1、1要求：要求：1 1掌握药物动力学掌握药物动力学定义定义和研究和研究内容内容。2 2掌握掌握等定义和等定义和意义意义。3 3掌握掌握房室模型房室模型等基本概念等基本概念4 4了解药物浓度与药理效应之间的关系了解药物浓度与药理效应之间的关系2一、药物动力学一、药物动力学药物动力学（药物动力学（pharmacokineticspharmacokinetics）应用）应用动动力学原理力学原理与与数学数学处理处理方法方法，定量定量地研究地研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的过程的速度规律速度规律的科学。简称药动学的科学。简称药动学 吸收吸收生物药剂学机理、影响
2、因素等-药物动力学速度、程度等-3药物动力学研究在药学领域实用药物动力学研究在药学领域实用意义意义。1.1.药物动力学药物动力学原理、方法原理、方法定量探讨药定量探讨药物结构与体内过程关系物结构与体内过程关系结构改造、结构改造、设计新药。设计新药。2.2.生物利用度生物利用度研究研究体内质量指标的评体内质量指标的评价价高效、安全高效、安全的制剂。的制剂。3.3.药物动力学药物动力学根据有效血药浓根据有效血药浓度度设计设计剂量剂量、最佳、最佳方案方案。4一、研究内容一、研究内容1 1建立药物动力学建立药物动力学模型模型；（建立数学模型，找出药物浓度与时间的关系，求有关动力学参数）（建立数学模型，
3、找出药物浓度与时间的关系，求有关动力学参数）2 2探讨药物动力学探讨药物动力学参数与药物效应参数与药物效应之间的之间的关系；关系；3 3探讨药物探讨药物结构与药物动力学规律结构与药物动力学规律的关系，的关系，开发新药；开发新药；（通过结构改造，定向寻找高效、低毒新药。）（通过结构改造，定向寻找高效、低毒新药。）5 4.4.探讨药物探讨药物剂型因素剂型因素与药物动力学与药物动力学规律规律的关系，开发新型给药系统；的关系，开发新型给药系统；（指导药物剂型设计、改进剂型、提高制剂质量、研制新产品。）（指导药物剂型设计、改进剂型、提高制剂质量、研制新产品。）5.5.以药物动力学的观点和方法进行以药物动
4、力学的观点和方法进行药物质量药物质量的认识与的认识与评价评价；（生物利用度）（生物利用度）利用药物动力学方法与药物动力利用药物动力学方法与药物动力学参数进行学参数进行临床药物治疗方案临床药物治疗方案的制定。的制定。（使用药个体化、合理化）（使用药个体化、合理化）6 药理有效、最低中毒）最低药物浓度治疗关键是作用部位的疗效相关的药物，临床上肯定血药浓度与-浓度血药生物药剂学理论基础方法手段参数临床药学指导理论个体化给药首剂量确定剂量、间隔时间、药物动力学设计处方、工艺药剂学7一、药物动力学模型一、药物动力学模型（一）隔室模型（一）隔室模型（compartment model)compartmen
5、t model)根据药物在体内过程和分布根据药物在体内过程和分布速度差异速度差异，将，将机体划分若干隔室，或称房室。机体划分若干隔室，或称房室。无生理学意义，常见的有单室模型、多室模型。无生理学意义，常见的有单室模型、多室模型。1 1单室模型（单室模型（single compartment modelsingle compartment model）药物药物 机体机体 迅速分布迅速分布 血液与各组织血液与各组织脏器脏器 动态平衡动态平衡(均一体均一体)。响本只受消除速度常数影血浆中药物浓度变化基特点：8 k机体药物吸收2 2双双(二二)室模型（室模型（two compartment model
6、two compartment model）药物进入机体后，在体内药物进入机体后，在体内分布不均匀分布不均匀，一部分，一部分速度快，另一部分速度慢，这程度不同的两个速度快，另一部分速度慢，这程度不同的两个独立系统独立系统被称为双室模型。被称为双室模型。快快 K12 慢慢 药物药物 心肝脾肾肺心肝脾肾肺 K21 骨、肌肉、脂肪骨、肌肉、脂肪 K10 91 一 级 速 度 过 程（一 级 速 度 过 程（f i r s t o r d e r f i r s t o r d e r processesprocesses）:药物转运速度与体内药量药物转运速度与体内药量或血药浓度或血药浓度一次方一次方
7、成正比。成正比。特点：特点：半衰期与剂量无关半衰期与剂量无关；一次给药后血药浓度；一次给药后血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。时间曲线下面积与剂量成正比。kxdtdx102零级速度过程（零级速度过程（zero order processeszero order processes）药物转运速度在任何时间都是药物转运速度在任何时间都是恒定恒定的，与的，与浓度无关。浓度无关。特点：生物半衰期特点：生物半衰期随剂量增加而增加随剂量增加而增加。kdtdx113 3非线性速度过程（非线性速度过程（nonlinear processesnonlinear processes）当）当半衰期与剂量有关，血
