1、The Southern Medical University细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病李煜生南方医科大学病理生理学教研室省部共建“重大疾病的转录组与蛋白质组学重点实验室”The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical University细胞信号转导细胞信号转导（Cell signal transduction）vIntercellular communicationvIntracellular signal transductionCell signal
2、The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityvSpecificityvAmplificationvTransientvReversiblevRegulationvNetworkvProliferationvDifferentiationvTransformationvApoptosisvActivationvMigrationvAgingStage IStage IISignaling EventsThe Southern Medical University1.Synthesis2.Release3.Transp
3、ort4.Binding5.Signaling6.DesensitizationSignaling cellCell signaling Target cellThe Southern Medical University细胞信号转导的构成细胞信号转导的构成细胞外信号分子细胞外信号分子细胞内信号分子细胞内信号分子细胞内效应分子细胞内效应分子效应调节分子效应调节分子细胞外信号过程细胞外信号过程细胞内信号转导细胞内信号转导受体受体The Southern Medical University细胞信号转导的典型过程v配体与细胞膜受体的识别与结合；v跨膜信号传递；v细胞内蛋白级联的信号转导；v细胞反应
4、；v信号终止。The Southern Medical University细胞信号的种类=物理信号物理信号电磁场光声辐射热力渗透压The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityIntegrin SignalingabECMTalabPaxVinFAKSrcCASActin CytoskeletonTalbPaxVinaFAKpCASpppppSH2SH3SH3Grb2SosRasERKSH2SH3SH3CrkJNKSH3SH2kinaseSrc or Fynbaa a-actinina a-actininThe S
5、outhern Medical UniversityThe Southern Medical University=化学信号化学信号 小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG 激素：GF 神经递质：Ach 细胞因子：TNF、IL-2 多肽：The Southern Medical University=生物信号主要指生物大分子的结构信号 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构；多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成；脂类：Caveolae介导的信号；核酸：遗传信号传递系统的基础。The Southern Medical University特点：v 多为糖蛋白，一般
6、至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域;v 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应;v 受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。受体受体（receptor）概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。The Southern Medical University细胞受体分类离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 具有酶活性的受体甾体激素受体The Southern Medical UniversityTransmembrane receptorsv酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素
7、受体、EGF受体、FGF受体；v酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白；v鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体;v丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-b受体;v非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。The Southern Medical UniversityG蛋白偶联受体G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。v调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP兴奋性：b-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体抑制性：a-肾上腺素能受体v激活PLC-的GPCR：第二信使DAG和IP3血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体v光子受体
8、：第二信使cGMPG蛋白转导素The Southern Medical University核受体 这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。The Southern Medical University信号转导级联ppp磷酸酶激酶The Southern Medical Universityv基因表达基因表达vDNA合成激活合成激活v蛋白质合成改变蛋白质合成改变v细胞骨架重排细胞骨架重排v离子通透性变化离子通透性变化v细胞代谢酶变化细胞代谢酶变化细胞反应The Southern Medical
9、University细胞信号的功能v细胞生长v细胞分裂v细胞分化v细胞凋亡v细胞应激适应v细胞功能协同The Southern Medical University刺激反应B反应A反应C刺激B反应刺激A刺激C细胞信号网络The Southern Medical University细胞信号的反馈调节+-刺激反应刺激反应ABCCBAThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityThe Southern Medical Universityv理化因素v遗传因素信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变功能获得性突
10、变v免疫因素自身免疫病v内环境因素v生物学因素The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University 遗传因素遗传因素v染色体异常染色体异常v信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变v信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变v信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 如如TSHR的失活性突变的失活性突变TSH抵抗征抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的激活性突变的激活性突变甲亢甲亢The Southern Medical University负显性作用负显性作用（dominant nega
11、tive effect）：）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（dominant negative mutant)。组成型激活突变组成型激活突变（constitutively activated mutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。The Southern Medical UniversityThe Southern Medical University刺激型抗体刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转可模拟信号分子或配体的作用，激活特定
12、的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。进症。该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。炎）、重症肌无力。The Southern Medical University内环境因素内环境因素缺血、缺氧、炎症、创伤
13、引起神经内分泌紊乱。The Southern Medical Universityv受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导障碍与疾病v受体、信号转导过度激活与疾病受体、信号转导过度激活与疾病v多个环节细胞信号转导与疾病多个环节细胞信号转导与疾病The Southern Medical University特定信号转导过程减弱或中断特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征The Southern Medical University原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AIS（雄激素不敏感综合征）（雄激素不敏感综合征）可分为：可分为：v男性假两性畸形男性假两性畸形v特发性无精症
14、和少精症特发性无精症和少精症v延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩The Southern Medical UniversityThe Southern Medical UniversityInsulin pathwayThe Southern Medical University分泌生长激素（分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3040%是是由于由于编码编码Gs的基因突变的基因突变所致，其特征是所致，其特征是Gs的精氨酸的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了酸取代，这些突变
15、抑制了GTP酶活性，使酶活性，使Gs处于持续激处于持续激活状态活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。信号转导通信号转导通路过度激活路过度激活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症The Southern Medical University（三）多个环节的信号转导异常与疾病（三）多个环节的信号转导异常与疾病The Southern Medical University细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与
16、肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失The Southern Medical University（四）多个环节细胞信号转的障碍与疾病（四）多个环节细胞信号转的障碍与疾病高血压心肌肥厚高血压心肌肥厚牵拉刺激激素信号局部体液因子信号转导PLC-PKC通路MAPK信号通路阳离子浓度增加心肌肥厚The Southern Medical University细胞信号转导多选题1、细胞信号作用于细胞产生多种细胞反应，可
17、能不包括下列哪项：A基因表达B蛋白质合成改变C细胞骨架重排D细胞溶酶体破裂E离子通透性变化 The Southern Medical University2.下列哪项是细胞信号转导的典型过程：A配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。B配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递和信号终止。C跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。D配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应。E配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞基因表达、蛋白表达、骨架重组和信号终止。The Southern Medical University3.细胞信号转导的生物学功能不包括下列哪一项：A细胞分裂、生长B细胞分化C细胞凋亡 D细胞应激适应 E细胞坏死 The Southern Medical University5.有关真核细胞的信号转导下列哪项叙述 是正确的：A一个细胞可对多种刺激产生反应。B一个细胞只能对一种刺激产生反应。C不同刺激不会产生同种反应。D有些真核细胞对任何刺激都不产生反应。E任何细胞对任何刺激的反应性都一样。The Southern Medical UniversityTHANKS
