1、2.抗代谢药抗代谢药干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期）肿瘤细胞合成中所需原料：purine,pyrimidine,folate抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡设计原理：将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，lethal synthesis嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程）NHNHOOFNHNHOO尿嘧啶氟尿嘧啶Fluorouracil5位H用电子等排体F代替代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂治疗实体癌效果
2、好，副作用严重在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3,强碱溶液中不稳定，双键加成，酰胺水解NNONH2OOHOHOHCytarabine阿糖胞苷治疗AML正常代谢产物是核糖苷阿糖核糖的差向异构体t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用下代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷NOFFNOOHOHNH2NOOHNOOHCH3FNHOOCH3NNHOOOFTegafur,5-FU前药Capecitabine,代谢成5-FUGemcitabine,与顺铂连用治疗转移性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌耐受性良好，代谢成有生物活性的二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制DNA合成，诱导细胞凋亡。嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分
3、，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物NHNNNHS5-phosphoribosyl transferaseNNNNSHOOHOHOPOOHOHNNNNOHOOHOHOOHPOOHNNNNNH2OOHOHOOHPOOHMercaptopurine巯嘌呤6-MP是代谢物次黄嘌呤的生物电子等排体OHSHMPRPOOHOHOOHPOOHOOPOOHOHPOOHphosphoribosylpyrophosphate amidotransferaseOOHOHOOHPOOHNH2NNHNNHSNH2巯鸟嘌呤tioguanine代谢成9-(1-ribosyl-5-phosphate)，进一步生成三磷酸盐，伪核
4、苷酸掺入到DNANNNNNH2OOHOHOHFNNONNNH2ClOHOHFludarabine治疗CLL骨髓和免疫抑制Cladribine骨髓抑制、神经毒性Dihydrofolate reductase inhibitors(叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂)叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病NNHNNNHOOONH2NHOOHOHNNHNNHNHOOONH2NHOOHOHDHFRNNHNHNHNHOOONH2NHOOHOHThymine synthesis/DNA synthesisNNNNNHNOOONH2NH2OHOHCH3Folic aciddihydrofolic acidMeth
5、otrexate甲氨蝶呤对DHFR亲和力104XMTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易在酸性溶液中水解失活MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72)嘧啶环(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22二氢叶酸：(PDB:4M6K)对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTXN1非结合，N3/N11与E30成氢键结构较为松散Pymol DemoN35
6、NH14102N621N9NH232924187O1227O22O32NH211NH14O318251917131526OH30OH281620N1N394102N822N5NH24730N132519122816O23O336O32NH21518201721NH2112627OH31OH29CH314NNHOCH3NCH3SNHOOHOOHORaltitrexedthymidylate synthase inhibitorNNNONHHOHOHOHpentostatinAdenosine deaminase inhibitorIV 治疗毛细胞白血病ONHNH2OHHydroxycarbami
7、deRibonucleotide reductase inhibitor3.抗微管蛋白剂抗微管蛋白剂细胞生长繁殖4个周期G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道）微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂，导致细胞死亡NHOOOOOOCH3CH3CH3CH3CH3秋水仙碱Colchicine模型药物抑制细胞核分裂过程中纺锤体的形成抗癌活性谱窄，与粒性白细胞的微管蛋白有一个结合位点，抑制向炎症区域的迁移，治疗痛风。毒性大、少用NNHNNOR2OHOORR1OOOHCH3CH3CH3CH3HHRR1R2长春碱binblastineMeOM
8、eCOMe长春新碱VincristineCHOOMeCOMe长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神经毒性结构改造与微管蛋白有两个结合位点微管:直径25nm的长管状结构蛋白，控制染色体移动的纺锤结构的主要组件，由微观蛋白a,b组成。长春碱半合成衍生物长春碱半合成衍生物NNOCH3OHOHONH2HCH3CH3HNNHCH3OHOOCH3长春地辛vindesine活性增强，毒性和副作用与长春碱相似NNHOOCH3NNOHOOCH3CH3OCH3OHHCH3OCH3CH3H长春瑞滨Vinorelbine,偶然发现强酸脱水神经毒性70%肿瘤中异常OONOCH3OCH3CH3CH3O
9、CH3OOHCH3CH3OCH3OOHOOOCH3CH3HHHHR药物名R简述RapamycinHWyeth抗排异药，抗癌终止AP23573-PO(CH3)2BC,GISTeverolimusCH2CH2OHMetastatic BC,PIItemsirolimusCOC(CH3)(CH2OH)2PIII,combo结合FKBP12蛋白，抑制mTOREpigenetic protein families:a new frontier for drug discoveryNature Reviews Drug Discovery,2012Personalized MedicineBiomarke
10、r:蛋白或核酸，在癌症中过度表达/突变需较深入研究作用机理，决定癌症中关键的生物标记物唾液、尿液、血液化验，质谱技术提高灵敏度Genomics/proteomics研究CancerGenesBreast CancerBRCA1/2,ATM,HER2Burkitts lymphomac-MycColorectal Cancer MLH1,MSH2/6,KRAS mutationLung CancerEGRF,HER2/3/4CMLBRC-ABLMelanoma CDKN2,BCL-2,BRAF V600E mutationendotheliomaVEGFR,VEGFR2OthersP53,PKA,VEGFR,VEGFR2,PDGF,PDGFRMore reading:R.Schilsky,“Personalized medicine in oncology:the future is now”Nature Reviews Drug Discovery,2010
