1、抗菌药物激素的合理应用l不合理用药l认知局限l用药差错l处方执行l用药监护l药品调配l处方审核l用药指导影响药物临床应用的因素影响药物临床应用的因素l药品质量l药品不良反应l说明书 抗菌药物 Antibacterial agents在一定浓度下对细菌有抑制和杀灭作用的药物 抗生素 由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或类似的物质。全化学合成药 磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类、恶唑烷酮类等。抗菌药物相关概念抗菌药物相关概念 最低杀菌浓度（MBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或是细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌
2、浓度。最低抑菌浓度（MIC）是测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基糖苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如-内酰胺类抗生素。抗菌谱 抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素、第三、四代氟喹诺酮类，广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼仅对结核杆菌有作用。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础卫生部卫生部青霉素类：青霉素、羧苄西林、阿洛西林是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素
3、类、大环内酯类、克林酰胺类、磺胺类。能够杀灭培养基内细菌或是细菌数减少99.切口 异物、粪便污染。糖肽类 抑制菌细胞壁中期合成 繁殖期杀菌剂中级以上专业技术职务任职资格=限制使用级抗菌药物处方权；肾脏，Cr、BUN增高阿莫西林生物利用度60 75 对多数需氧G-杆菌有强 大的抗菌作用，对G-球 菌效差首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等阿莫西林：抗菌谱同氨苄西林，口服生物利用度6075，成人口服剂量为每日1.故静脉滴注浓度不超过0.跟腱:跟腱炎/跟腱撕裂(all)舒巴坦（Sulbactam)抗菌药物临床应用管理办法（卫生部令第84号）对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、
4、肺炎链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性复杂、易引起感染的大手术可用第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟;SSI（手术部位感染）诊断标准l 尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 住院患者，应先留取相应标本。危重患者，根据发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予经验治疗，获知细菌培养及药敏结果，对疗效不佳的患者调整给药方案 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 胃肠道：恶心(GAT 8%,LVX 1.品种选择作用机制：抑制细菌蛋白质合成，
5、不可逆地结合到细菌核糖体50s亚基的靶位上用药疗程快速和完全吸收(F=90%);食物对吸收极小熟悉权威指南和参考文献岁以下避免使用喹诺酮类（骨骼发育不良）。但是氟罗沙星、司帕沙星、帕珠沙星对链球菌和厌氧菌有较高的活性。药师经培训并考核合格后，授予抗菌药物调剂资格局部剌激：胃肠道反应,较常见，以红霉素为突出。高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、血栓形成51 克静脉给药）或去甲万古霉素（0.阿莫西林/克拉维酸：同时有静脉及口服制剂由于药物有协同抗菌作用，联合用药时将毒性大的药物剂量减少，以减轻其毒性反应，恶唑烷酮类 同上 低-抑，高-杀中级以上专业技术职务任职资格=限制使用级抗菌药物处方权；指在
6、体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。前庭功能损害异体器官移植：预防、治疗排斥反应了解国家与医院相关规定国家、四川省相关政策及规定q 2004年出台的抗菌药物临床应用指导原则q 2009年卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问的通知卫办医政发200938号q 2011年四川省卫生厅“医疗质量万里行”活动q 2010年四川省抗菌药物联合整治工作实施方案（川卫办发2011183号）q 2011年四川省综合医院等级评审标准q 2011年卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知卫办医政发201156号q 2012年卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药
