1、白细胞减少症和粒细胞缺乏症第一八零医院血液肿瘤科 陈少谊一、概一、概 述述 定义定义白细胞减少症白细胞减少症 (leukopenia(leukopenia)外周血白细胞计数持续低于正常值外周血白细胞计数持续低于正常值中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症 (granulocytopenia(granulocytopenia)外周血中性粒细胞绝对数外周血中性粒细胞绝对数 2.02.0 10109 9/L/L 或在儿童或在儿童 1010岁低于岁低于1.81.8 10109 9/L /L 1010岁低于岁低于1.51.5 10109 9/L/L粒细胞缺乏症（粒细胞缺乏症（agranulocytosisag
2、ranulocytosis）中性粒细胞绝对值低于中性粒细胞绝对值低于 0.50.5 10109 9/L/L 中性粒细胞减少与感染的关系中性粒细胞减少与感染的关系 中性粒细胞数量中性粒细胞数量 感染的危险性感染的危险性 1.01.0 1.81.8 10109 9/L little risk/L little risk 0.5 0.5 1.01.0 10109 9/L moderate/L moderate 0.5 0.5 10109 9/L greater risk/L greater risk Classification of Neutrophil DisordersQuantitative
3、 disorders of neutrophils A Neutropenia 1 Decreased neutrophilic granulopoiesis 2 Accelerated neutrophil destruction 3 Maldistribution of neutrophils B Neutrophilia Qualitative disorders of neutrophilsNeutrophil-induced vascular or tissue damage男性，男性，7474岁，近岁，近3 3年多次查血常规提示白年多次查血常规提示白细胞细胞 2-32-3 1010
4、9 9/L/L。既往史：慢性胆囊炎既往史：慢性胆囊炎 曾患腮腺炎曾患腮腺炎 冠心病（常年口服地奥心血康）冠心病（常年口服地奥心血康）二、病因二、病因化学、物理因素：化学、物理因素：化学制剂化学制剂:苯、二甲苯、二硝基苯苯、二甲苯、二硝基苯 有机溶剂有机溶剂 物物 理：理：辐射、核素辐射、核素二、病因二、病因化学、物理因素化学、物理因素:药药 物物 因因 素素:药物是引起白细胞减少多见原因药物是引起白细胞减少多见原因 引起粒缺最多见原因引起粒缺最多见原因 可引起白细胞减少的常用药物可引起白细胞减少的常用药物抗抗 癌癌 药：氮介、白消安、环磷酰胺、药：氮介、白消安、环磷酰胺、6-MP阿糖胞阿糖胞
5、苷、苷、柔红霉素、阿霉素等柔红霉素、阿霉素等解热镇痛药：氨基比林、安乃近、解热镇痛药：氨基比林、安乃近、布洛芬布洛芬等等镇镇 静静 药：安定等药：安定等抗甲状腺药：抗甲状腺药：甲（丙）基硫氧嘧啶甲（丙）基硫氧嘧啶、他巴唑等、他巴唑等抗抗 癫癫 痫痫 药：苯妥英钠、巴比妥类等药：苯妥英钠、巴比妥类等磺磺 胺胺 类类 药：药：磺胺嘧啶磺胺嘧啶、长效磺胺等、长效磺胺等抗抗 生生 素：素：氯霉素氯霉素、头孢霉素、氨苄青霉素等、头孢霉素、氨苄青霉素等 他巴唑他巴唑13 13 舒氨新舒氨新2 2 开搏通开搏通1 1氯氮平氯氮平11 11 各洛各洛1 1 克敏能克敏能1 1安痛定安痛定3 3 正清风痛宁正清
