1、保健食品生产工艺与常见问题分析林升清 保健食品生产工艺是以食品工艺学、中药药剂学等理论为指导，实施保健食品良好生产规范（GMP），各操作单元有机联合作业和质量控制的过程。保健食品工艺路线是否科学、成熟，工艺参数选择是否合理，申报资料是否完整、真实，直接影响到保健食品的安全性，有效性及质量可控性，申请注册的产品能否得到批准。保健食品生产工艺影响其安全性、有效性的因素是多方面的，现略举实例如下：1、鱼油软胶囊的制作过程，鱼油原料未冷藏保存，投料前未经检验，酸价、过氧化值高，发现安全性毒理学Ames试验呈阳性；鱼油分离与纯化工艺不合理，饱和脂肪酸偏高，辅助降血脂动物功能试验剂量组甘油三酯明显高于对照
2、组。2、以决明子、芦荟为原料的通便胶囊制品，提取、浓缩工艺参数不合理，蒽醌类化合物受氧化而发生变化，30天喂养试验动物组织病理学检查发现颗粒变性、肝细胞肿胀等项目异常。3、一种以硬脂酸镁为润滑剂的片剂，安全性毒理学小鼠急性毒性试验，发现动物行为异常（竖毛、呕吐状），经检测硬脂酸镁中镉含量高，使用的硬脂酸镁为工业级。保健食品注册管理办法（试行）第十条规定“申请人申请保健食品注册应当按照规定如实提交规范完整的材料和反映真实情况，并对其申报资料实质内容的真实性负责。”第二十条规定“申请人在申请保健食品注册之前，应当做相应的研究工作。”第二十六条规定申请注册保健食品，“加工过程必须符合保健食品良好生产
3、规范的要求。”保健食品注册申报资料项目要求（试行）亦对生产工艺研发思路，生产工艺流程、说明及其相关研究资料提出明确的要求。从近两年保健食品生产工艺申报资料分析，仍有不少保健食品企业对于上述规定不甚理解，产品研发过程工艺研究不够，提供的工艺不合理，不成熟，申报资料不能真实反映工艺试验结果，随意性大。据统计，2005年以来由于生产工艺问题未获批准注册的保健食品约占所有不批准的10%，需要补充资料的内容亦多涉及生产工艺。保健食品企业运用食品工艺学、中药药剂学原理，依据产品配料成分、功效及剂型特点，认真进行工艺实验研究和验证，提供科学、合理、成熟的工艺路线和技术条件；管理部门依照法定程序、条件和要求，
4、严格保健食品生产工艺申报资料的审查，对于确保保健食品安全、有效，对于规范保健食品的研发申报和审批十分重要。保健食品工艺及相关研究技术资料应包括：研发报告 产品形态与剂型选择的合理性依据 工艺路线设计和工艺参数选择的依据 中试工艺验证资料和三批中试产品自检报告生产工艺 生产工艺简图 生产工艺说明 相关研究及文献资料（一）研发报告（生产工艺部分）1、产品形态与剂型选择的合理性依据 保健食品是食品的一个种类，其形态与剂型须符合适宜人群口服要求。保健食品常见剂型有口服液、胶囊剂（硬胶囊、软胶囊）、片剂（素片、含片、咀嚼片、泡腾片、包衣片）、颗粒剂、固体饮料、膏剂、饮料、保健酒、袋泡茶、丸剂、糖果、油剂
5、等。（一）研发报告（生产工艺部分）1、产品形态与剂型选择的合理性依据 （1）根据配方原料特点及功效成分/标志性成分的理化特性选择剂型。适宜的产品形态与剂型可最大限度地保留功效作用的成分并保持其稳定性。如油溶性原料可制成软胶囊，有些功效成分液态不稳定可制成固体制剂，易吸潮或滋气味特殊物料可制成包衣片等。（2）根据产品的保健作用选择产品形态与剂型。保健食品功效成分在人体的吸收、分布与其功效作用的发挥有着密切的关系，适宜的形态与剂型除有利于人体吸收外，应能保证功效成分达到需要其发挥作用的部位，如清咽功能可选择含片或糖果等形态。（一）研发报告（生产工艺部分）1、产品形态与剂型选择的合理性依据 （3）根