7、物临床应用专项整治活动的通知（卫办医政发201232号）q 2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案（卫办医政发201337号）q 抗菌药物临床应用管理办法（卫生部令第84号）q。何时开始用药？何时开始用药？要用多长时间？要用多长时间？预防用药有何目的？预防用药有何目的？用药是预防哪用药是预防哪些感染？些感染？如何选择抗菌如何选择抗菌药物？药物？什么情况下需什么情况下需要预防用药？要预防用药？围手术期预防使用抗菌药物需要考虑的问题围手术期预防使用抗菌药物需要考虑的问题1.围手术期预防性应用抗菌药物的目的 围手术期预防用抗菌药物的目的在于预防手术部位感围手术期预防用抗菌药物的目的在于预防手
8、术部位感染（染（surgical site infection,SSI)surgical site infection,SSI)，并非预防手术期，并非预防手术期间所有感染。间所有感染。手术部位感染手术部位感染指围手术期发生在切口指围手术期发生在切口或手术深部器官或腔隙或手术深部器官或腔隙的感染，如切口感染、的感染，如切口感染、脑脓肿、腹膜炎。脑脓肿、腹膜炎。两个概念两个概念围手术期围手术期是指以手术治疗为中是指以手术治疗为中心，包含手术前、手心，包含手术前、手术中及手术后的一段术中及手术后的一段时间，具体是指从确时间，具体是指从确定手术治疗时起，直定手术治疗时起，直到与这次手术有关的到与这次手
9、术有关的治疗基本结束为止，治疗基本结束为止，具体时间长短可因不具体时间长短可因不同疾病及手术方式而同疾病及手术方式而有所不同。有所不同。术后30天内发生、仅累及皮肤及皮下组织的感染，并至少具备下述情况之一者：切口浅层有脓性分泌物。切口浅层分泌物培养出细菌。具有下列症状体征之一：疼痛或压痛，局部肿胀，红热，因而医师将切口开放者。由外科医师诊断为切口浅部感染。缝线脓点及戳孔周围有分泌物不列为手术部位感染。1.1.切口浅部感染切口浅部感染SSISSI（手术部位感染）诊断标准（手术部位感染）诊断标准 术后30天内（若有人工植入物如人工心脏瓣膜、人工血管、人工关节、大块人工修补材料等则术后1年内）发生、
10、累及切口深部筋膜及肌层的感染，并至少具备下述情况之一者：从切口深部流出脓液。切口深部自行裂开或由医师主动打开，细菌培养阳性且具备下列症状体征之一：体温38；局部疼痛或压痛。临床或经手术或病理组织学或影像学诊断发现切口深部有脓肿 外科医师诊断为切口深部感染。感染同时累及切口浅部及深部者，应列为深部感染。2.2.切口深部感染切口深部感染 术后30天内（如有人工植入物则术后1年内）、发生在手术曾涉及部位的器官或腔隙的感染，通过手术打开或其他手术处理，并至少具备以下情况之一者：放置于器官腔隙的引流管有脓性引流物。器官腔隙的液体或组织培养有致病菌。经手术或病理组织学或影像学诊断器官腔隙有脓肿。外科医师诊
11、断为器官腔隙感染。3.3.器官器官/腔隙感染腔隙感染 最常见的病原菌是葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌)其次是肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌属等)。SSI的病原菌可以是内源性或外源性的，大多数是内源性的。即来自病人本身的皮肤、粘膜及空腔脏器内的细菌。皮肤携带的致病菌多数是革兰阳性球菌，但在会阴及腹股沟区，皮肤常被粪便污染而带有革兰阴性杆菌及厌氧菌。手术切开胃肠道、胆道、泌尿道、女性生殖道时，典型的SSI致病菌是革兰阴性肠道杆菌，在结直肠和阴道还有厌氧菌(主要是脆弱类杆菌)，它们是这些部位器官腔隙感染的主要病原菌。在任何部位，手术切口感染大多由葡萄球菌引起。SSI的细菌
12、学易感因素多手术创伤大，时间长手术创伤大，时间长术中污染重等术中污染重等2.围手术期预防性应用抗菌药物的适应症需预防用药 手术种类手术种类 标标 准准 预防用药预防用药类（清洁）切口类（清洁）切口 无损伤，无炎症，手术无破环性，不涉及无损伤，无炎症，手术无破环性，不涉及 一般不用，仅用一般不用，仅用 呼吸、消化、泌尿殖生道等与外界相通器官。呼吸、消化、泌尿殖生道等与外界相通器官。于高危病人于高危病人 类（清洁类（清洁-污染）污染）经胃肠道或呼吸道、但无明显溢出经胃肠道或呼吸道、但无明显溢出,阑尾切除、阑尾切除、一般需要，尤其一般需要，尤其 切口切口 经口咽、阴道、尿路、胆道等，该处无感染，经口
13、咽、阴道、尿路、胆道等，该处无感染，有危险因素者有危险因素者 或微小操作失误。或微小操作失误。类（污染）切口类（污染）切口 自胃肠道较大量溢出自胃肠道较大量溢出,新鲜创伤，感染入侵途新鲜创伤，感染入侵途 需要需要 径为尿路或胆道，或有重大操作失误。径为尿路或胆道，或有重大操作失误。类（严重污染类（严重污染-感染）急性细菌性炎症、创伤有坏死组织残留，感染）急性细菌性炎症、创伤有坏死组织残留，抗感染治疗抗感染治疗 切口切口 异物、粪便污染异物、粪便污染。预防用药的适应症预防用药的适应症 类切口手术范围大，时间长、污染机会增加；手术涉及重要脏器、一旦感染后果严重者（如头颅手术、心脏手术、眼内手术等）