8、药浓度半衰期与剂量有关，血药浓度-时间曲线下面时间曲线下面积与给药剂量不成正比时的速度过程。积与给药剂量不成正比时的速度过程。CKCVdtdCmm121 1速度常数速度常数(rate constant)(rate constant)是描述速度是描述速度过程的重要参数。可以过程的重要参数。可以比较过程快比较过程快慢。慢。单位：时间得到数单位：时间得到数 h h-1-1 min min-1-1k kk ka a k ke e k k1212 k k2121 k k10 10 等。等。k=kk=ke e+k+kb b+k+kbibi+k+klulu132 2生物半衰期（生物半衰期（t t1/21/2
9、）(biological half-life)(biological half-life)143.3.表观分布容积表观分布容积（apparent volume of distributionapparent volume of distribution）体内体内药量药量与与血药浓度血药浓度间相互关系的比例常数。间相互关系的比例常数。V=X/C=XV=X/C=X0 0/C/C0 04.4.清除率（清除率（clearanceclearance）单位时间从体内消除）单位时间从体内消除的的含药血浆体积含药血浆体积或单位时间从体内消除的表或单位时间从体内消除的表观分布容积。也称总清除率。观分布容积。也称
10、总清除率。Cl=ClCl=Clh h+Clr+Clr (肝清除率、肾清除率肝清除率、肾清除率)1516 XOX17dX/dt=-kXdX/dt=-kX 负号表示体内药量随时间不断减少1819）半衰期（1303.20lglgktCC根据303.2022/10lglgktCC303.2002/1lg2lglgktCCkkt693.0301.0303.22/1kt693.02/120210dtCAUCkteCC000000dteCdteCdtCktktkC0KVXAUC02223 24 dXdXu u/dt=keX/dt=keX dXdXu u/dt/dt:排泄速度排泄速度 X Xu u:t:t时间
11、累计排泄药量时间累计排泄药量 keke：肾排泄常数：肾排泄常数 25和减量法速度法误差大，可用总经拉氏变换XkXSeu)1(0ktkXkUeXe时当tkXkUeX00XXurkkeXXfu0XkedtdXu当药物完全由肾排泄时fr为肾排泄比为肾排泄比26ktkkeXktkkeXkkeXuueeXX000)1(两边取对数kXkktuueXX0lg)lg(303.2通过斜率可以求出通过斜率可以求出K K，截距可以求出，截距可以求出KeKe2728keVClckeXCrdtudXCClrdtdXu 由此可知，用尿药排泄速度对相应的集尿由此可知，用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间的血药浓度作图，
12、可得一条间隔内中点时间的血药浓度作图，可得一条直线，直线的直线，直线的斜率斜率即为肾清除率。即为肾清除率。29kXk030 将上式经拉氏变换得 kXkdtdX0)1(ktekVkoCVCXekkoXkt).1(31 KVKoCss32)1(.).1(ktkteCssCkVkoCssekVkoCktssktssssefeCCf1.13334352 2达稳态前停滴达稳态前停滴假设停药时间为假设停药时间为T T，此时，此时 )1(0kTekvkoC)1(ktkTeekvkoC)1(log303.2log0kTeVkkktCkteCC0 根据两边取对数。已知，通过截距可以求、，若同样可以通过斜率求Vk
13、kk036 37 KKaFXXXa038体内药物变化等于吸收与消除速度之差：体内药物变化等于吸收与消除速度之差：将上两个方程建立方程组，经拉氏变换得：将上两个方程建立方程组，经拉氏变换得：XakdtdXaakXXakdtdXa)(katkteekkakaXoX)()(0tkktaaaeekkVFXkC39应用：已知应用：已知kaka、k k、F F、V V可求可求C C、X X；用于临床监测、给药方案调整。用于临床监测、给药方案调整。3 3达峰时（达峰时（t tmaxmax）和峰浓度（）和峰浓度（C Cmaxmax）及）及AUCAUC（1 1）达峰时（）达峰时（t tmaxmax或或tptp）
14、和峰浓度（）和峰浓度（C Cmaxmax或或C Cm m）将上式展开：将上式展开：tkaFaktaaaekkVXkekkVXoFkC)()(0ktaakataaekkVFXkkekkVXoFkdtdC)()(020maxdtdcCt最大，所以时，由于微分对时间 t)ke-(ktkte微分等于40maxt两边取对数，并求出kataaekkVXoFk)(2ktaaekkVFXkk)(0kkamaxmaxkatkteekkkkatalog303.2max)()(maxmaxmaxtkktaaaeekkVXoFkCmaxmaxktatkekkea)()(maxmax0maxktaktaaekkekkV
