1、AntibioticsAntibiotics2l某些某些微生物的代谢产物微生物的代谢产物或合成的类似物或合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活活对宿主不会产生严重的毒性对宿主不会产生严重的毒性l最初统称抗菌素,随着发展,发现用途很广,现称抗生素.3l青霉素是第一个用于临床的抗生素青霉素是第一个用于临床的抗生素 l由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得 4l19291929年，英国医生年，英国医生Fleming首先发现青霉素的首先发现青霉素的代谢产物。代谢产物。l20世纪世纪30年代，实验室制备的青霉素提取液在年代，实验室制备的
2、青霉素提取液在临床少量应用。临床少量应用。l40年代，英，美，德加紧研究，年代，英，美，德加紧研究，1941年大量用年大量用于临床。于临床。l1945年，发现头孢菌素，年，发现头孢菌素，1962年成功应用头孢年成功应用头孢菌素菌素，出现了第一代头孢菌素。，出现了第一代头孢菌素。5l青霉素的发现始于一个现象的意外观察，青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。lA.FlemingA.Fleming6l1,1,抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病用于治疗细菌感染性疾病 l2,2,具有抗肿瘤活性具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治
3、疗用于肿瘤的化学治疗 l3,3,免疫抑制和刺激植物生长作用免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。食品工业方面。7l生物合成（发酵）生物合成（发酵）l化学全合成化学全合成 l 半合成方法半合成方法 8l通过结构改造通过结构改造增加稳定性增加稳定性降低毒副作用降低毒副作用扩大抗菌谱扩大抗菌谱减少耐药性减少耐药性改善生物利用度改善生物利用度提高治疗效力提高治疗效力 9l抗生素的种类繁多，结构比较复杂抗生素的种类繁多，结构比较复杂 l多种分类方法多种分类方法 产生菌产生菌 抗菌谱抗菌谱 化学结构化学结构 10l
4、认识抗生素的化学特性，理化性质，稳认识抗生素的化学特性，理化性质，稳定性定性 l进行结构修饰寻找新的半合成抗生素，进行结构修饰寻找新的半合成抗生素，l扩大临床应用扩大临床应用11l介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗介绍用于细菌感染疾病治疗中常用的抗生素的化学生素的化学 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素 四环素类抗生素四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 大环内酯类抗生素等大环内酯类抗生素等 12l在其他章节中介绍在其他章节中介绍 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗真菌抗生素抗真菌抗生素和抗结核的抗生素和抗结核的抗生素l不介绍生物合成不介绍生物合成(发酵）方法发酵）方法 1314l1 1、使抗生
5、素分解或失去活性、使抗生素分解或失去活性l2 2、使靶点发生改变、使靶点发生改变 l3 3、细胞特性的改变、细胞特性的改变l4 4、细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵、细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞出细胞-Lactam Antibiotics-Lactam Antibiotics16l 四原子环组成的四原子环组成的-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素 NO17l发挥生物活性的必需基团发挥生物活性的必需基团 -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长的生长 l 分子张力比较大分子张力比较大使化学性质不稳定使化学性质不稳定 易发生开环易发生开环 导
6、致失活导致失活 NO18l经典经典青霉素类（青霉素类（PeniPenicillincillins s）头孢头孢菌素类（菌素类（CephaCephalosporinslosporins）NSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH 非经典非经典19l碳青霉烯（碳青霉烯（CarbapenemCarbapenem）l青霉烯（青霉烯（PenemPenem）l氧青霉烷氧青霉烷（OxypenamOxypenam）l单环的单环的-内酰胺（内酰胺（MonobactamMonobactam）NONSONOONO20NSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH2 2位羧基位羧基内酰胺环
7、内酰胺环位酰氨基位酰氨基并合杂环并合杂环21l稠合环不共平面稠合环不共平面沿着沿着C-5C-5和和N-1N-1（或（或C-6C-6和和N-1N-1）轴折叠）轴折叠 l青霉素类青霉素类 2S2S、5R5R、6R6Rl头孢类头孢类 6R6R、7R 7R NSOHNHHORHOOHNSONHHORHAOOH235626722苄青霉素钾的三维立体结构图象苄青霉素钾的三维立体结构图象OOSNNOO23l一、青霉素类一、青霉素类l二、头孢菌素类二、头孢菌素类l三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂24l Benzylpenicillin Benzylpenic
