1、19 治疗抑郁症与躁狂症药治疗抑郁症与躁狂症药 Bipolar disorder 两相型异常（躁郁症）两相型异常（躁郁症）Libido 性欲性欲 Disturbance in thought 忧虑忧虑 Thymoleptic 抗抑郁药抗抑郁药 Biogenic amine 生物胺生物胺 Monoamine 单胺单胺 Demethylated derivative 脱甲基衍生物脱甲基衍生物 躁狂抑郁症：一种情感精神障碍性疾病 单相型（即躁狂或抑郁两者之一反复发作）双相型（躁狂和抑郁交替发作）发病机理与脑内单胺类功能失衡脑内单胺类功能失衡有关5-HTNA功能亢进功能亢进NA功能降低功能降低发病机理
2、希波克拉底(Hippocarate,约公元前460377年):论人的本性 人体有四种体液四种体液：血液、粘液、黄胆汁、黑胆汁。这四种体液的组合，形成了人体的特质.胆汁质（黄胆汁占优势）多血质（血液占优势）粘液质（粘液占优势）抑郁质（黑胆汁占优势）发病机理 单胺假说去甲肾上腺素和/或5-羟色胺突触浓度降低导致抑郁去甲肾上腺素浓度升高，而5-羟色胺突触浓度降低导致躁狂证据：利舍平导致抑郁证据：利舍平导致抑郁发病机理调节紊乱假说（目前观点）神经递质系统调节失衡神经递质系统调节失衡去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）：与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜
3、节律紊乱及内分泌功能失调有关 多巴胺(DA)乙酰胆碱(Ach)神经肽(neuropeptide)-氨基丁酸(GABA)受体功能紊乱受体功能紊乱发病机理其他：神经肽神经肽 P物质(SP)神经肽Y(NPY)内分泌系统内分泌系统 甲状腺功能低下 淋巴细胞类固醇抵抗 垂体-肾上腺素轴功能亢进 神经营养因子神经营养因子 SP主要通过与其特异性受体神经激肽1(NK1)受体相结合而发挥作用，二者在对调节情感行为和应激反应调节情感行为和应激反应起关键作用的脑区如杏仁核、下丘脑、海马、额叶皮质、脑干缝际核,和蓝斑高度表达。NPY广泛地分布在中枢及外周神经系统,是哺乳动物神经系统内含量最多的肽类之一,抑郁患者CS
4、F中NPY的水平降低的水平降低了30%。抑郁症患者脑脊液中CRH的含量高于的含量高于正常者,经抗抑郁药治疗后,随着抑郁症状的改善,脑脊液中CRH水平趋于正常。抑郁症患者ACTH对外源CRH的反应显得很迟钝。神经营养因子神经营养因子调控神经细胞的生存、生长、分化和凋亡,可能通过影响海马区神经细胞再生及突触可塑性,保护应激引起的神经元损伤神经元损伤。临床研究表明,首发抑郁症病人的BDNF血清水平明显低于血清水平明显低于正常对照者,抗抑郁药、心境稳定剂和电抽搐等治疗能提高BDNF血清水平。发病原因 原发原发 继发继发 应激或负性生活事件 躯体疾病 药物导致抑郁的躯体疾病导致抑郁的躯体疾病 中枢神经系
5、统 心血管系统 内分泌系统 妇科 其他：恶性肿瘤、偏头痛、风湿等导致抑郁的药物导致抑郁的药物 心血管药物-阻滞剂 可乐定 甲基多巴 普鲁卡因酰胺 利舍平 中枢神经系统药物 巴比妥类 苯二氮卓类 水合氯醛 乙醇 苯妥英导致抑郁的药物导致抑郁的药物 激素类药物促蛋白合成类固醇皮质醇激素雌激素黄体酮他莫昔芬 其他 吲哚美辛 干扰素 异维A酸 甲氟喹 麻醉剂诊断标准目前常用的抑郁症的诊断标准有以下三种三种:中国精神障碍分类与诊断标准第三版（CCMD-3）有关抑郁障碍的分类及诊断标准 国际疾病分类第十版（ICD-10）有关抑郁障碍分类及诊断标准 美国精神病协会精神障碍诊断统计手册第四版（DSMIV）的抑
6、郁诊断标准及严重程度判断CCMD-3抑郁障碍的分类及诊断标准症状标准严重标准 社会功能受损，或给本人造成痛苦或不良后果。病程标准 符合症状标准和严重标准，至少持续2周。可存在某些分裂症状，但不符合分裂症的诊断。若同时符合分裂症的症状诊断，在分裂症状缓解后，满足抑郁发作至少2周。排除标准 排除器质性精神障碍，或精神活性物质和非成瘾物质所致抑郁。CCMD-3症状标准以心境低落为主要特征且持续至少2周，此期间至少有下述症状中的四项。丧失兴趣、无愉快感；精力减退或疲乏感；精神运动性迟滞或激越；自我评价低，或自责，或有愧疚感；联想困难，或自觉思考能力下降；反复出现想死的念头，或有自杀、自伤的行为 睡眠障