15、FXkCmax0maxkteVFXC41dteekkVFXkCdtAUCtkktaaa)()(000424 4用残数法求用残数法求k k和和kaka残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，又称羽毛法、干指数成分的一种常用方法，又称羽毛法、削去法、剩余法等。凡是二项、三项指数均削去法、剩余法等。凡是二项、三项指数均可用此法求参数。可用此法求参数。00)(dteekkVFXktkktaaa)11()(0aaakkkkVFXkkVFXoAUC43设设kakak k，若，若tt，e e-kat-kat=0=0)()(0tkktaaaeekk
16、VFXkCktaaekkVFXkC)(0吸收后项，吸收不存在将上式两边取对数)(log303.2log0kkVFXkktCaa为了推导方便，令AkkVFXkaa)(0)(katkteeACkatktAeAeCtkktaAeCAe44AeAe-kt-kt为外推浓度，为外推浓度，C C为实测浓度，它们之间的差为残数浓为实测浓度，它们之间的差为残数浓度，用度，用CrCr表示。表示。具体步骤：具体步骤：（1 1）以）以C C对对t t作图作图 （2 2）用）用消除相消除相几点作直线，通过斜率几点作直线，通过斜率k k （3 3）将直线外推求吸收相各时间）将直线外推求吸收相各时间外推浓度外推浓度 C C
17、1 1、C C2 2、C C3 3 （4 4）求残数浓度）求残数浓度 C C外外-C-C测测=CrCr （5 5）以）以CrCr对对t t作图，求作图，求kaka注意：注意：kakak k对大多数药物合适；吸收相取样大于对大多数药物合适；吸收相取样大于3 3点；点；t t很大。很大。两边取对数tkktaAeCAeAtkCAeaktlog303.2)log(455 5Wagner-NelsonWagner-Nelson（W-NW-N）法）法（一室模型法、待吸收分数法）（一室模型法、待吸收分数法）本法是求吸收速度常数的一个经典方法本法是求吸收速度常数的一个经典方法.303.2100log)()(1
18、 100logtkXXaata：未被吸收分数)()(1ataXX：吸收分数)()(ataXX（一级或零级）优点：与吸收模型无关型药物注意：只适用于单室模46具体步骤：具体步骤：（1 1）以）以C C对对t t作图，从曲线后段求作图，从曲线后段求 k k（2 2）作）作C-tC-t图，用梯形法求图，用梯形法求 tCdt0ttCdtkkCdt003，得乘以）将（000t4CdtCdttt相加得所有的到）将（)()()500atatataXXCdtkCdtkCtXX（求出（）应用方程（aataktXX作图求对）以（)()(1 100log647推导：设推导：设 任何时间体内已吸收的药量为任何时间体内
19、已吸收的药量为X XA A，X XA A等于当时体内存在的药量等于当时体内存在的药量X X及已消除的药及已消除的药量量X XE E之和。之和。X XA A=X+X=X+XE E 对对t t微分微分 dtdXdtdXdtdXEAkVCkXdtdXEVdCdVCdXkVCdtVdCdtdXAdtkVCVdCdXAtttACdtkVVCXt0)0积分，得：（时间从0)0CdtkvXA积分，得：（时间从48t t时被吸收的药物分数时被吸收的药物分数FaFa为为 假设吸收为一级过程假设吸收为一级过程:00)()(CdtkCdtkCXXFttataa)()(1ataXX待吸收分数为XkdtdXaatkaa
20、eXX0也相当于吸收分数tkaaeXX0496 6滞后时间（滞后时间（Lag timeLag time）滞后时间是指给药开始至血液中开始出现药物滞后时间是指给药开始至血液中开始出现药物的那段时间，常用的那段时间，常用t tlaglag表示。表示。药物吸收时间药物吸收时间=取样时间取样时间-滞后时间滞后时间tkataataaaeXXXXXX)()1)()(10（即：303.2100log)()(1 100log100tkXXaata取对数：两边乘以50求算方法：求算方法：（1 1）作图法）作图法 外推线与残数线交点引横坐外推线与残数线交点引横坐标垂线，交点为标垂线，交点为toto（2 2）参数计
21、算法）参数计算法 Cr=Cr=C C（3 3）抛物线法：三点联立方程）抛物线法：三点联立方程 （取吸收相前三点）（取吸收相前三点）C=Ao+AC=Ao+A1 1t+At+A2 2t t2 2 C=0 t=t C=0 t=t0 0 220211024AAAAAt51二、尿药排泄数据二、尿药排泄数据血管外给药同样可以用尿药法处理。血管外给药同样可以用尿药法处理。（1 1）速度法）速度法 （2 2）亏量法）亏量法 注意：公式与静脉注射有什么不同？应注意：公式与静脉注射有什么不同？应注意什么？注意什么？52小结：小结：1 1静脉滴注、非血管给药血药浓度静脉滴注、非血管给药血药浓度-时间时间关系式关系式 2 2稳态血药浓度、达稳分数稳态血药浓度、达稳分数 3 3动力学参数求法（动力学参数求法（t tmaxmax、C Cmaxmax、AUCAUC、k k、kaka）（残数法、待吸收分数法（残数法、待吸收分数法 4 4概念：负荷计量、滞后时间概念：负荷计量、滞后时间XueekkVFXkkdtdXtkktaaeua经拉氏变换求将上式)()(0)(10aatkaktaaekkkkekkekkFXkkXuakFXkXeeeukttka0.0,0t时，当)(1aatkaktaaukkkkekkekkXXua习题：