8、illinl苄青霉素，青霉素苄青霉素，青霉素G G（Penicillin GPenicillin G）盘尼西盘尼西林林 NSHHOCOOHNHHO25l（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯苯乙酰氨基）乙酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂氮杂双环双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸甲酸2314567NSOCOOHNHO26l由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成构成 NSHHOCOOHNHOR-内酰胺环-Lactam Ring四氢噻唑环Thiazolidine Ring6
9、-氨基青霉烷酸6-Aminopenicillanic Acid(6-APA)NSHHOCOOHNHORCysVal酰胺侧链Acyl side chain27l母核由母核由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成而成 l二个环的张力都比较大二个环的张力都比较大 NSHHOCOOHNHHO28l易受亲核或亲电试剂进攻，使易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺内酰胺环破裂环破裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭环中羰基和氮的孤对电子不能共轭来自细菌则产生药效来自细菌则产生药效 来自其它情况则导致失效来自其它情况则导致失效 NSHHOCOOHNHH29l 用发酵的方法进行制备用发酵
10、的方法进行制备 l 天然的天然的PenicillinsPenicillins至少有五种至少有五种NSHHOCOOHNHHO30l青霉素青霉素G Gl青霉素青霉素X Xl青霉素青霉素K Kl青霉素青霉素V Vl青霉素青霉素N N NSHHOCOOHNHOROHOHOOHNH231l有机酸（有机酸（p pKa Ka 2.652.702.652.70）l不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐常用钠盐或钾盐 l水溶液在室温下易分解水溶液在室温下易分解 l 用粉针，注射前新鲜配制用粉针，注射前新鲜配制 32l1 1，强酸性，强酸性l2 2，弱酸性，弱酸性l
11、3 3，碱性或酶，碱性或酶l4 4，胺和醇，胺和醇NSHHOCOOHNHHO-内酰胺环上羰基和氮的未共用电子对不能共轭内酰胺环上羰基和氮的未共用电子对不能共轭,所所以易受亲核性和亲电性试剂的进攻而开环以易受亲核性和亲电性试剂的进攻而开环.N.N处于棱锥形处于棱锥形的顶端的顶端,易受亲电试剂的进攻易受亲电试剂的进攻,羰基羰基C C原子易受亲核试剂原子易受亲核试剂的进攻的进攻.33NSHHOCOOHNHHOHNSCOOHNHHOOOHNHOHOOHONHOO-CO2+青霉酸Penicilloic Acid青霉醛酸Penaldic Acid青霉醛PenilloaldehydeH+or HgCl234
12、C6H5CH2CNHOCHCOCHSNCHCOOHCH3CH3H+C6H5CH2CNHOCHCOCHSCHCOOHCH3CH3NHOCCHNHCOC6H5CH2CHNHCHCOOHCSCH3CH3OCCHNHCOC6H5CH2CHNHCHCOOHCSCH3CH3CHNCHCOOHCSCH3CH3CHCOOHNCC6H5CH2+霉胺和青霉醛.青霉二酸可进一步分解为D-青35+青霉胺Penicillamine青霉醛PenilloaldehydeHSH NH2OOHNHOOSHCOOHNHHOHNHgCl2青霉酸Penicilloic acid青霉噻唑酸Penilloic acidOH-SHHOCO
13、OHNHHONSHHOCOOHNHHOHNOH-CO236l胺和醇向胺和醇向-内酰胺环进攻内酰胺环进攻生成青霉酰胺生成青霉酰胺和青霉酸酯和青霉酸酯SHHOCOOHNHHONSHHOCONHHOHNOHORRNH2or ROH37l不能经口服给药不能经口服给药 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解失去活性失去活性 l只能注射给药只能注射给药NSHHOCOOHNHHO38抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成39l包裹在细胞外面的一层刚性结构包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状决定着微生物细胞的形状保护保护l不因内部高渗透压而破裂不因内部高渗透压而破裂
14、40主要成分主要成分 粘肽粘肽 网状结构的含糖多肽网状结构的含糖多肽 由由N-N-乙酰胞壁酸，乙酰胞壁酸，N-N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成高聚物经交联而成在细菌细胞壁的合成中，线型高聚物在粘肽转在细菌细胞壁的合成中，线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽反应形成网状的细胞壁。肽酶的催化下，经转肽反应形成网状的细胞壁。41l 抑制粘肽转肽酶抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成l导致细菌死亡导致细菌死亡 42l青霉素和粘肽的末端结构青霉素和粘肽的末端结构类似类似 l 取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-AlaD-Ala
15、-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以竞争性地和酶活性中心以共价键结合共价键结合 l构成不可逆的抑制作用构成不可逆的抑制作用 l 这种不可逆的酶抑制作这种不可逆的酶抑制作用用使使细胞细胞壁的交壁的交联联程序受阻，程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。导致杀死细菌。SNHHOHH2NOO-NHHHHOOO-H2NHHPenicillinD-Alanyl-D-alanin43l哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁l细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁 G G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G G-高高 BenzylpenicillinBenzylpenicil