14、；异物植入手术，如人工心瓣膜植入，人工关节置换手术；高龄或免疫缺陷者，有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下）；类清洁-污染切口及部分类污染切口手术（如进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道）类切口及严重污染的类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防。应选择相对广谱、杀菌活性强、安全及价廉的药物；头孢菌素被公认为最理想的预防用药，但第四代头孢菌素一般不用于预防；由于氨基糖苷类药物的耳、肾毒性较强，喹诺酮类药物在我国的耐药率高，两者均非理想的预防用药。对青霉素及头孢菌素过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。3.3.围手术期预防性应用抗菌药物的选择围手术期
15、预防性应用抗菌药物的选择 链霉素对细胞外的结核菌有快速杀灭作用抗菌药物临床应用的基本原则平时一般所说的激素是指糖皮质激素 80年代后耐药性迅速增加，在全国各地成为严重问题。非限制使用级：指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。抑制细胞DNA旋转酶?对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好需要注意厌氧菌对其耐药性增加的问题类切口手术范围大，时间长、污染机会增加；给药途径预防：最好保持每日尿量1500mL以上。避免用四环素类、喹诺酮类、磺胺类（溶血/新生儿核黄疸）、呋喃类（溶血）。分为多个亚类
16、，各亚类内品种间抗菌谱也不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌谱不同；氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 磷霉素类 抑制菌细胞壁早期合成 繁殖期杀菌剂 妥布霉素对多数革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌有良好作用8 克静脉给药）、克林霉素（0.恶心、呕吐、上腹部隐痛，剂量越大，发生率越高（2-20%），其机制是对消化道的化学性刺激所致。抗菌药物临床应用的基本原则其它：利福平、克林霉素、多西环素、甲硝坐、异烟肼、氯霉素、两性霉素、伊曲康唑口服液SSI的病原菌可以是内源性或外源性的，大多数是内源性的。对于污染明显的下消化道手术，预防用药应覆盖常见厌氧菌，通常联合甲硝唑或克林霉素。如下消化道手术、涉及
17、阴道的妇产科手术及经口咽部粘膜的头颈部手术多有厌氧菌污染，一般是在第二、三代头孢菌素基础上加用针对厌氧菌的甲硝唑;耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。进入腹腔、盆腔空腔脏器的手术，主要感染病原菌是革兰阴性杆菌，则多使用第二代头孢菌素如头孢呋辛；复杂、易引起感染的大手术可用第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟;肝、胆系统手术，可选用能在肝、胆组织和胆汁中有较高浓度分布的头孢曲松、头孢哌酮或头孢哌酮舒巴坦，或哌拉西林；3.3.围手术期预防性应用抗菌药物的选择（续）围手术期预防
18、性应用抗菌药物的选择（续）心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢菌素；器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗菌药物，如添加-内酰胺酶抑制剂的-内酰胺类(如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、头孢4代，甚至碳青霉烯类3.3.围手术期预防性应用抗菌药物的选择（续）围手术期预防性应用抗菌药物的选择（续）细菌（内源性，外源性）污染：早期容易清除。定植：细菌粘附于组织细胞表面但未大量繁殖，不易迅速清除。机制：G-菌菌毛；G+菌胞壁上的磷壁酸；细菌表面的糖蛋白和多糖复合物；组织细胞表面的多糖丝状体。感染：细菌大量繁殖引起炎症。4.4.围手术期预防性应用抗菌药物的方法围手术期预防性应用抗菌药物的方法SS
19、I发生的过程细菌污染细菌污染定植定植感染感染一次性用药一次性用药用药用药24 h用药用药48 72h数小时数小时从数小时从数小时到到数数十小时十小时 赶在污染发生之前，“严阵以待”。过早给药无益，属无的放矢。应在手术开始前30min2h开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（MIC90）。在手术室给药而不是在病房给药。要确保整个手术期间有足够的抗菌药物浓度。常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次;使用半衰期长的抗菌药物(如头孢曲松)则无须补充给药。用药时机用药时机 手术时间较短2小时的清洁手术，术前用药一次即可。类切口手术总的用药时
