1、第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三章第三章 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定影响药物制剂降解的因素及稳定化方法化方法第五章第五章 固体药物制剂稳定性的特点及降固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学解动力学第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第七节第七节 新药开发过程中药物系统稳定性新药开发过程中药物系统稳定性研究研究第一节第一节 概概 述述 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性
2、、生物稳定性三个方面。稳定性、生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变
3、质、腐败。污染，而使产品变质、腐败。一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。以及安全有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。须重视药物制剂稳定性的研究。二、研究药物制剂稳定性的
4、任务二、研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，物产品的有效期，保证药物产品的质量保证药物产品的质量，为新，为新产品提供稳定性依据。产品提供稳定性依据。具体的是考察具体的是考察环境因素环境因素（如湿度、温度、光线、（如湿度、温度、光线、包装材料等）和包装材料等）和处方因素处方因素（如辅料、（如辅料、pH值、值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最离子
5、强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。制剂。第二节第二节 药物稳定性的化学药物稳定性的化学 动力学基础动力学基础一、反应级数一、反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物在药
6、物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。剂可按零级、一级、伪一级反应处理。降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常反应速度常数；数；C反应物的浓度；反应物的浓度；n反应级反应级数；数；n=0为零级反应；为零级反应；n=1为一级反为一级反应；应；n=2为二级反应，以此类推。为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn（一）零级反应（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，零级反应速度与反应物浓度无关，而受其而受其它因素如它因素如反应物的溶
7、解度反应物的溶解度，或某些光化反，或某些光化反应中应中光的照度光的照度等影响。等影响。零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0 积分嘚：积分嘚：C=C0-k0t 式中，式中，Cot=0时反应物浓度；时反应物浓度；Ct时反应物的时反应物的浓度；浓度；ko零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与与t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。应动力学。(二）一级反应二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正一级反应速率与反应物浓
8、度的一次方成正比比。其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=kC 积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时时间间-1，单位为，单位为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作图呈直线，直线的斜率为作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为，截距为lgCo。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作记作t1/2，恒温时，恒温时，t1/2与反应物与反应物浓度无关。浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解对于药物降
9、解，常用降解10%所需的时间，所需的时间，称十分之一衰期，记作称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，恒温时，t0.9也也与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为正比的反应，称为二级反应二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为的特征，故称为伪一级反应伪一级反应。例如酯的水。例如酯的水解，在酸
10、或碱的催化下，可用伪一级反应解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。处理。1.阿仑尼乌斯（阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。反应速率增大。Arrhenius经验公式：经验公式：k=Ae-E/RT 式中式中,A频率因子；频率因子；E为活化能；为活化能；R为气体常数。为气体常数。二、温度对反应速率的影响与二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测药物稳定性预测K是速度常数是速度常数上式取对数形式为：上式取对数形式为：lgk=-E/2.3
11、03RT+lgA 或：或：lgk2/k1=-E/2.303R(1/T1-1/T2)温度升高，导致反应的活化分子分温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。大的反应，其反应速率增加得越多。2.2.药物稳定性预测药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是方法仍是经典恒温法经典恒温法，根据，根据Arrhenius方方程以程以lgk对对1/T作图得一直线，此图称作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜
12、率图，直线斜率=-E/(2.303R),由由此可计算出活化能此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（的速度常数（k25）。由）。由k25可求出分解可求出分解10%所需的时间（即所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。干时间以后残余的药物的浓度。具体实验：具体实验：首先设计好实验温度与取样时间。然后首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化
13、。各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以图，以判断反应级数。若以lgC对对t作图作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和方法求出活化能和t0.9。获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：精心设计实验精心设计实验对实验数据进行正确的处理对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数（如反应级数、化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有）的计算，有图解法图解法和和统计学统计学方法，后一方法
14、，后一种方法比较准确、合理。种方法比较准确、合理。第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其他其他异构化异构化聚聚 合合脱脱 羧羧一、水解一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在含有酯键药物的水溶液，在H+或或OH-或广义酸碱或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性
15、比碳大，故酰基被极化，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使易于进攻酰基上的碳原子，而使酰酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反反应，使反应进行完全。应进行完全。盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。羟苯甲酯类也有水解的可能。酯类水解，往往使溶液的酯类水
16、解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭下降，有些酯类药物灭菌后菌后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。此类药物。2.酰胺
17、类药物的水解酰胺类药物的水解（1 1）氯霉素）氯霉素+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2Nl氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH 6，最稳定；最稳定；lpH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作用脱氯的水解作用温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。光的影响
18、光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光暴露于日光下，变成黄色沉淀。下，变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。还原和缩合反应产生的。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在内酰胺环，在H+或或OH-影响下，很易裂影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水
19、解。如头孢唑啉在酸内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，临近有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。故不易水解。（3 3）巴比妥类）巴比妥类阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、
20、地西泮、碘苷等药物、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用的降解，主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。醇类、芳胺类、
21、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。光化分解、水解等过程同时存在。二、氧化二、氧化这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。旋多巴、吗啡、
22、去水吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作的催化作用，在酸性介质中脱水
23、作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。林、安乃近。噻嗪类噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如维生素如维生素A或或D的氧的氧化，是典型的游离基链式反应。化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以
24、保证产品质量。对他们的影响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物1.1.异构化异构化异 构 化 一 般 分异 构 化 一 般 分 光 学 异 构光 学 异 构 (o p t i c a l isomerization)和和几何异构几何异构(geometric isomerization)二种。二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。没有活性。三、其他反应三、其他反应光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)和和差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾
25、上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有只有50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。经动力学研究系一级反应。（1 1）光学异构化）光学异构化差向异构化指具有多个不对称碳原子上的差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在件下，在4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果差向四环素，
26、治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性芸香碱在碱性pH时，时，-碳原子也存在差向碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。（1 1）光学异构化）光学异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素异构体的生理活性有差别。维生素A的活的活性形式是全反式性形式是全反式(all-trans)。在多种维生。在多种维生素制剂中，维生素素制剂中，维生素A除了氧化外，
27、还可异除了氧化外，还可异构化，在构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反
28、应。青霉素产生过敏反应。噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。定时间内稳定。2.2.聚合聚合(polymerization)对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就
29、是盐酸普鲁卡因注射液变黄有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。3.3.脱羧脱羧第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法稳定化方法制备任何一种制剂，由于处方的组成对制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影表面活性剂、某
30、些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。响易于水解药物的稳定性。一、处方因素对药物制剂稳定性的一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法许多酯类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H+或或OH-催化水解、催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由药物的水解速度，主要由pH决定。决定。pH对速度对速度常数常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，式中，k0参与反应的水分子的催化速度常参
31、与反应的水分子的催化速度常数；数；kH+，kOH-H+和和OH-离子的催化速度常离子的催化速度常数。在数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：表示为：lgk=lgkH+pH（一）（一）pHpH的影响的影响 在在pH很低时很低时：主要是主要是酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较高时：设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为+1，在此范，
32、在此范围内主要由围内主要由OH-催化催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与数与pH关系的图形，这样图形叫关系的图形，这样图形叫pH-速度图速度图。在。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定稳定pH，以，以pHm表示。表示。pH速度图速度图lgkpH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，型图，药物水解，典型的药物水解，典型的V型图是不多见的。硫型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素酸阿托品、青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。型相似。某些药
33、物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水型，如乙酰水杨酸水解杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型。这是因为型。这是因为pH不不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。和游离碱型）存在。37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。的问题。计算公式：计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同制一系
34、列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒值的溶液，在较高温度下（恒温，例如温，例如60）下进行加速实验。求出各种）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH值作图，值作图，就可求出最稳定的就可求出最稳定的pH值。值。在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，一般可适用于室温，不致产生很大误差。不致产生很大误差。pHm的确定：的确定：一般药物的氧化作用，也受一般药物的氧化作用，也受H+或或OH-的催化，这的催化，这是因为一些反应的氧化是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值。值。对此可用醌与氢醌的例子说明对此可用
35、醌与氢醌的例子说明.pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。激性，提高疗效。药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟
36、基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质酸碱理论，给出质子的物质叫广
37、义的酸，接受质子的物质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化碱催化(General acid-base catalysis)或或一般酸碱催化。一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例
38、不变（使缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。催化作用的缓冲系统。（二）广义酸碱催化的影响（
39、二）广义酸碱催化的影响对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。化作用。式中，式中，k速度常数；速度常数；介电常数；介电常数；k 溶剂溶剂=时的速度时的速度常数。常数。Z ZA AZ ZB B为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下在固定温度下k k 是常数。因此，以是
40、常数。因此，以lgklgk对对1/1/作图得一作图得一直线。直线。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响lgk=lgk-k ZAZB如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则则lgk对对1/作图所得直线的斜率将是负的。作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的
41、目的。物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。溶剂对稳定性的影响比较复杂。（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：种影响可用下式说明：式中，式中，k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀(=0)时的时的速度常数；速度常数；离子强度；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的溶液中药物所带的电荷。以电荷。以lgk对对1/2 作图
42、可得一直线，其斜率为作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到外推到=0可求得可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2离子强度对反速度的影响离子强度对反速度的影响lg k-lg k0相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k,（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响 一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的的十二烷基硫酸钠溶液中，十二烷基硫酸钠溶液中，30 C时的时的t1/2增加到增加到1150分
43、钟（不加十二烷基硫酸钠时则为分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障屏障”，阻止阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温反而加快，如吐温80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使维生素）可使维生素D稳定性下降。稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性
44、剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。定性与制剂处方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对氢化可的松有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，
45、则产片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用片时不应使用硬脂酸镁这类润滑
46、剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。影响较小的滑石粉或硬脂酸。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响外界因素外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品（一）温度的影响（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。根据一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高规则，温度每升高10 C
47、，反应速度，反应速度约增加约增加24倍。倍。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。理论依据。（一）温度的影响（一）温度的影响药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的灭菌等操作，此时应考虑温度对药
48、物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。以保证产品质量。光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能光能激发氧化反应，加
49、速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫产生分解的反应叫光化降解光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫质叫光敏感物质光敏感物质。硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用的水溶液用100 C或或115 C灭菌灭菌20分钟，都很分钟，都很稳定，但对
50、光极为敏感，在阳光下照射稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分钟就分解分解13.5%，颜色也开始变化，同时，颜色也开始变化，同时pH下降下降。室内光线条件下，本品半衰期为室内光线条件下，本品半衰期为4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。分子中有双键的药物，一般对光敏