6、据食用人群的需求及产品安全性选择产品形态与剂型，如适宜儿童用保健食品除口感外，应形态适宜，食用方便，可釆用口服液、咀嚼片、泡腾片等。某企业申报产品的每粒8g大蜜丸则不便于服用、携带。（4）根据生产工艺要求，选择适宜的剂型，如一些中药釆取水煎醇沉法提取、分离制成口服液，操作简便，感官性状较佳。（5）根据服用量大小选择不同的剂型，如每日服用量较大，可制成颗粒剂或粉剂等。（一）研发报告（生产工艺部分）2、工艺路线设计和工艺参数确定的科学性、合理性、可行性及依据 科学性：以中药药剂学、食品工艺学、营养学、食品化学、食品微生物学、食品工程学等为理论依据；研究程序正确，资料调研和小试研究拟定的工艺路线、技
7、术条件，经中试放大验证和偏差纠正，确定最佳工艺路线和工艺参数。合理性：相关工艺研究文献资料、工艺试验筛选结果证明设计的工艺路线、各主要工艺步骤及方法合理，加工助剂的使用符合相关规定。可行性：考察工艺的稳定性和可重复性，实现工业化生产的成熟程度，实施GMP的技术设备条件。（1）工艺路线设计研究主要内容：提取工艺研究：根据原料组成、功效成分/标志性成分性质选择适宜提取方法和提取溶剂（煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法等）。分离与纯化工艺研究：根据提取物的性质及影响分离、纯化的因素，选择相应的分离、纯化、精制方法（沉淀、离心、过滤、溶剂萃取、超临界二氧化碳萃取、分子蒸馏膜分离、色谱分离等）。所选方法应能
8、去除杂质及有害组分，尽量保留有效成分，并提供纯化物含量指标及制订依据。浓缩与干燥工艺研究：根据物料的性质及影响浓缩、干燥的因素，选择合适的方法与技术条件（常压浓缩、真空浓缩/喷雾干燥、气流干燥、辐射干燥、加热干燥、冷冻干燥），并提供浓缩物、干燥物的收率。（1）工艺路线设计研究主要内容：制剂成型工艺研究：制剂辅料的种类与用量是否根据中间体性质、剂型特点、食用方式、原辅料的理化特性和影响因素，以及不同剂型中各辅料作用特点等方面综合进行筛选；成型工艺是否符合所选剂型的制备工艺要求；产品内包装材料选择是否合理。灭菌与消毒工艺研究：根据配料组成与终产品性质，产品中功效成分/标志性成分的稳定性，生产过程微
9、生物污染因素与控制，生产车间洁净级别等说明选择产品灭菌或消毒方法的依据。（2）工艺参数的选择依据：对于传统、成熟的生产工艺，以实验性文献资料或关键性步骤对比试验，功效成分/标志性成分提取率、出膏率的考察结果，说明工艺参数选择的依据。于釆用超临界流体萃取、膜分离、色谱分离、酶解、酸碱水解等特殊工艺。新工艺的需提供优选试验研究资料，因素与水平选择要合理，直观分析与方差分析要正确。（3）中试生产工艺验证和中试产品质量自检报告 中试生产以配方量放大10倍以上进行。中试生产工艺验证报告应提供中试工艺验证结果，包括各种原、辅料投料量、浸膏得量、浸膏得率、半成品得量、半成品得率、产品理论产量、实际产量、成品
10、率等数据。提供三批中试产品质量自检报告，按企业标准规定的项目和方法进行全项目检验（若部分项目无法检测，可委托检验机构进行）。（二）生产工艺内容要求 1、生产工艺简图 生产工艺简图应包含从原辅料检验、原辅料预处理直至成型、包装所有工艺路线、环节，标明主要工艺参数，一般生产区与洁净区的划分。具体要求：（1）应符合工艺简图的格式要求；（2）按实际生产流程绘制，物料流向衔接明晰，涉及的工艺路线，主要技术参数完整；（3）洁净厂房的净化级别必须满足生产加工保健食品对空气净化的需要，片剂、胶囊、丸剂以及不能在最后容器中灭菌的口服液等产品应当釆用10万级洁净厂房。实例：西洋参含片生产工艺简图（二）生产工艺内容