6、风痛宁1 1 西力欣西力欣1 1 抵克力得抵克力得2 2 雷公藤多甙雷公藤多甙1 1 硫唑嘌呤硫唑嘌呤1 1 速效伤风胶囊速效伤风胶囊2 2 巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸1 1 左旋咪唑左旋咪唑1 1二、病因二、病因化学、物理因素化学、物理因素:药药 物物 因因 素素:感感 染染 因因 素素:细细 菌：伤寒和副伤寒杆菌感染最常见菌：伤寒和副伤寒杆菌感染最常见 病病 毒：流感毒：流感 麻疹麻疹 肝炎肝炎 水痘水痘 风疹和风疹和CMV 原原 虫：疟疾虫：疟疾 支原体：斑疹伤寒、黑热病支原体：斑疹伤寒、黑热病二、病因二、病因化学、物理因素化学、物理因素:药药 物物 因因 素素:感感 染染 因因 素素:其其
7、它它 因因 素素:血液病、自身免疫病、血液病、自身免疫病、脾功能亢脾功能亢 进症、遗传病等进症、遗传病等疾病因素疾病因素造血作用降低或无效造血相关之疾病造血作用降低或无效造血相关之疾病-恶性贫血、再生障碍性贫血和恶性贫血、再生障碍性贫血和MDSMDS等等利用、破坏等作用增强有关的疾病利用、破坏等作用增强有关的疾病-伴脾肿大的肝硬化患者、系统性红斑狼疮、伴脾肿大的肝硬化患者、系统性红斑狼疮、戈谢病、类风湿性关节炎、脾肝大综合征戈谢病、类风湿性关节炎、脾肝大综合征恶病质和酒精中毒所致全身虚弱者恶病质和酒精中毒所致全身虚弱者-过敏性休克和异性蛋白反应之早期过敏性休克和异性蛋白反应之早期-遗传性遗传性
8、先天性、家族性或其它因素先天性、家族性或其它因素-婴幼儿遗传性粒细胞缺乏症婴幼儿遗传性粒细胞缺乏症血浆因子缺乏所致家族型中性粒细胞减少症血浆因子缺乏所致家族型中性粒细胞减少症家族型免疫球蛋白异常相关性粒细胞减少症家族型免疫球蛋白异常相关性粒细胞减少症周期性家族型中性粒细胞减少症周期性家族型中性粒细胞减少症慢性增生低下性中性粒细胞减少症慢性增生低下性中性粒细胞减少症原发性脾性中性粒细胞减少症原发性脾性中性粒细胞减少症发病机理发病机理 骨髓 周围血液 组织 增殖池 贮备池 循环池 边缘池分裂增殖细胞 发育期细胞 成熟细胞 成熟细胞 粒细胞的细胞动力学粒细胞的细胞动力学 原粒细胞 晚幼粒细胞早幼粒细
9、胞 杆状粒细胞中幼粒细胞 分叶粒细胞 骨髓 周围血液 组织 增殖池 贮备池 循环池 边缘池分裂增殖细胞 发育期细胞 成熟细胞 成熟细胞 粒细胞的细胞动力学粒细胞的细胞动力学（一）一）粒细胞生成障碍粒细胞生成障碍 1 1 粒细胞增生紊乱粒细胞增生紊乱 2 2 幼粒细胞成熟障碍幼粒细胞成熟障碍 骨髓 周围血液 组织 增殖池 贮备池 循环池 边缘池分裂增殖细胞 发育期细胞 成熟细胞 成熟细胞 粒细胞的细胞动力学粒细胞的细胞动力学 （二）二）粒细胞破坏或消耗过多，粒细胞破坏或消耗过多，超过骨髓代偿能力超过骨髓代偿能力 骨髓 周围血液 组织 增殖池 贮备池 循环池 边缘池分裂增殖细胞 发育期细胞 成熟细
10、胞 成熟细胞 粒细胞的细胞动力学粒细胞的细胞动力学 （三）三）粒细胞分布紊乱粒细胞分布紊乱 （四）多种原因复合所致（四）多种原因复合所致 Marrow Pools Blood Pools 正常 生成减少 无效造血外周破坏或利用中性粒细胞减少机理示意图 化化 学学 物物 理理 药药 物物 感感 染染血血 液液 病病自身免疫病自身免疫病脾能亢进症脾能亢进症遗遗 传传 病病生成减少生成减少成熟障碍成熟障碍破坏消耗过多破坏消耗过多免疫因素免疫因素非免疫因素非免疫因素分布紊乱分布紊乱复合原因复合原因中性粒细胞质量异常中性粒细胞质量异常粘附粘附 遗传性遗传性运动运动 获得性：糖尿病、酗酒、获得性：糖尿病、