20、间24小时，个别可延长至48小时（应在病程记录中加以说明）接受清洁-污染手术者的手术预防用药时间亦为24小时，必要时可延长至48小时。接受污染手术者用药时间为37天。对手术前已形成感染者或严重污染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。用药疗程用药疗程 肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用。应静脉给药，30min滴完,不宜放在大瓶液体内慢慢滴入，否则达不到有效浓度。注：万古霉素（0.51 克静脉给药）或去甲万古霉素（0.40.8 克静脉给药）、克林霉素（0.60.9 克静脉给药）有严格滴速，即进入手术室就给药，并在2h内切开皮肤前滴完，注意其与麻醉药等的相互作用
21、。用药途径用药途径-内酰胺酶抑制剂的适应证对G+球菌作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属。Macrolide的不良反应开具抗菌药物处方牟取不正当利益的避免用四环素类、喹诺酮类、磺胺类（溶血/新生儿核黄疸）、呋喃类（溶血）。厌氧菌 隔上厌氧菌消化链球菌、某些拟杆菌属、放线菌、普雷沃尔菌属、丙酸杆菌、梭杆菌属、梭菌(非难辨梭菌)四环素类：四环素、土霉素是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、大环内酯类、克林酰胺类、磺胺类。氨基青霉素的皮疹发生率较高Macrolide的不良反应是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类抗生素。主要用于铜绿假单胞菌所
22、致的严重感染及G-菌所致全身感染每日1-2g，分4次口服透析时不被清除了解国家与医院相关规定注意特殊病原菌感染指在体外培养细菌18-24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。类（清洁-污染）经胃肠道或呼吸道、但无明显溢出,阑尾切除、一般需要，尤其 新生儿特点：重要器官发育尚未成熟、肝酶分泌不足或缺乏、肾清除功能较差、生长发育随日龄增加而迅速变化。避免用肾毒性大的药物 氨基糖苷类、万古霉素类；避免用氯霉素肝代谢的药物。必需应用时，监测血药浓度、调整剂量。避免用四环素类、喹诺酮类、磺胺类（溶血/新生儿核黄疸）、呋喃类（溶血）。青霉素类、头孢类应减量。按日龄调整给药剂量。医疗机构主要负责人是本
23、机构抗菌药物临床应用管理的第一责任人 建立本机构抗菌药物管理工作制度 设立抗菌药物管理工作机构或者配备专（兼）职人员负责本机构的抗菌药物管理工作 设置感染性疾病科，配备感染性疾病专业医师 配备抗菌药物等相关专业的临床药师 建立符合实验室生物安全要求的临床微生物室。将抗菌药物分为三级：非限制使用级 限制使用级 特殊使用级。严格控制特殊使用级抗菌药物使用。特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指证，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。特殊使用级抗菌药物会诊人员：由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医
24、学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任特殊使用级抗菌药物管理 二级以上医院要按年度对医师和药师开展抗菌药物临床应用知识和规范化管理培训、考核工作，医师经培训并考核合格后，授予相应级别的抗菌药物处方权；药师经培训并考核合格后，授予抗菌药物调剂资格抗菌药物处方权抗菌药物处方权 高级专业技术职务任职资格=特殊使用级抗菌药物处方权；中级以上专业技术职务任职资格=限制使用级抗菌药物处方权；初级专业技术职务任职资格的医师=非限制使用级抗菌药物处方权 在乡、民族乡、镇、村的医疗机构独立从事一般执业活动的执业助理医师以及乡
25、村医生=非限制使用级抗菌药物处方权 药师经培训并考核合格后，方可获得抗菌药物调剂资格。取消医师处方权：抗菌药物考核不合格的 限制处方权后，仍出现超常处方且无正当理由的 未按照规定开具抗菌药物处方，造成严重后果的 未按照规定使用抗菌药物，造成严重后果的 开具抗菌药物处方牟取不正当利益的 各类抗菌药物的特点 药物种类药物种类 作用机理作用机理 抗菌活力抗菌活力-内酰胺类内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 头霉素类头霉素类 单环类单环类 碳青霉烯类碳青霉烯类 青霉烯类青霉烯类 氧头孢烯类氧头孢烯类 酶抑制剂复方制剂酶抑
26、制剂复方制剂 糖肽类糖肽类 抑制菌细胞壁中期合成抑制菌细胞壁中期合成 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 万古霉素万古霉素 去甲万古霉素去甲万古霉素 替考拉宁替考拉宁 磷霉素类磷霉素类 抑制菌细胞壁早期合成抑制菌细胞壁早期合成 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 以上对支原体、衣原体、立克次体感染无效 药物种类药物种类 作用机理作用机理 抗菌活力抗菌活力 氨基糖苷类氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 大环内酯类大环内酯类 同上同上 快效抑菌剂快效抑菌剂 四环素类四环素类 同上同上 快效抑菌剂快效抑菌剂 多西环素多西环素 米诺环素米诺环素 替加环素替加环素 林可酰胺类林可酰胺