11、要求 2、生产工艺说明 生产工艺说明应包括产品生产过程的所有工艺步骤、方法及工艺技术参数，主要生产设备、材料（型号、规格），影响产品质量关键环节的详细解释以及半成品（中间体）质量控制方法等。对有些工艺难以在产品制备工艺主线中阐明或步骤比较复杂，且能够独立描述的生产工艺应单独描述，如取物的制备。（二）生产工艺内容要求 2、生产工艺说明（1）原辅料前处理：原辅料来源、品种、规格、质量要求；原辅料投料前按各自质量标准检验，合格者投入使用；说明净制、切制方法，如釆用饮片须提供加工方法，釆用炮制须提供炮制方法；说明粉碎方法、粒度及设备。（2）提取工艺：提取方法、溶剂（名称、规格、用量）、温度、时间、次数
12、等以及设备名称。（二）生产工艺内容要求 2、生产工艺说明（3）浓缩工艺：浓缩方法及技术参数（压力、温度、时间等）、设备；浓缩物含水（醇）量，相对密度（测定时温度）、溶剂残存情况。（4）精制（分离、纯化）：根据乙醇沉淀法、离心分离法、超滤法、过滤、色谱分离等的不同，分别提供工艺步骤、方法和必要技术参数，精制产品质量要求（主要成分含量、含水（醇）量、相对密度、溶剂残存情况、其它物质引入情况等）、得率。（二）生产工艺内容要求 2、生产工艺说明（5）干燥工艺：根据烘干法、喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、沸腾干燥、远红外干燥等的不同，分别提供干燥设备名称、干燥物的质量要求（含水（醇）量）、得率等。（6）成
13、型工艺：根据不同成型工艺，提供成型所用辅料、设备、方法及技术条件。（7）灭菌与消毒：根据产品品种性质选择适宜灭菌方式，提供灭菌、消毒用设备及技术参数，说明灭菌或消毒方法能否保证产品质量的理由。（二）生产工艺内容要求 3、相关研究资料（1）简述产品生产工艺筛选过程，提供技术参数确定的试验数据及科学文献依据，提供工艺能够发挥原料功效作用的依据，简述剂型优选过程及依据。（2）说明生产环境条件、消毒、灭菌方法等的优选及依据，阐明影响产品质量的关键环节及质控措施，提供相关数据以说明产品质量的稳定性。（3）对根据预试验或实验室研究拟定的生产工艺进行中试生产工艺验证和偏差纠正，并提供验证资料（包括中试产品质
14、量自检报告）。保健食品生产工艺存在的主要问题有工艺不合理，申报资料不完整、不一致，生产工艺无法在实际生产中实施，送审样品与生产工艺投料不符等。保健食品剂型多，工艺需要的辅料及加工助剂包括酸碱调节剂、防腐剂、着色剂、抗氧化剂、乳化剂、增溶剂、稀释剂、吸收剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、提取溶剂、包衣材料等，不少于上百种，但部分申报资料未全部提供或不符相关规定，存在一定的安全性隐患。（一）工艺用辅料及加工助剂 1、使用品种不符合GB2760食品添加剂使用卫生标准或药典2005年二部规定，如磷酸二脂酶、壳聚糖酶、二氯甲烷、丁酮、聚乙烯醇等。2、送审样品感官性状及检测报告与产品工艺投料不一致，如一种产品为
15、深红色片，无着色剂加入工艺；产品检出山梨酸，无山梨酸加入工艺。3、未提供品种使用级别或级别不符规定，如生产工艺及企业标准未注明硬脂酸镁的使用级别，使用医用酒精、工业酒精作为提取溶剂。（一）工艺用辅料及加工助剂 保健食品工艺用辅料及加工助剂使用原则：使用品种质量要求应为食品添加剂规格，如无食品添加剂规格可用药典、美国食品化学法典（FCC）的规格。（一）工艺用辅料及加工助剂 动植物原料的质量检验及前处理（净制、切制、炮制）是保健食品生产过程管理的关键控制环节，但这部分内容易于疏漏。原辅料的检验对于确保产品质量至为重要，尤其生产过程未釆取有效灭菌措施的营养素补充剂、软胶囊及配料成分不稳定的产品。考虑