11、酗酒、H 趋化趋化摄取摄取杀伤杀伤 细菌感染细菌感染 可化脓性感染可化脓性感染-N 消化消化 非化脓性感染非化脓性感染-N 四、临床表现四、临床表现白细胞减少症白细胞减少症 (一一)起病缓慢，病程短，可自愈起病缓慢，病程短，可自愈 (二二)一般症状一般症状:低热、盗汗、纳差低热、盗汗、纳差 (三三)感染的易感性感染的易感性 (四四)可能发现原发病体症可能发现原发病体症粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 (一一)药物、骨髓照射、血液病药物、骨髓照射、血液病 (二二)起病急骤，高热，衰竭起病急骤，高热，衰竭 (三三)严重感染严重感染 急性咽峡炎、粘膜坏死、坏死性溃疡急性咽峡炎、粘膜坏死、坏死性溃疡 肺部感染
12、、败血症、脓毒血症肺部感染、败血症、脓毒血症 脓少脓少慢性特发性（良性）中性粒细胞减少症chronic idiopathic(benign)neutropenia 特发性骨髓粒细胞减少 无症状 中性粒细胞从骨髓释放到组织的过程正常 单核细胞计数正常 单核细胞吞噬功能正常慢性特发性（症状性）中性粒细胞减少症chronic idiopathic(symptomatic)neutropenia 常见小儿脓皮病-金葡菌、埃希杆菌、假单胞菌 常见小儿耳炎-肺炎球菌、假单胞菌 不能解释的慢性齿龈炎 可见：肺炎、肺脓肿、口腔炎、肝脓肿等慢性周期性中性粒细胞减少症chronic cyclic neutrope
13、nia 中性粒细胞数量呈周期性降低 间歇3周，中性粒细胞达最低点 不适、发热、口腔炎、舌溃疡、颈Ln肿大、疖、痈、蜂窝织炎、淋巴管炎、慢性齿龈炎 可见腋窝或腹股沟脓肿 威胁生命的感染不常见假性中性粒细胞减少症pseudoneutropenia 边缘池N增加 循环池N减少总外周血N正常不导致感染五、实验室检查五、实验室检查 无贫血和血小板减少无贫血和血小板减少 红细胞形态与网织红细胞计数正常红细胞形态与网织红细胞计数正常 出、凝血时间正常出、凝血时间正常 血沉加速血沉加速 白细胞减少症：白细胞减少症：血象：外周血血象：外周血WBCWBC 4 4 10109 9/L/L 中性粒细胞比例正常或稍降低
14、中性粒细胞比例正常或稍降低骨髓象：病因不同而不同骨髓象：病因不同而不同氢化考的松试验氢化考的松试验肾上腺素试验肾上腺素试验粒细胞缺乏症：粒细胞缺乏症：血象：外周血血象：外周血WBCWBC 2 2 10109 9/L/L 中性粒细胞比例明显降低，中性粒细胞比例明显降低，粒细胞绝对值粒细胞绝对值 0.50.5 10109 9/L/L骨髓象：粒系呈骨髓象：粒系呈“再障型再障型”、“成熟障碍型成熟障碍型”六、诊断六、诊断白细胞减少症白细胞减少症 临床表现结合血象可确定，病因诊断较难临床表现结合血象可确定，病因诊断较难 血象反复检查血象反复检查 骨髓检查观察粒细胞增生程度骨髓检查观察粒细胞增生程度 氢化
15、考的松试验、肾上腺素试验氢化考的松试验、肾上腺素试验 遗遗 传传 病病 脾能亢进症脾能亢进症自身免疫病自身免疫病血血 液液 病病 感感 染染 药药 物物 物物 理理 化化 学学 详细询问病史详细询问病史体体 格格 检检 查查辅辅 助助 检检 查查六、诊断六、诊断粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症 常有明确的病因，结合临床表现、血象和常有明确的病因，结合临床表现、血象和骨髓象，诊断不难。骨髓象，诊断不难。粒缺诊断要点：粒缺诊断要点：1、症状、症状 常有明确的病因常有明确的病因2、体症、体症 1）急性咽峡炎）急性咽峡炎 2）粘膜坏死）粘膜坏死 3）坏死性溃疡）坏死性溃疡 4）肺部感染、败血症）肺部感染、败血
