1、CYP450酶简介代谢底物与常见酶抑制、诱导剂基因多态性内容定义：药物被机体吸收后，在体内各种定义：药物被机体吸收后，在体内各种酶酶以及体液环境下，以及体液环境下，发生的一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，又称发生的一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，又称为生物转化。为生物转化。部位：主要发生在部位：主要发生在肝脏肝脏，肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组，肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织也有分布。织也有分布。阶段：分为阶段：分为I相反应和相反应和II相反应。相反应。I相反应：药物的氧化、还相反应：药物的氧化、还原、水解反应。原、水解反应。II相反应：药物由相反应生成的初级代相反应：药物由相反应
2、生成的初级代谢物与体内物质结合反应。谢物与体内物质结合反应。药物代谢药物代谢 细胞色素细胞色素P450(cytochromeP450P450(cytochromeP450或或CYP450,CYP450,简称简称CYP450)CYP450)为为一类亚铁血红素一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质质（激素等）（激素等）和外源性物质和外源性物质(药物、毒物等）的代谢。药物、毒物等）的代谢。酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（COCO）的结合体）的结合体P450-COP450-CO在在450 nm450 nm处有特征性强吸收峰而得
3、名。处有特征性强吸收峰而得名。氨基酸同源性氨基酸同源性 40%40%视为同一家族，族用阿拉伯数字表示，视为同一家族，族用阿拉伯数字表示，主要有主要有CYP1CYP1、CYP2CYP2、CYP3CYP3三大家族。三大家族。CYP450参与药物代谢的主要酶类人肝中人肝中相和相和相代谢酶相代谢酶 相酶相酶 相酶相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶醌氧化还原酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶N-乙酰转移酶乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶硫转移酶硫转移酶CYPS参与了参与了90以上的药物代谢
4、。以上的药物代谢。P450P450亚族在药物代谢中的作用：亚族在药物代谢中的作用：CYP3A4 CYP3A4，约占药物，约占药物50%50%CYP2D6 CYP2D6，约占药物，约占药物30%30%CYP2C9 CYP2C9，约占，约占10%10%CYP1A2 CYP1A2，约占，约占4%4%CYP2A6 CYP2A6 和和 CYP2C19 CYP2C19各占各占2%2%Metabolic ContributionCYP 2D630%CYP 1A22%CYP 2C910%other3%CYP 3A455%CYP 3A4CYP 2D6CYP 2C9CYP 1A2otherhepatic only
5、 酶的底物（酶的底物（Substrates）抑制剂（抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢代谢减慢,占占代谢性相互作用的代谢性相互作用的70%诱导剂（诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢加速，占代谢性相互作用的代谢性相互作用的23%药物与药物与CYP450关系关系 竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。机制基础抑制：也叫自杀性抑
6、制，酶的结构被破坏或者蛋机制基础抑制：也叫自杀性抑制，酶的结构被破坏或者蛋白质被修饰造成永久性失活。如大环内酯类经白质被修饰造成永久性失活。如大环内酯类经CYP3A4CYP3A4代谢代谢，代谢物可与，代谢物可与P450P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。复合物而使酶失活。非选择性抑制：指药物对多个非选择性抑制：指药物对多个CYPCYP同工酶都有抑制作用，同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4CYP3A4、CYP2D6CYP2D6、CYP1A2CYP1A2CYP450酶的抑制酶的抑
7、制常见肝酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表常见肝酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表酶强抑制剂（AUC升高5倍）中抑制剂（2倍AUC升高5倍）弱抑制剂(1.25AUC升高2倍)1A2氟伏沙明环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奥美拉唑2D6帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韦、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、萘法唑酮地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常见常见P450P450酶抑制强度分级酶抑制强度分级Inhibit
8、ion of tropical fruits on CYP3A番木瓜番木瓜龙眼龙眼猕猴桃猕猴桃芒果芒果西番莲果西番莲果石榴石榴红毛丹果红毛丹果台湾阳桃台湾阳桃,星果星果柚子柚子,葡萄柚葡萄柚巴伦西亚桔巴伦西亚桔Hidaka M,Okumura M,Fujita K,Ogikubo T,Yamasaki K,Iwakiri T,Setoguchi N,Arimori K Drug Metab Dispos 2005;33:644-648.themegalleryCompany Logo使生物利用度增加使生物利用度增加5%5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛
9、伐他丁使生物利用度增加使生物利用度增加1520%1520%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-17-雌二醇雌二醇使生物利用度增加使生物利用度增加3040%3040%：环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米使生物利用度增加使生物利用度增加60%60%：硝苯地平硝苯地平使生物利用度增加使生物利用度增加70%70%：奎尼丁奎尼丁使生物利用度增加使生物利用度增加80%80%以上：以上：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁对各药
10、影响不同葡萄柚汁对各药影响不同胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒 病例：女性患者，病例：女性患者，6767岁，心律失常。岁，心律失常。患者因心律失常服用胺碘酮患者因心律失常服用胺碘酮200200mg po bidmg po bid，症状控制良好症状控制良好，后因反流性胃炎，医生开具，后因反流性胃炎，医生开具H2H2受体拮抗剂西咪替丁受体拮抗剂西咪替丁4040mg mg po bid.2po bid.2日后患者出现嗳气、呕吐、疲倦感、无力感等。日后患者出现嗳气、呕吐、疲倦感、无力感等。减少胺碘酮剂量后，患者症状消失。减少胺碘酮剂量后，患者症状消失。胺碘酮胺碘酮主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，
11、西咪替丁对西咪替丁对CYP3A4有抑制作用，导致胺碘酮药物血药浓度升高而引导致胺碘酮药物血药浓度升高而引起不良反应，同时起不良反应，同时胺碘酮治疗窗较窄，过量易中毒胺碘酮治疗窗较窄，过量易中毒。可选用法莫替丁、雷尼替丁等没有可选用法莫替丁、雷尼替丁等没有CYPCYP抑制作用的药物。抑制作用的药物。抗癌药物抗癌药物CYP1A2CYP1A2CYP2A6CYP2A6CYP2C8CYP2C8CYP2C9CYP2C9CYP2D6CYP2D6CYP3A4CYP3A4多西紫杉醇多西紫杉醇 紫杉醇紫杉醇 阿霉素阿霉素 表阿霉素表阿霉素 依托泊甙依托泊甙 替尼泊甙替尼泊甙 他莫昔芬他莫昔芬 托瑞米芬托瑞米芬 来
12、曲唑来曲唑 阿那曲唑阿那曲唑 依西美坦依西美坦 伊马替尼伊马替尼 抗肿瘤药物与抗肿瘤药物与CYP450CYP450伊马替尼相互作用 代谢主要途径：代谢主要途径：CYP 3A4CYP 3A4代谢次要途径：代谢次要途径：CYP 1A2CYP 1A2，2D62D6，2D92D9，2C192C19伊马替尼相互作用1.伊马替尼与伊马替尼与利福平利福平（CYP3A4诱导剂）诱导剂）联用，联用，伊马替尼伊马替尼AUC降低降低74%，与苯妥英钠，与苯妥英钠（CYP3A4诱导剂）诱导剂）联用，联用，AUC降低降低80%；与酮康；与酮康唑唑（CYP3A4抑制剂）联用，抑制剂）联用，AUC升高升高29%。2.伊马替
13、尼（伊马替尼（CYP3A4抑制剂）与辛伐他汀联用，辛伐他汀抑制剂）与辛伐他汀联用，辛伐他汀AUC升高升高29%，伊马替尼（，伊马替尼（CYP2D6抑制剂）与美托洛尔联用，美托洛尔抑制剂）与美托洛尔联用，美托洛尔AUC升高升高23%。伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用，避免联用。伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用，避免联用。靶向药物与CYP450吉非替尼、厄洛吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依马替尼、替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依马替尼、阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司、依维莫司雷帕霉素靶蛋白阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司、依维莫司雷帕霉素靶蛋白抑制剂
14、主要由抑制剂主要由CYP3A4代谢，药物受代谢，药物受CYP3A4抑制剂或诱导剂影响明抑制剂或诱导剂影响明显。显。CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学 实验对象：24例健康受试者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。试验方法：24例受试者空腹口服兰索拉唑30mg，用LCMS/MS法测定14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。结果：兰索拉唑兰索拉唑 5-5-羟基兰索拉唑羟基兰索拉唑 曾晓晖曾晓晖,石磊石磊,关慧等关慧等.中国中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学谢产物的
15、药代动力学J.中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.药物代谢能力分型CYP450CYP450酶的代谢能力是有基因决定的。酶的代谢能力是有基因决定的。CYP450CYP450酶的基因在不同的个体内存在着多态性，造成药物治酶的基因在不同的个体内存在着多态性，造成药物治疗的个体差异。疗的个体差异。根据人根据人P450P450酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为：酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为：快代谢型快代谢型(EM)(EM)慢慢代谢型代谢型 (PM)(PM)超强超强代谢型代谢型 (UM)(UM)李纳李纳,施孝金施孝金.细胞色素细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义酶基因多态性的研究进展及临床意义J.中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200CYP3A4，CYP2D6基因多态性对镇痛麻醉药品影响谢谢聆听！Thanks for listening！