16、到生药材含有杂质、霉变品及重金属的污染，保健食品生产尽量以符合要求的饮片（净选、切制）作为原料，使用生药材的必须经净选加工，达到一定的净度，如毛蜂胶须经除铅方可使用。一种中药往往有多方面功效，根据保健功能不同选择不同的炮制方法亦十分必要，如柏子仁具有宁心安神、滑肠通便两种作用，若作为辅助改善睡眠原料，避免服用者滑肠致泻，可使用炮制柏子仁（去油制霜）。（二）原料前处理工艺 灭菌与消毒是两个不同的概念。应用物理或化学方法将所有微生物及其芽胞全部杀死的方法为灭菌法，公认的灭菌法有湿热灭菌、干热灭菌、滤过灭菌、辐射灭菌。以物理或化学方法杀灭物品中病原体微生物的方法称为消毒法，常用消毒法有巴氏消毒、煮沸
17、消毒等。（三）灭菌与消毒 存在的主要问题：（三）灭菌与消毒 1、未能根据物料的特性选择适宜的灭菌方法，如以大豆色拉油，月见草油为原料的软胶囊制品釆用辐照灭菌，大蒜油软胶囊釆用干热灭菌（160、2h）。2、杀菌工艺技术参数不合理，如口服液釆用10um中空纤维过滤除菌，另一口服液釆用水浴杀菌（8085、25min）。3、釆用有毒气化学方法杀菌，如软胶囊釆用环氧乙烷与卤烃混合气体杀菌。技术要点：（三）灭菌与消毒 1、根据不同剂型、不同原料及成分的稳定性情况选择不同杀菌方式。釆用灭菌方法的，须提供该方法的理论依据或实验性文献依据采用消毒方法的，须以生物性指标进行方法验证，考察其杀菌效果。对于产品原料成
18、分不稳定、生产过程未釆用杀菌工艺的产品，必须提供产品加工过程确保微生物指标合格的质控措施。技术要点：（三）灭菌与消毒 2、灭菌、消毒工艺的技术参数可参照常用杀菌条件，结合产品配料、剂型和试验结果综合确定。（详见下页附表）附表 各种杀菌方式常用技术条件杀菌方式技术条件注意事项热压灭菌115.5 30min，121.5 15min，126.5 15min湿热灭菌敏感物品不宜干热灭菌140至少3h,160至少2h灭菌温度高，多数物品不宜超高温瞬间灭菌137141 15适宜于热灌装（85）饮料滤过灭菌微孔滤膜滤器孔径不得大于0.22um适宜于热不稳定液体制剂辐照灭菌辐照源,吸收剂量小于10KGy不适于
19、易被氧化功能性原料、乳粉、软胶囊及液体制剂流通蒸汽法常压,100 3060min适宜于不耐高热产品煮沸消毒法煮沸,3060 min主要用于生产器具巴氏消毒法6265 30min,7590 15min适宜于热稳定性较差的保健饮品，要求料液预先过滤除菌，结合PH调节和防腐剂使用技术要点：（三）灭菌与消毒 3、不得釆用环氧乙烷等有毒气体对产品灭菌，不得釆用甲醛进行车间空气消毒。（四）天然产物提取物 近年来，随着新理论、新材料、新方法在分离、纯化技术上的应用，从天然产物中提取有效成分的产业获得巨大的发展，越来越多的保健食品原料使用天然产物提取物，如大豆异黄酮、原花青素、人参皂苷、淫羊藿苷、番茄红素、蛋
20、白多肽、真菌多糖、茶多酚、壳聚糖、氨基葡萄糖盐酸盐、葛根素、大蒜素以及多不饱和脂肪酸等。但由于天然产物提取物生产企业技术设备条件、工艺流程不一，产品质量参差不齐，给保健食品申报，产品安全性与工艺合理性的审查带来复杂性。（四）天然产物提取物 1、未能提供详细的制备工艺（分离、纯化步骤及提取用溶剂、加工助剂）；2、外购提取物未能提供真实的制备工艺，如80%纯度茶多酚仅以绿茶经水提、浓缩、干燥制得，95%纯度原花青素以葡萄籽醇提、浓缩、干燥简易工艺制得。3、未能提供提取物供货方有效的资质证明、质量标准及质量检验报告书。提示：保健食品研发阶段就必须针对原料提取物的生产厂家资质、质量状况进行调查，了解不
21、同纯度提取物的工艺特点，如原花青素，溶剂萃取法50%70%；超临界萃取法95%；选择供货单位并索取制备工艺、质量标准及检验报告书。主要存在的问题：（四）天然产物提取物 1、企业自行生产的原料提取物，须提供该提取物主要生产工艺步骤，主要工艺参数，包括提取所用溶剂或分离纯化所用的加工助剂名称及必要的设备名称和质量控制指标，如提取率，含量指标等。2、企业使用外购提取物，须提供能够反映该提取物的主要成分及安全性控制指标的主要生产工艺步骤，工艺参数、提取率、提取所用的加工助剂名称。另须提供该提取物生产厂家的质量标准、出厂检验报告书、营业执照等；同时提供提取物的入库验收及质量控制措施等相关资料，如：入厂检