16、症3、病原学检查、病原学检查 4、血象、骨髓象、血象、骨髓象 鉴别诊断鉴别诊断粒细胞缺乏症与以下疾病相鉴别粒细胞缺乏症与以下疾病相鉴别 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 症状、体症症状、体症 白细胞不增高性白血病白细胞不增高性白血病 B B、BMBM七、治疗七、治疗(一一)病因治疗病因治疗:针对病因治疗原发病针对病因治疗原发病 七、治疗七、治疗(一一)病因治疗病因治疗:针对病因治疗原发病针对病因治疗原发病(二二)预防和治疗感染预防和治疗感染:消毒隔离消毒隔离 抗生素抗生素(早期、足量、广谱早期、足量、广谱)丙种球蛋白丙种球蛋白 采取严密消毒隔离措施采取严密消毒隔离措施 室内用具、食品均需灭菌室内用
17、具、食品均需灭菌 每日用洗必泰（每日用洗必泰（I I：20002000）液洗抹皮肤）液洗抹皮肤 注意口腔鼻咽部卫生注意口腔鼻咽部卫生 口服用不吸收抗生素（庆大霉素、链霉素等）口服用不吸收抗生素（庆大霉素、链霉素等）层层 流流 病病 房房 主要设施为高效过滤器主要设施为高效过滤器 空气经过初效过滤器后，由鼓风机压过高效过空气经过初效过滤器后，由鼓风机压过高效过 滤器，过滤后的空气平行前进滤器，过滤后的空气平行前进 可消除可消除99.9%99.9%以上直径以上直径0.3um0.3um以上的微粒与细菌以上的微粒与细菌 病毒由于常粘附与尘埃上而被清除，病毒由于常粘附与尘埃上而被清除，层流病房内清洁度可
18、达层流病房内清洁度可达100100级级粒细胞缺乏粒细胞缺乏反复做咽试子、血、尿、大便等培养及药敏试反复做咽试子、血、尿、大便等培养及药敏试验，以便明确感染的性质和部位验，以便明确感染的性质和部位发生感染时应进行胸部发生感染时应进行胸部X线检查线检查即使原因未明亦应以足量的广谱抗生素作经验即使原因未明亦应以足量的广谱抗生素作经验性治疗，待病原体及药敏明确后调整药物。性治疗，待病原体及药敏明确后调整药物。对病因未明的感染常用对病因未明的感染常用氨基糖苷类（庆大、氨基糖苷类（庆大、阿米卡星等）加阿米卡星等）加-内酰胺类药物或氧氟沙星。内酰胺类药物或氧氟沙星。如果疑有革兰阳性球菌感染，则氨基糖苷类如果
19、疑有革兰阳性球菌感染，则氨基糖苷类改为万古霉素使用改为万古霉素使用3 3天无效改第三代头孢菌素或其天无效改第三代头孢菌素或其它强广谱抗生素。它强广谱抗生素。真菌感染用氟康唑或二性霉素真菌感染用氟康唑或二性霉素B B 病毒感染可用阿昔洛韦或干扰素（病毒感染可用阿昔洛韦或干扰素（IFN-IFN-）抗生素应用以后，粒缺死亡率从抗生素应用以后，粒缺死亡率从75%-90%75%-90%降至降至25%25%以下。以下。年老、全身衰竭、黄疸或合并严重感染者年老、全身衰竭、黄疸或合并严重感染者 死亡率高死亡率高 积极治疗积极治疗10d10d仍无明显好转者预后较差仍无明显好转者预后较差 外周血单核细胞持续存在并
20、有增多趋势，外周血单核细胞持续存在并有增多趋势，提示疾病的好转提示疾病的好转静脉静脉丙种球蛋白丙种球蛋白应用应用促进感染患者免疫恢复促进感染患者免疫恢复提高机体体液免疫力提高机体体液免疫力 5g/d5g/d，连用连用1 1周周 1515 25g/d25g/d，连用，连用1 1周周 10g/d 3 10g/d 3 5d 5d(二二)预防和治疗感染预防和治疗感染(三三)细胞因子细胞因子 主要用于粒细胞缺乏症的治疗主要用于粒细胞缺乏症的治疗 粒系集落刺激因子（粒系集落刺激因子（G-CSFG-CSF）粒粒-巨核系集落刺激因子（巨核系集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）19851985年年 Welt