7、碍如失眠、早醒或睡眠过多 食欲降低，或体重明显减轻 性欲减退 DSM的抑郁症诊断标准、在连续两周连续两周的时间里，病人表现出下列九个症状中的五个以上五个以上。抑郁的情绪持续2周以上。对所有的活动缺乏兴趣。食欲不振、厌食或体重降低。失眠、早醒，早醒是突出的特点。精神性激越或迟滞。疲乏或缺乏力量。性动力缺乏。注意力不集中。经常出现死亡的想法意念、行为。DSM的抑郁症诊断标准、排除双向燥郁。、上述症状对病人的生活工作或其他重要方面造成造成严重影响。、上述症状不是由于不是由于药物的生理作用（例如，服药，吸毒，酗酒）或者躯体疾病所引起（例如，甲状腺分泌降低）。、上述症状不能仅仅不能仅仅由丧失亲友来解释。
8、（如果有丧失亲友的事件发生，那么上述症状必须在事件发生后的两个两个月后仍存在月后仍存在，而且伴随着显著的生活工作方面的功能缺损等）抑郁治疗原则（一）诊断要确切，全面考虑患者症状特点、年龄、躯体状况、药物的耐受性、有无合并症，因人因药而异地个体化合理用药；剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性;小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和足够长的疗程（46周）；如仍无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药5周才能换用MAOIs，其它SSRIs需停药2周。MAOIs停用2周后才能换用SSRIs。抑
9、郁治疗原则（二）尽可能单一用药单一用药，足量、足疗程治疗和换药无效时可考虑二种抗抑郁药联合使用。一般不主张不主张联用二种以上抗抑郁药。治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合。根据心理-社会-生物医学模式，心理应激因素在本病发生发展中起到重要作用，因此，在药物治疗基础上辅以心理治疗，可望取得更佳效果。积极治疗与抑郁共患的其它躯体疾病和物质依赖。抑郁症的治疗 心理治疗 对于轻中度抑郁 和药物治疗疗效相似 患者更容易接受 对于重度抑郁 疗效不及抗抑郁药 起效慢抗抑郁药分类 单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitor 三
10、环类 TCAs Tricyclic antidepressants 四环类 Tetracyclic antidepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor 5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors 肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)抗抑郁药分类分类分类药名药名剂量剂量mg/dmg/d排泄排泄T T1/21/2单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂MAOIMAOI肼类肼类异丙肼异丙肼(IproniazidIp
11、roniazid)5050150150 非肼类非肼类尼亚酰胺尼亚酰胺(NialamideNialamide)7575150150 新型可逆类新型可逆类吗氯贝胺吗氯贝胺(MaclobemideMaclobemide)1501503003001 13 3h h三环类三环类TCAsTCAs咪嗪类咪嗪类丙咪嗪丙咪嗪(ImipramineImipramine)505020020018-3418-34h h氯米帕明氯米帕明ChlorimipramineChlorimipramine5050250250 替林类替林类阿米替林阿米替林(AmltriptylineAmltriptyline)5050250250
12、16163636h h四环类四环类马普替林马普替林(MapmtilineMapmtiline)505015015043-543-5lhlh米安舍林米安舍林(MianserinMianserin)3030606010101717h h新型抗抑郁药新型抗抑郁药已取代已取代TCAsTCAs，成为目前临床成为目前临床最主要的治疗最主要的治疗抑郁症药物抑郁症药物选择性选择性5-5-HTHT再再摄 取 抑 制 剂摄 取 抑 制 剂SSRISSRI氟西汀氟西汀(FluoxetineFluoxetine)202040407070h h帕罗西汀帕罗西汀(ParoxetineParoxetine)20205050