22、验报告书或原料入厂验收（检验）规程等（企业标准中已列入的不需重复提供）。按照国家SFDA保健食品审评中心要求，申报产品使用原料提取物须提供以下资料：（五）营养素补充剂的均匀性、稳定性 营养素补充剂生产工艺存在两个突出问题：一是产品中营养素均匀性，制剂中物料量相差几十倍甚至上百倍，如何确保混合均匀，尤其是维生素A、D、泛酸在产品中的均匀性，如一种营养素补充剂（9种维生素、3种矿物质），釆用原辅料一次直接混合制粒工艺，均匀性难以保证；二是产品中营养成分稳定性，维生素A、E、C、B12及叶酸在加工过程，由于温度、光、水分活性、酸碱度、氧气共同作用会发生变化，必须严格控制加工的条件，如一种维生素C口服
23、液，釆用90热水溶解，115 30in灭菌，缺乏理论和实验依据。（五）营养素补充剂的均匀性、稳定性 1、维生素原料，宜直接干混，避免生产过程降解。2、微量维生素、微量矿物质可釆取制备预混料（中间体）或釆用等量递增法进行混合，以提高混合均匀度。3、整个生产过程避免加热或釆取低温杀菌，实施自原料检验至成型，包装的全过程质量控制。注：等量递增法（习称配研法），取量小的组分及等量的量大组分，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分稀释均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止，混匀。工艺研究要点：（六）中试验证资料及自检报告 验证是任何程序、生产过程、设备、物料或系统确实能导致预期结果
24、的一系列活动。保健食品中试生产是对实验研究拟定的工艺合理性的验证和完善，是实现工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。对中试验证数据的物料衡算可以分析生产过程及物料利用情况，了解产品收率是否达到最佳数值。（六）中试验证资料及自检报告 1、对中试验证不够重视，有的甚至陷于形式。2、中试验证资料不完整，未提供各种原辅料投料量、浸膏得量，得率，半成品得量、得率等。3、未对设计的工艺路线可行性及工艺参数偏差修正情况进行总结。连续三批中试产品质量自检报告是对产品质量稳定性和功效成分/标准性成分含量考察的重要依据，突出的问题是未按企业标准技术要求进行全项自检，霉菌、酵母计数的检验方法不符合要求。保健食品霉
25、菌、酵母计数须按照GB/T4789.152003食品卫生微生物检验 霉菌和醇母计数进行检验，方法规定其培养计数时间为“3天后开始观察，共培养观察5天”，从开始检验至出具报告至少要6天，而一些自检报告霉菌、酵母计数的检验报告时间只有34天，不符合方法规定，直接影响到产品出厂检验数据的可靠性。存在的主要问题：（七）其余工艺问题 1、未能根据原料组成，功效成分/标准性成分性质及功能选择适宜的提取方法和溶剂，如以灵芝为原料产品，功效成分为粗多糖，灵芝提取、纯化工艺为70%乙醇提取，95%乙醇醇沉，工艺不合理。2、工艺参数不合理，如真空干燥温度110115，喷雾干燥时（未添加辅料）提取液相对密度为（60测）。3、提取方法名称与工艺步骤不一致，工艺流程图及工艺说明中提取方法均为“渗漉法”，而工艺步骤非为“渗漉法”，实为乙醇静态浸渍法。4、送审样品与申报工艺不符，申报工艺为原料水提、浓缩、喷雾干燥，而送审样品不溶于水。5、生产工艺与企业标准等相关资料内容不符。