27、类 同上同上 抑菌剂抑菌剂 氯霉素类氯霉素类 同上同上 广谱抑菌剂广谱抑菌剂 恶唑烷酮类恶唑烷酮类 同上同上 低低-抑，高抑，高-杀杀 利奈唑胺利奈唑胺 链阳菌素类链阳菌素类 同上同上 低低-抑，高抑，高-杀杀 药物种类药物种类 作用机理作用机理 抗菌活力抗菌活力 喹诺酮类喹诺酮类 抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂（喹诺酮类对大肠杆菌耐药达（喹诺酮类对大肠杆菌耐药达60%60%）硝基咪唑类硝基咪唑类 抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 利福霉素类利福霉素类 抑制细菌抑制细菌RNARNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 磺胺类磺胺类 抑
28、制细菌叶酸、抑制细菌叶酸、DNADNA合成合成 静止期抑菌剂静止期抑菌剂（对耐泰能的窄食单胞菌有效）（对耐泰能的窄食单胞菌有效）多粘菌素类多粘菌素类 损害细胞膜损害细胞膜 慢效杀菌剂慢效杀菌剂 多粘菌素多粘菌素B B 多粘菌素多粘菌素E E 环酯肽类环酯肽类 损害细胞膜损害细胞膜 快效杀菌剂快效杀菌剂 达托霉素达托霉素 抗菌药物合理应用策略1.了解国家与医院相关规定了解国家与医院相关规定2.熟悉权威指南和参考文献熟悉权威指南和参考文献3.熟悉抗菌药物熟悉抗菌药物 特性、特性、PK/PD、毒副作用、毒副作用4.确定是否病原菌感染确定是否病原菌感染5.熟悉常见感染及其病原体熟悉常见感染及其病原体
29、感染部位、病原特感染部位、病原特点、经验治疗点、经验治疗6.重视病原学诊断重视病原学诊断 确诊依据确诊依据 可行可行 可靠可靠 目标治疗目标治疗7.关注病原菌耐药状况关注病原菌耐药状况 天然耐药天然耐药 获得耐药获得耐药8.基于基于生理、病理、免疫等选药生理、病理、免疫等选药 选对药物选对药物 9.给药方案、剂量、疗程适当给药方案、剂量、疗程适当 用对药物用对药物 10.避免违规避免违规 11.注意特殊病原菌感染注意特殊病原菌感染 12.加强综合治疗加强综合治疗 处理感染灶处理感染灶 控制基础疾病控制基础疾病 营养免疫支持营养免疫支持 微生态平衡微生态平衡-内酰胺类抗菌药物n青霉素类n头孢菌素
30、类n头霉素类n单酰胺类n青霉烯类n氧头孢烯类n-内酰胺酶抑制剂n碳青霉烯类-内酰胺类抗菌药的共同特性n结构上均具有-内酰胺环n杀菌剂n多数品种半衰期1h1h左右，需每日多次给药n临床应用指征广，可用于各类细菌性感染n多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药n相同特性品种间存在交叉耐药为临床最为常用的一类抗菌药物-内酰胺类抗菌药物的不同特性n分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌谱不同；n各品种的代谢、排泄途径不同，在脏器功能不全等特殊人群需作不同的剂量调整；n各品种间不良反应不完全相同。特点:n杀菌作用强、毒性低n新品种抗菌谱广、价廉n青霉素G大剂量CSF浓度高
31、n过敏反应率高青霉素类penecillins青霉烷青霉素类不耐酶青霉素青霉素1*、青霉素V1普鲁卡因青霉素1、苄星青霉素1耐酶青霉素苯唑西林1、氯唑西林1、氟氯西林2广谱青霉素氨基青霉素：氨苄西林1、阿莫西林1抗假单胞菌青霉素：哌拉西林1、替卡西林2、磺苄西林2脲基青霉素：阿洛西林2、美洛西林2*注：1，非限制类，2，限制类，3，特殊使用类不耐酶青霉素n青霉素G：n首选用药：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体n其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热l不良反应n主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等n其他不良反应发生率低l临床适应证：l对链球菌属包
32、括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP）青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应外，不良反应少，各级医院必备抗菌药例：化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗n常见病原菌：化脓性链球菌n抗菌药选用：首选青霉素可选头孢菌素阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生不耐酶青霉素n青霉素V：抗菌谱与青霉素G相仿，抗菌活性青霉素较差 对胃酸稳定性高，可口服给药，生物利用度60 每日1-2g，分4次口服 n普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐供深部肌注用，现临
