居委会）居委会）就诊和上门筛查就诊和上门筛查,流行病学研究流行病学研究糖尿病眼病高危人群糖尿病眼病高危人群个体化规范管理个体化规范管理定期健康教定期健康教育育,改变不改变不良生活习惯良生活习惯全身疾病上门全身疾病上门检测检测,指导用药指导用药 数字化眼底监测数字化眼底监测临床前
14、治疗临床前治疗早期发现早期发现始始终终监监控控健康档案（覆盖率健康档案（覆盖率97.52%97.52%）Shanghai Jiao Tong University眼底光凝治疗是目前世界上公认的有效措施眼底光凝治疗是目前世界上公认的有效措施广泛视网膜光凝（广泛视网膜光凝（PRP）可有效降低）可有效降低 60%PDR患者和患者和 50%黄斑水肿黄斑水肿 患者的视力损害患者的视力损害对于对于DR患者过早、过于积极的治疗，比如激光治疗，不仅是医疗资源的浪患者过早、过于积极的治疗，比如激光治疗，不仅是医疗资源的浪 费，还会产生相应的副作用费，还会产生相应的副作用不恰当地延误治疗会错过光凝的最佳时机不恰当
15、地延误治疗会错过光凝的最佳时机眼底光凝治疗眼底光凝治疗光凝的有效性光凝的有效性不恰当的激光治疗不恰当的激光治疗Shanghai Jiao Tong University玻璃体切除术的应用玻璃体切除术的应用 玻璃体切除术能治疗严重的玻璃体切除术能治疗严重的PDRPDR 指证：指证：严重糖尿病视网膜病变 牵拉性视网膜脱离 不能吸收的玻璃体出血 牵引性黄斑水肿 术中可以结合广泛视网膜光凝术中可以结合广泛视网膜光凝 术中抗术中抗VEGFVEGF药的应用药的应用Shanghai Jiao Tong University抗抗VEGFVEGF药物治疗糖网病药物治疗糖网病AVASTIN和LUCENTIS在糖网
16、病黄斑水肿中的治疗作用在复杂糖网病手术前的应用效果及争论Shanghai Jiao Tong University糖尿病性视网膜病变糖尿病性视网膜病变临床医生和研究者面临的艰巨任务：临床医生和研究者面临的艰巨任务：1.阐明其发生发展的病理机制阐明其发生发展的病理机制2.采取有效的干预措施采取有效的干预措施3.使糖网病的致盲率得到有效控制使糖网病的致盲率得到有效控制Shanghai Jiao Tong UniversityAGEsAGEs是一个独立的糖网病致病因子是一个独立的糖网病致病因子应用体外高糖孵育非酶糖化终产物应用体外高糖孵育非酶糖化终产物AGE-RSAAGE-RSA注入健康注入健康 大
17、鼠后可制作出大鼠后可制作出DRDR模型模型体内实验首次证实体内实验首次证实AGEsAGEs是一个独立的糖网病致病因子是一个独立的糖网病致病因子Xu X*et al.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003Shanghai Jiao Tong University己糖胺通路与糖网病的关系己糖胺通路与糖网病的关系己糖胺通路与糖网病发病己糖胺通路与糖网病发病关系密切关系密切通过上调纤维连接蛋白通过上调纤维连接蛋白导致血管基底膜增厚导致血管基底膜增厚Shanghai Jiao Tong UniversityPKC PKC 通路的作用原理通路的作用原理 发现发现PKCP
18、KC通路在糖网病发病中作用分子机制通路在糖网病发病中作用分子机制 上调VEGF，导致血视网膜屏障破坏 上调ET-1，减少视网膜血流量 Xu X*et al.Curr Eye Res 2004,28:251-256Shanghai Jiao Tong University糖网病发病糖网病发病 4 条经典通路条经典通路4 4条通路与糖网病发病有关条通路与糖网病发病有关 多元醇通路增加 (Polyol pathway flux)糖基化终产物形成(Formation of AGEs)蛋白激酶C激活 (Activation of protein kinase C)己糖胺通路增加 (Hexosamine
19、pathway flux)对这些通路分别予以抑制却未取得预期的结果对这些通路分别予以抑制却未取得预期的结果 4条通路上游可能存在共同因子(common element)Brownlee M.Nature 20012001Shanghai Jiao Tong University统一机制学说统一机制学说-unifying hypothesis高糖高糖 ROS PARP GAPDHBrownlee M.Diabetes 20052005Shanghai Jiao Tong UniversityBrownlee M.Diabetes 20052005统一机制学说统一机制学说-unifying hyp
20、othesisShanghai Jiao Tong University线粒体线粒体ROSROS是糖网病防治关键靶点是糖网病防治关键靶点 糖尿病视网膜线粒体ROS增高，增高的ROS导致视网膜组织损伤 发现了ACEI抑制线粒体ROS 可显著改善糖网病大鼠视网膜血管损伤 Xu X*et al.Exp Eye Res 2005Shanghai Jiao Tong University如何调控如何调控 ROSROS发现UCP-2负性调节线粒体ROS反义UCP-2增加视网膜细胞线粒体ROS基因过表达UCP-2抑制线粒体ROS可上调线粒体功能蛋白Mfn2表达 Xu X*et al.Diabetes 200