21、eWelte成功地从人膀胱癌细胞株成功地从人膀胱癌细胞株56375637培养培养 上清液中纯化并精致出人上清液中纯化并精致出人G-CSFG-CSF，继之将，继之将 rhGrhG-CSF-CSF基因克隆化，再把该基因插入大基因克隆化，再把该基因插入大 肠杆菌中，成功地培养出肠杆菌中，成功地培养出rhGrhG-CSF-CSF19911991年年 日本麒麟公司生产的日本麒麟公司生产的rhGrhG-CSF-CSF即惠尔血上市即惠尔血上市19931993年年 进入我国市场进入我国市场 rhG-CSFrhG-CSF、rhGMrhGM-CSF -CSF 刺激骨髓中未成熟的刺激骨髓中未成熟的 N N、Mon
22、Mon 增殖分化增殖分化动员骨髓中已成熟的动员骨髓中已成熟的 N N、Mon Mon 释放释放增强外周血增强外周血 N N、Mon Mon 吞噬杀伤功能吞噬杀伤功能 常用剂量：常用剂量：G-CSF 2-5 G-CSF 2-5 g/g/（Kg dKg d）GM-CSF 5-10 GM-CSF 5-10 g/g/（Kg dKg d）皮下注射皮下注射 副作用：发热，肌痛，纳差，肝功能损害，心包炎，副作用：发热，肌痛，纳差，肝功能损害，心包炎，血管栓塞等血管栓塞等 可明显缩短中性粒细胞缺乏的时间，减少感染的机可明显缩短中性粒细胞缺乏的时间，减少感染的机会及抗生素的用量会及抗生素的用量 临床使用临床使用
23、rhGrhG-CSF-CSF时，能够观察到血中中性粒细时，能够观察到血中中性粒细胞变化的一种双峰现象胞变化的一种双峰现象 第一峰第一峰 是由是由G-CSFG-CSF动员骨髓中已成熟的中性粒动员骨髓中已成熟的中性粒细胞进入外周血形成的，一般再使用细胞进入外周血形成的，一般再使用2 2小时后即可观小时后即可观察到察到 第二峰第二峰 是是G-CSFG-CSF刺激未成熟中性粒细胞前体向刺激未成熟中性粒细胞前体向成熟细胞转化的结果成熟细胞转化的结果，通常在连续用药通常在连续用药2 2周左右出现周左右出现(二二)预防和治疗感染预防和治疗感染(三三)细胞因子细胞因子(四四)促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能
24、促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能 维生素维生素B4B4、肌苷、辅酶、肌苷、辅酶A A、鲨肝醇、利血生鲨肝醇、利血生(二二)预防和治疗感染预防和治疗感染(三三)细胞因子细胞因子(四四)促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能(五五)输血及输白细胞悬液输血及输白细胞悬液 粒细胞输注粒细胞输注副作用副作用：有同种免疫，过敏反应、血小板无效输注、：有同种免疫，过敏反应、血小板无效输注、输血相关性移植物抗宿主病、肺栓塞、呼吸窘迫综合输血相关性移植物抗宿主病、肺栓塞、呼吸窘迫综合征等严重并发症。传播病毒性疾病。征等严重并发症。传播病毒性疾病。适用于适用于：并发细菌、真菌感染，
25、且抗生素应用：并发细菌、真菌感染，且抗生素应用4848小时小时以上无效者。以上无效者。对供者应采用对供者应采用G-CSFG-CSF动员粒细胞，动员粒细胞，每日输注量最小（每日输注量最小（2 2 3 3）10101010个中性粒细胞，个中性粒细胞，输注至感染控制或粒细胞大于输注至感染控制或粒细胞大于0.50.5 10109 9/L/L(二二)预防和治疗感染预防和治疗感染(三三)细胞因子细胞因子(四四)促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能(五五)输血及输白细胞悬液输血及输白细胞悬液 (六六)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 糖皮质激素糖皮质激素 可改善机体的一般情况及使