33、床应用减少n苄星青霉素苄星青霉素为青霉素的二苄基乙二胺盐，长效青霉素用于风湿热的预防耐酶青霉素n常用品种：苯唑西林1、氯唑西林1、氟氯西林2、萘夫西林3n抗菌作用：l对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性l对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性l革兰阴性杆菌对其耐药，MRSA对其耐药n临床适应证：l苯唑西林每日4-6g4-6g，分3-43-4次静滴，严重感染可加至12g/d12g/d氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林n氨苄西林对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但略逊于青霉素n对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素n临床应用指证l首选
34、：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等l其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等n静脉给药剂量为每日412g，分34 次，每日最高剂量不超过16g；n阿莫西林：抗菌谱同氨苄西林，口服生物利用度6075，成人口服剂量为每日1.54g，分34次国内阿莫西林临床应用多，应备有；氨苄西林可备有抗假单胞菌青霉素n品种：哌拉西林1、替卡西林2、磺苄西林2n对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨苄西林n临床适应证：l铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症，呼吸道感染，尿路感染，胆道感染，腹腔感染，妇科感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染l中性粒
35、细胞减少症和免疫缺陷患者的感染l严重感染，常与氨基苷类抗生素合用n哌拉西林成人每日4 412g12g，严重者每日16g16g，分4 4次静滴n替卡西林、磺苄西林的抗菌活性较差，临床应用少脲基青霉素：阿洛西林2、美洛西林2、呋苄西林3n对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性n临床适应证：主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、脑膜炎等 严重感染与氨基糖苷类合用n给药方案：阿洛西林：每日121216g16g，分2 24 4 次静脉滴注 美洛西林：每日8 820g20g，分4 4 次静脉滴注青霉素与氨苄西林的比较青霉素青霉素G G青霉素
36、青霉素V V氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林药效学溶链、肺球、脑膜炎球菌首选 溶链、肺球、脑膜炎球菌作用同青霉素；肠球菌、李斯特菌、流感嗜血杆菌首选药动学青霉素V生物利用度60阿莫西林生物利用度60 75不良反应 氨基青霉素的皮疹发生率较高青霉素、头孢菌素皮试n卫生部规定，青霉素需要皮试n青霉素过敏发生率与药物纯度有关n使用青霉素前须详细询问病史l 既往用药史及过敏史，包括青霉素类及其他药物l 家族史l 食物过敏史l 过敏性疾病史如过敏性哮喘n 头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率38n 青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏史者，禁用头孢菌素n 头孢菌素皮试卫生部无规定，也无国内外标准头
37、孢菌素类Cephalosporins头孢烯n 第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄（口服）、头孢硫脒n 第二代：头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服)n 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3 3者口服）n 第四代：头孢吡肟、头孢克罗各代头孢菌素特性比较G+菌G-菌铜绿肾毒性酶稳定一代+_+二代+_+三代+/+_+四代+_+第一代头孢菌素特点品种n 对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌n 作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆等有活性n 对-内酰胺酶不稳定n 血半衰期大多较短，不易进CSFn 对肾脏有