21、92009 Shanghai Jiao Tong UniversityUCP-2UCP-2生物学作用生物学作用（1 1）线粒体内膜上的质子转运蛋白 使线粒体电子传递过程和ATP合成过程解偶联,降低机体产热和调节能量平衡 Andrews ZB et al.Nat Rev Neurosci 2005Shanghai Jiao Tong University降低线粒体膜电位，减少ROS生成 减少钙超载，调节细胞钙稳态 刺激神经细胞和脂肪细胞线粒体增殖组织特异性UCP-2生物学作用生物学作用（2 2）Andrews ZB et al.J Neurosci 2005Shanghai Jiao Tong
22、University通过通过UCP-2UCP-2基因敲除小鼠基因敲除小鼠实验证实实验证实中国（南方）模式动物中心提供按照Zhang CY报道的方法（Cell,2001,105:745-55）C57BL/6小鼠 构建UCP-2基因敲除载体，电转到ES细胞，并筛选阳性重组克隆将阳性细胞显微注射到C57BL/6囊胚中，移植到代孕母鼠体内，产生嵌合体小鼠 将嵌合体小鼠与野生型小鼠母鼠交配，获取杂合体小鼠通过杂合体小鼠交配，获取基因敲除纯合体小鼠，最终建立UCP-2基因敲除小鼠模型 证实了UCP-2负性调节线粒体ROSShanghai Jiao Tong University小分子肽小分子肽KV11KV
23、11的研制及作用机制的研制及作用机制 Xu X*et al.Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 小分子肽小分子肽KV11KV11对UCP-2有正调控作用有效抑制鼠视网膜新生血管形成 (发明专利，国家知识产权局已受理)Shanghai Jiao Tong University眼部新生血管抑制剂眼部新生血管抑制剂 肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂1.眼部存在多个屏障。大于76.5kDa的分子很难穿透2.非眼内途径给药，眼内组织对药物的生物利用度低3.外源性蛋白质是敏感的异物原，葡萄膜的免疫损伤4.内源性抗新生血管蛋白分子量大、空间构象复杂，制备困难和内毒素残留小分子活
24、性肽小分子活性肽能透过血眼屏障能透过血眼屏障无毒性或免疫损伤无毒性或免疫损伤内源性内源性 无内毒素无内毒素Shanghai Jiao Tong UniversityKV11 KV是人载脂蛋白a中的kringle V，有抗新生血管活性 KV11是应用生物信息学从KV中筛选出并固相合成的活性小肽 有11个氨基酸组成，分子量约1kD 有效抑制角膜视网膜新生血管，抑制血管通透性增加KV11KV11的抗新生血管作用的抗新生血管作用 Xu X*et al.Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 Shanghai Jiao Tong UniversityKV11KV11对对UCP-2U
25、CP-2的调控作用的调控作用KV11 可抑制 ERK 激活ERK 可下调 UCPKV11 对 UCP-2 有正调控作用Shanghai Jiao Tong University正在进行的临床研究正在进行的临床研究根据国外5个最主要的临床研究DCCT、DRS、ETDRS、DRVS、UKPDS的临床试验方案，结合中国国情设计严格遵照赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则联合全国十所大学通过伦理委员会批准（十一五课题）采用随机、对照、前瞻性多中心临床研究 Shanghai Jiao Tong University一：一：ACEI(血管紧张素抑制剂血管紧张素抑
26、制剂)口服治疗防治口服治疗防治DR进展的临床研究进展的临床研究研究目的研究目的：判断卡托普利防止轻度和中度NPDR视网膜病变进展的效用寻求延缓早期糖尿病视网膜病变的有效方法药物治疗组 12.5mg，一日2次，24个月对照组给予健康教育 双盲试验，口服给药第1周，1，2，3，6，9，12，15，18，21，24个月的月末设立11个随访点 疗效观察疗效观察：最佳矫正视力 散瞳下OCT检查后极部视网膜厚度的变化 DR分期分 组Shanghai Jiao Tong University二：光凝治疗的安全性和可行性研究二：光凝治疗的安全性和可行性研究重度NPDR局灶/格子光凝渗漏或无灌注区早期进行播散性
27、视网膜光凝 密切观察对照组 研究目的研究目的：评价激光光凝防治DR进展的疗效 掌握光凝治疗的最佳时机疗效观察疗效观察：最佳矫正视力 OCT检查黄斑区视网膜厚度的变化分 二部分伴有DME的轻度到中度NPDR改良ETDRS激光治疗组 轻度格子样激光治疗组较轻微/较小/间隔更宽的光斑 分 组分 组分四次激光，每次间隔2周（4天）光凝总数1200-1600点 每3个月随访一次，一旦发生PDR，立即光凝Shanghai Jiao Tong University三：玻璃体切除联合播散性视网膜光凝治疗安全性和可行性研究三：玻璃体切除联合播散性视网膜光凝治疗安全性和可行性研究研究目的研究目的：评价早期玻切（2-12周）与传统等待3个月以上玻血未吸收再行玻切的治疗效果 掌握玻璃体切除手术的最佳时机 评价玻璃体切除术中激光治疗的疗效早期玻璃体切除联合激光治疗组 手术推迟至3个月后给予药物治疗组 保守治疗：给予止血和碘剂促进出血吸收，密切随访，如发现视网膜脱离特别是波及黄斑中心凹者，立即行玻切 玻璃体切除手术 播散性视网膜光凝疗效观察疗效观察：最佳矫正视力 新生血管情况 观察近中远期的疗效分 组Shanghai Jiao Tong University