16、lin对对G G+的活性比较高的活性比较高44l注射给药后，能被快速吸收注射给药后，能被快速吸收l以游离酸的形式经肾脏排出以游离酸的形式经肾脏排出 NSHHOCOOHNHHO45l与丙磺舒合用与丙磺舒合用降低降低BenzylpenicillinBenzylpenicillin的排泄速度的排泄速度 l制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间,但血但血药浓度不高，不用于严重感染药浓度不高，不用于严重感染 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素l羧基酯化羧基酯化在体内缓慢释放在体内缓慢释放BenzylpenicillinBenzylpenicillin NH2.2
17、PG COOH.4 H2OH2NONO.PG COOH.H2O普鲁卡因青霉素Procaine BenzylpenicillinPG COOH=Benzylpenicillin苄星西林Bicillin46l用于用于G G+引起的全身或严重的局部感染引起的全身或严重的局部感染 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等 NSHHOCOOHNHHO47l某些病人中易引起过敏反应某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡严重时会导致死亡 l在临床应用中需严格按要求进行在临床应用中需严格按要求进行皮试皮试后再进行后再进行使用使用 48l外源性过敏原外源性过敏原-蛋白多肽类杂质蛋白多肽类
18、杂质生物合成时带入（残留量）生物合成时带入（残留量）l内源性过敏原内源性过敏原-高分子聚合物高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程可能来自于生产，贮存和使用过程 -内酰胺环开环、聚合内酰胺环开环、聚合 49l -内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应过敏反应 抗原决定簇是青霉噻唑基抗原决定簇是青霉噻唑基 不同侧链的不同侧链的PenicillinsPenicillins都能形成相同结构的抗原都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基决定簇青霉噻唑基 NSHHOCOOHNHHO50l对对酸酸不稳定不稳定 只能注射给药，不能口服只能注射给药，不能口服 l抗菌谱抗
19、菌谱比较狭比较狭窄窄 对对G G+效果比对效果比对G G-的效果好的效果好 l耐药性耐药性l有严重的有严重的过敏性过敏性反应反应 NSHHOCOOHNHHO51l自五十年代开始，研究了数以万计的半自五十年代开始，研究了数以万计的半合成合成PenicillinsPenicillins衍生物衍生物l取得取得 重大进展重大进展 口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 广谱青霉素广谱青霉素 lG G+，G G-耐酶青霉素耐酶青霉素 NSHHOCOOHNHHO52NSHHOCOOHNHONSHHOCOOHH2NPenicillin AcylasePenicillin G6-APA53l1 1，酰氯法，酰氯法l
20、2 2，酸酐法，酸酐法l3 3，DCCDCC法法NSHHOCOOHH2NHOHNH2OClROORONCNNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHORRCOOHNSHHOCOOHNHOR54l1.耐酸的半合成青霉素 l2.耐青霉素酶的半合成青霉素 l3.广谱的半合成青霉素 55l不耐酸的原因是侧链羰基氧上电子云密度过高,解决办法是降低其电子云密度,受青霉素V启发,其侧链含苯氧基,是吸电子基团,可耐酸,根据同系物原理合成了一些耐酸青霉素.另外在-位引入O,N,X等电负性原子也可使青霉素耐酸.NSHHOCOOHNHOONHOSHOOHHNHORC6H5OCH(CH3)-R=Pr
21、opicillin R=C6H5OCH(C2H5)-Azidocillin R=C6H5OCH(N3)-Pheneticillin 56l受三苯甲基青霉素启发,它具有较大空间位阻,阻碍酶与青霉素作用,保护-内酰胺环,据此合成了许多较大位阻的耐酶青霉素.苯唑西林钠Oxacillin SodiumNHOSHOOHHNHONO57lOxacillin是利用生物电子等排原理发现的。l以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。l侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还
22、能耐酸，抗菌作用也比较强。58头孢霉菌发酵液中分离出青霉素N,对G_作用较强,其结构中含侧链氨基,受它启发,研究了带有氨基侧链的半合成青霉素。得到了氨苄西林,但口服效果差,在苯环对位增加羟基,得到羟氨苄西林(阿莫西林),口服有效.59耐酸耐酸,耐酶耐酶,可制成片剂可制成片剂,胶囊胶囊,粉针剂粉针剂,严封严封,毒性很低毒性很低.NHOSHOHNHOONaNOHO260NHOSHOHNHOHNH2ONa水溶液不稳定,发生水解,酸碱可加速反应.第一个用于临床的广谱口服抗生素.具-氨基+茚三酮蓝紫色61NHOSHOOHHNHOOHHNH2 側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型 62四元环及五元环的骈合是活性必需的此二个甲基不是活性必需的变为硫代酸或酰胺可不失活，还原成醇失活羧基是保持活性的必需基团，简单酯化可失活，但有时也可做成前药三个手性中心是活性必需的甲基或甲氧基取代活性降低6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用SNHHOHOOHNHOR63l重点药物重点药物青霉素青霉素l青霉素类的结构特点青霉素类的结构特点l半合成青霉素半合成青霉素l青霉素的构效关系青霉素的构效关系NSHHOCOOHNHHO