13、2424h h舍曲林舍曲林(SertralineSertraline)50501001003636h h5-5-HTHT和和NENE双重双重再摄取抑制剂再摄取抑制剂 SNRISNRI西酞普兰西酞普兰(CitalopramCitalopram)202040403333h h氟伏沙明氟伏沙明(fluvoxaminefluvoxamine)505020020013132222h h万拉法辛万拉法辛(VenlafaxineVenlafaxine)50501001004.94.9h h抗抑郁药的作用机理一、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI现已很少用于临床
14、。可逆性MAOI代表药物为吗氯贝胺。MAOI作用机理 MAOMAOMAO-AMAO-AMAO-BMAO-B选择性氧化苯乙胺选择性氧化苯乙胺选择性氧化选择性氧化NENE、5-HT5-HT不可逆性不可逆性MAOIMAOI用药早期就会出现抗胆碱能作用药早期就会出现抗胆碱能作用用(口干、便秘、视力模糊、排口干、便秘、视力模糊、排尿困难尿困难)、肝毒性等不良反应。、肝毒性等不良反应。使单胺类递质降解减少使单胺类递质降解减少，突触间隙内有效递质，突触间隙内有效递质水平增高。水平增高。阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量儿茶酚胺，产生外周血管收缩作用。儿茶酚胺，产生外周血管收
15、缩作用。抑制其他酶抑制其他酶可逆性可逆性MAOIMAOI治疗作用治疗作用不良反应不良反应吗氯贝胺 特点：抑酶作用快，停药后MAO活性恢复快。作用：激活情绪。应用：轻度慢性抑郁症。吗氯贝胺相互作用：服用富含酪胺的食品可能会引起收缩压升高，严重者可脑出血，甚至死亡。避免与SSRI、MAOI、TCA，以及肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、双嘧达莫合用。西咪替丁可升高吗氯贝胺的血药浓度，合用时，吗氯贝胺的剂量应减少。二、三环类抗抑郁药(TCAs)作用机制 阻断阻断NE能神经末梢和5-HT能神经末梢对NE和5-HT的再摄取再摄取，以增加突触间隙单胺递质的浓度。有阻断乙酰
16、胆碱、组胺、多巴胺再摄取的作用。三环类抗抑郁药(TCAs)作用 情感低落、兴趣减退、悲观厌世、迟滞或激越等抑郁症状可获得8090的疗效；睡眠障碍、躯体症状及植物神经系统症状70有效。三环类抗抑郁药(TCAs)临床应用 米帕明（丙咪嗪）和去甲丙咪嗪有较强的振奋作用，可用于迟滞的抑郁症。阿米替林、多塞平具有镇静和抗焦虑作用，用于激越和焦虑状的抑郁症。氯丙咪嗪用于具强迫症状的抑郁症。三环类抗抑郁药(TCAs)副作用 拟交感胺作用 抗胆碱能作用 心血管作用 四环类抗抑郁药（新三环抗抑郁剂）与TCA相比疗效并未增加起效时间并未缩短作用范围也不比TCA广泛但少有或没有抗胆碱能的副作用，也少有心血少有或没有
17、抗胆碱能的副作用，也少有心血管系统的副作用管系统的副作用(如体位性低血压等)。代表药物马普替林、米安舍林 三、选择性5-5-羟色胺羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)SSRI)药理作用 通过选择性阻滞阻滞突触间隙5-HT的再摄取（对其他神经递质却没有明显的影响）使突触间隙5-HT增多，对突触后受体发挥作用。几种SSRI疗效大体相同，在SSRI之间任意换药，一般没有必要。但它们的副反应有所不同，这是在SSRI间换药的原因。SSRI类副反应胃肠道反应 恶心：见于所有SSRI，多为暂时性反应，在开始治疗第一周后消失。口服12小时后出现，应进食后服药。腹泻：在治疗一周后减轻。见于舍曲林、氟西汀和西酞普兰。便
18、秘：帕罗西汀SSRI类副反应 干扰睡眠 可影响睡眠结构，延长REM睡眠 在治疗12周出现；一旦抗抑郁作用出现，睡眠可有所改善。不同SSRI之间有区别：氟西汀不宜用于情绪激动或入睡困难的患者；帕罗西汀的兴奋和抑制作用相当。SSRI类副反应 锥体外系反应包括静坐不能、肌张力障碍和帕金森病症状多见于用帕罗西汀的患者SSRI类副反应 性功能障碍 发生率3050，男性略多 帕罗西汀更明显 氟伏沙明这种不良反应更少SSRI类副反应 体重增加 体重少量增加是治疗有效的表现 体重明显增加发生率帕罗西汀（25）氟西汀（7）舍曲林（4）西酞普兰（35）SSRI类副反应 口干 头痛 出汗增多 夜间磨牙选择性5-羟色