38、一定毒性头孢噻吩、头孢氨苄1、头孢唑林1、头孢拉啶1、头孢硫脒2、头孢替唑2、头孢羟氨苄2（口服）第一代头孢菌素适应证头孢唑啉 同头孢噻吩，血浓度高，半衰期略长，对酶稳定性较噻吩高，可作为外科手术的预防用药头孢氨苄 同第一代头孢，但抗菌作用略差，用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染头孢拉定 抗菌谱及适应证同头孢氨苄头孢硫脒 体外对肠球菌有抗菌活性第二代头孢菌素n对G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活性n对-内酰胺酶较稳定n头孢呋辛等在CSF中达一定浓度n肾毒性轻特点头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服)品种敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染
39、适应证第三代头孢菌素n对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好n对-内酰胺酶稳定n脑脊液中达一定浓度n基本无肾毒性头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹胺、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3 3者口服）特点品种：头孢噻肟Cefotaxime 头孢曲松Ceftrixonen对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G+G+菌亦有良好作用n约40%40%的药物自肝胆系统排泄n头孢曲松半衰期8h8h，每日用药1-21-2次n国内近年G G菌对头孢噻肟耐药性上升较快，ESBL CTX-ESBL CTX-M M型为主n
40、适应证：l敏感菌所致呼吸、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染lPISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染头孢哌酮Cefoperazone头孢他啶Ceftazidimen对革兰阳性菌的抗菌作用差n对铜绿假单胞菌具抗菌活性n头孢哌酮l 对-内酰胺酶稳定性较差l 约75%75%自胆汁排出，胆汁中浓度高l 可致出血等不良反应n适应证：适用于革兰阴性菌包括铜绿假单孢菌感染如医院获得性肺炎，不适用于社区获得性肺炎头孢匹胺Cefpiramide Sodium 作用靶点为PBPs-1，PBPs-3 对革兰氏阴性杆菌产生的广谱-内酰胺酶高度稳定 对革兰氏阳性菌的作用较强，超过其他三代头孢 肝、胆组织中浓度较高，在心肌
41、、生殖器、腹腔渗出液、扁桃体等器官、体液中可达有效抗菌浓度，脑膜有炎症时，可透过血-脑屏障 体内不代谢，以原型经尿液和胆汁排泄，肝肾功能不全、胆道梗阻、新生儿药物排泄时间延长。长期（大剂量）使用有可能导致维生素K缺乏，出现出血倾向 常用量为一日1-2g，分2次给药，难治性或严重感染，可增至4g，分2-3次给药 溶解后应立即使用,不应使用注射用水溶解(因溶液不等渗)，也不宜与其他药物混合输注，第四代头孢菌素特点：适应证：多重耐药菌所致的医院内感染；中性粒细胞减少致难治性感染；耐药肺链炎球菌感染n对G G菌作用强，对肠杆菌属等G G菌产生的AmpCAmpC酶稳定l对铜绿假单胞菌有活性l对肺炎球菌、
42、化脓性链球菌、MSSAMSSA作用强n对细胞膜的通透性强n几乎全部经肾脏排泄，肾功能减退者需减量n与三代头孢相比抗菌谱更广品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定头霉素类Cephamycins品种l头孢美唑CefmetazoleCefmetazolel头孢西丁CefoxitinCefoxitinl头孢米诺CefminoxCefminox抗菌活性l较第二代头孢菌素略差l也有将头霉素类归入第二代头孢菌素l对厌氧菌有效头霉素类Cephamycinsn特点l对超广谱内酰胺酶(ESBL)(ESBL)稳定l在子宫、卵巢、输卵管、盆腔积液中有良好的分布n适应证l敏感菌所致呼吸道、尿路等感染l需氧菌与厌氧菌的混合感
43、染如腹腔感染l腹腔或盆腔手术的预防用药单酰胺类-氨曲南v 窄谱抗菌药，只对需氧革兰氏阴性菌有效，对铜绿假单胞菌的抗菌作用与头孢他啶相似，对革兰氏阳性菌基本无效v 对部分细菌产生的-内酰胺酶高度稳定v 与青霉素类、头孢菌素类的交叉过敏率低，对青霉素类或头孢类过敏的患者，可在严密观察下使用v 有一定的肾毒性，肾功不全者，需调整剂量v 脑膜有炎症时，可透过血脑屏障，也可透过胎盘屏障进入胎儿血循环v 作用靶点为PBPs-3，v 用量1、尿路感染：0.5g/次或1g/次 q8h或q 12h2、中重度感染：1g/次或2g/次 q8h或q 12h3、危及生命或铜绿假单胞菌引起的严重感染：每次2g，q6h或q
44、8h。氧头孢烯类Oxacephems：拉氧头孢Latamoxefn抗菌谱广，对铜绿假单胞菌及脆弱拟杆菌具抗菌活性，对革兰阳性菌的活性差n约90%90%以原型经肾脏排泄，消除半衰期为2.32.32.8h2.8hn用于肠杆菌科细菌及拟杆菌属等敏感菌引起的：血流感染；细菌性脑膜炎；肺炎、肺脓肿；腹膜炎、肝脓肿、胆道感染盆腔感染；尿路感染n每日1 12g2g，分2 2 次静滴；严重感染每日4g4gn可导致凝血酶原缺乏、血小板减少和功能障碍而引起严重凝血功能障碍和出血-内酰胺酶抑制剂lactam/lactamase inhibitorn酶抑制剂品种l舒巴坦（Sulbactam)Sulbactam)l克拉