26、粒细胞恢复增殖可改善机体的一般情况及使粒细胞恢复增殖 但此药物有导致感染及加重感染的危险但此药物有导致感染及加重感染的危险 多主张短期应用多主张短期应用 泼尼松泼尼松40-60mg/d40-60mg/d(一一)病因治疗病因治疗(二二)预防和治疗感染预防和治疗感染 广谱抗生素、丙种球蛋白广谱抗生素、丙种球蛋白(三三)细胞因子细胞因子(四四)促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能促进蛋白核酸合成，改善骨髓造血功能(五五)输血及输白细胞悬液输血及输白细胞悬液 (六六)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(七七)中医中药中医中药 八、预防八、预防 在服用可能引起粒细胞减少的药物时，在服用可能引起粒细胞减少的药物时
27、，应定期检查血象应定期检查血象 若白细胞有下降趋势应停药观察，若白细胞有下降趋势应停药观察，明显下降者应及时治疗明显下降者应及时治疗 对密切接触放射线、苯或其它有害物质的对密切接触放射线、苯或其它有害物质的 作业人员应定期进行血液检查作业人员应定期进行血液检查抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症1818例回顾性分析例回顾性分析 在服药或在服药或2-122-12周周 突然突然 与剂量有关与剂量有关 抗甲状腺药维持剂量时，不需作常规白细胞检查抗甲状腺药维持剂量时，不需作常规白细胞检查 G-CSFG-CSF或或GM-CSFGM-CSF治疗有效治疗有效 糖皮质激素治疗对粒缺的恢复无明显
28、的效应糖皮质激素治疗对粒缺的恢复无明显的效应 中国医学科学院学报，1998；20（3）：226-9原发性甲状腺功能亢进症与粒细胞缺乏症原发性甲状腺功能亢进症与粒细胞缺乏症1414例临床分析例临床分析 鲨肝醇鲨肝醇+利血生利血生 鲨鲨+利利+Dex 鲨鲨+利利+GM-CSF n=9 n=3 n=2显效时间显效时间 21.7 16.7 3.5 （天）（天）实用医学杂志，1997；13（11）：723rhGrhG-CSF-CSF预防肿瘤化疗致白细胞减少的预防肿瘤化疗致白细胞减少的临床观察临床观察 n=141n=141三组每组三组每组4747例，例，rhGrhG-CSF-CSF分别为分别为 30030
29、0 g/dg/d、150150 g/dg/d、7575 g/dg/d各组均可减轻化疗后各组均可减轻化疗后ANCANC下降的程度，缩短粒缺的持下降的程度，缩短粒缺的持续时间，促续时间，促ANCANC的恢复，的恢复，无明显副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助用药无明显副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助用药。中国肿瘤临床，1999；26（1）：26-29氯氮平致粒细胞缺乏症危险因素氯氮平致粒细胞缺乏症危险因素 n=13有明显差异（有明显差异（p p0.05)0.05)0.05)病毒性肝炎病史病毒性肝炎病史 合并用药合并用药早期感冒及类感冒现象早期感冒及类感冒现象 免疫病史免疫病史影响造血系统药物应用史影响造血系统药物应用史 EEGEEG异常异常化学毒物、放射线接触史化学毒物、放射线接触史 四川精神卫生，1999；12（3）：171