19、胺再摄取抑制剂(SSRI)临床应用 抑郁症、惊恐性障碍。优点 副作用较TCA和MAOI少少 药物相互作用少 一天用药一次即可一天用药一次即可 价格效益比好 5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI)代表药物 文拉法辛文拉法辛作用特点 双重抑制：5-HT和NE双重再摄取抑制 快速起效：47天即可快速起效 对抑郁和焦虑同时有效 安全性高 5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI)副作用 耐受良好，副作用温和 通常发生在治疗早期，继续治疗将减轻 存在剂量相关性5-HT和NE双重再摄取抑制剂(SNRI)适应症 各种类型抑郁症 焦虑症肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)代表药物为米氮平(m
20、irtazapine)主要作用机制 特异性阻滞阻滞5-HT2及及5-HT3受体受体（产生抗抑郁和抗焦虑作用）对5HT1A、5HT1B和5HT1D受体的亲和力低（失眠、性功能障碍、恶心及烦躁不安等不良反应少）拮抗中枢肾上腺素能神经突触前2自身受体及异质受体自身受体及异质受体（2自身自身受体受体促进NE和5HT的释放）对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用（镇静作用）对外周肾上腺素能神经1受体有中等程度的拮抗作用（体位性低血压）米氮平和SSRI（西酞普兰）相比 起效时间更快 对睡眠障碍的改善更明显 与SSRIs相比对性功能影响小Nutt D.Tolerability and safety aspec
21、ts ofmirtazapine.Hum psychophamacol,2002,17(Suppl 1):s37-41.其他抗抑郁药 五羟色胺再摄取促进剂：噻奈普汀 5HT受体拮抗剂与5HT再摄取抑制剂(SARI)：曲唑酮 奈法唑酮选择抗抑郁药需考虑的因素 既往对抗抑郁药的反应情况（本人或家庭成员）服药过量的安全性 不良反应 病人年龄 伴发的躯体性/精神性疾病 同时服用的药物 药物是否取用方便 治疗费用 患者的选择倾向性选择抗抑郁药需考虑的因素 不良反应 某些抗抑郁药（TCA类，米氮平）引起明显的体重增加，不适用于肥胖患者 高血压患者不宜服用文拉法辛 焦虑或无法入睡，选择有明显镇静副作用的药物
22、，如米氮平抗抑郁药起效 所有抗抑郁药都有相似的疗效延迟情况 自主神经系统症状（睡眠或食欲改变，精力不足，焦虑增多）最先得到改善；认知损害症状（过度内疚或悲观，无法集中精力，无望或悲伤感）缓解较慢，需34周。抗抑郁药疗程Daubresse JC et al.Obesity Research 1996;4:391.急性期 控制症状，尽量达到临床痊愈。一般药物治疗24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系 如果患者用药治疗68周无效应改用其他作用机制不同的药物。巩固期 至少46个月，此期间患者病情尚未稳定，复燃的可能性较大，应当继续急性期所使用的药物并维持原剂量不变。维持期 抑郁症因复发率高，通常
23、需要维持治疗以防止复发。对是否作维持期治疗和维持期的长短，国内外专家的意见尚不一致。WHO建议对单次发作、症状轻、间歇期长（5年）者，一般可不维持治疗。也有较多专家认为首次抑郁发作也应维持68个月的治疗。有两次以上的复发，特别是近5年有2次发作者更应维持治疗。青少年发病，伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有遗传家族史的患者，也应考虑维持治疗。维持的时间一般23年。多次复发者应长期维持治疗。停药方法所有抗抑郁药在长期服药后（2个月）停药时都要逐渐减量逐渐减量。减少抑郁复发的危险 避免戒断症状头晕、头痛、焦虑、流感样症状、感觉异常等在停药4872小时出现，持续1周一般为轻度、自限性半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显第二节第二节 抗躁狂症药抗躁狂症药 碳酸锂（碳酸锂（lithium carbonate）作用机制可能为：1.治疗浓度抑制去极化和 Ca2+依赖的NE和DA的释放，而不影响或促进5-HT的释放；2.摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活；3.抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应；4.影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。碳酸锂（lithium carbonate）【临床应用】躁狂症，有时对抑郁症也有效，有“情绪稳情绪稳定药定药”之称。【不良反应】不良反应多，安全范围窄。测定血药浓度至关重要。