45、维酸（Clavulanic acid)Clavulanic acid)l他唑巴坦（Tazobactam)Tazobactam)n酶抑制剂作用l通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性l扩大抗菌谱，增强抗菌活性l抑酶作用：他唑巴坦 克拉维酸舒巴坦l不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性临床常用-内酰胺酶抑制剂l阿莫西林/克拉维酸：同时有静脉及口服制剂l氨苄西林/舒巴坦l哌拉西林/他唑巴坦l替卡西林/克拉维酸l阿莫西林/舒巴坦l美洛西林/舒巴坦l哌拉西林/舒巴坦l头孢哌酮/舒巴坦-内酰胺酶抑制剂的药动学、药效学要求l药动学：两个药物的半衰期应接近l药效学：两药的比例应合理，达到最大
46、的抑菌作用内酰胺酶抑制剂比较肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 厌氧菌 链球菌 MRSA 阿莫西林/克拉维酸+氨苄西林/舒巴坦+哌拉西林/他唑巴坦+替卡西林/克拉维酸+NA+头孢哌酮/舒巴坦+-内酰胺酶抑制剂的适应证n产内酰胺酶细菌感染n中重度感染的经验治疗n需氧菌与厌氧菌的混合感染n口服制剂也可用于社区常见感染的治疗n不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染舒巴坦SulbactamSulbactamn为酶抑制剂，对不动杆菌属细菌具良好抗菌活性n仅用于不动杆菌属感染的联合用药n通常成人剂量4 g/d4 g/d，不动杆菌感染推荐6 6 g/dg/d，也有用9g/d9g/d或12
47、g/d12g/d的报道喹诺酮类药物药理学特征（4-喹诺酮，又称吡酮酸）喹诺酮的分代国际分代 国内分代 代表药物 代表结构喹诺酮类抗菌药物抗菌谱萘啶酸仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分菌株有抗菌活性。吡哌酸抗菌活性较萘啶酸强。三代对G+、G-细菌、军团菌、支原体、衣原体具有广泛抗菌作用。大部分对链球菌属的抗菌活性较差，对厌氧菌差。但是氟罗沙星、司帕沙星、帕珠沙星对链球菌和厌氧菌有较高的活性。四代对G+球菌作用增强，特别是对肺炎链球菌等链球菌属。对脆弱拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性增强。对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体的作用增强。安全性氟喹诺酮类抗菌药物安全性CNS:CNS:眩晕
48、眩晕 (TVA 11%,GAT 3%),(TVA 11%,GAT 3%),失眠失眠 (OFX),(OFX),中风中风 (LOM),(LOM),头痛头痛 (GAT 4%)(GAT 4%)Heart:QTHeart:QT间期延长间期延长 (SPX,GRX)(SPX,GRX)胃肠道：胃肠道：恶心恶心 (GAT 8%,(GAT 8%,LVX 1.3%),LVX 1.3%),腹泻腹泻 (GAT 4%)(GAT 4%)皮肤皮肤:光毒光毒,潮红潮红 (LOM,SPX)(LOM,SPX)跟腱跟腱:跟腱炎跟腱炎/跟腱撕裂跟腱撕裂 (all)(all)GAT=加替沙星，GRX=格帕沙星，LVX=左氧氟沙星 SPX
49、=斯帕沙星 TVA=曲伐沙星喹诺酮类致软骨损害 多发生在负重关节;与镁缺乏有关;幼龄动物产生;动物种属存在差异:幼犬作用最明显;可能发生机制:影响软骨细胞表面整合素及其后续反应;细胞内活性氧增加;抑制细胞DNA旋转酶?胃肠道症状胃肠道症状：恶心、呕吐、上腹部隐痛，剂量越大，发生率越高（2-20%），其机制是对消化道的化学性刺激所致。产生消化系统不良反应的药物排列顺序为：氟罗沙星曲伐沙星司帕沙星 依诺沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星诺氟沙星氧氟沙星中枢神经系统毒性p 由于氟喹诺酮类药物有较高的脂溶性，组织渗透力强，脑脊液中浓度高；可透过血脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生毒性作用，应用后可出现头
50、痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠（5%），诱发惊厥、癫痫、精神异常（0.5%），仅次于胃肠道，可逆。p 单用本类药物、或本类药物与茶碱或非甾体抗炎药合用时，均可发生。肝损肝损害喹诺酮类药物临床常用量在人体少有肝脏不良反应，肝酶（AST、ALT、ALP）升高，发生率2%-3%。黄疸肝衰竭肾损肾损害经肾脏排泄，血肌肝轻度升高，严重的可引起结晶尿（喹诺酮类药物结构中有羧基，在中性和碱性尿液中溶解性差，容易在肾小管中形成结晶、碱性环境、老弱病人、肾疾病疾人更易出现）。预防：最好保持每日尿量1500mL以上。血尿、间质性肾炎，甚至可诱发急性肾功能衰竭（年龄大多为50岁以上，尤其65岁以上的患者）。少见。曲伐沙
