1、无菌制剂厂房、通风、设备和工艺无菌制剂厂房、通风、设备和工艺等符合等符合GMP相关要求的验证相关要求的验证华瑞制药有限公司：辛巨祥华瑞制药有限公司：辛巨祥 2011-04-282011-04-283生产厂房与通风系统的生产厂房与通风系统的GMP要求与验证要求与验证nGMP 要求n初次验证1.HVAC系统2.洁净厂房n再次确认/回顾性验证1.怎样进行回顾性验证2.环境日常监控3.空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物测定n问题探讨4GMP要求n第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。（
2、验证通风系统的设计、过滤器、送风与回风量和温湿度、房间换气次数、洁净度等级等）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。（验证厂房洁净区、房间压差符合要求）5附录1 n第九条：单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。（验证风速和气流）n第十条(7):生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。（验证自净时间）n第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开
3、。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。（验证气锁间不能同时开门）n第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。（验证气流方向）n第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。（验证A级静态和动态的气流组织）n第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。（验证送风是否运行，风机停运或压差不正常应报警）GMP要求6初次确认1.通风系统n设计确认（DQ）（略）n安装确认（IQ
4、）（略）n运行确认（OQ）自动控制系统运行，如功能特性、信号传送、参数设定与测量、自动控制与显示、报警、温度控制单元的自动调节和记录等；总送、回风量和排风量初中效过滤器压差；送风温湿度；高效过滤器DOP/PAO；洁净区风量或压差达到合适的状态；72.洁净厂房确认洁净厂房确认n设计确认（DQ）（略）n安装确认（IQ）（略）n运行确认（OQ）A/B级气流组织和流向静态：用烟雾验证A级送风是否为单向流。动态：用烟雾验证A级洁净空气首先接触到的是设备表面、容器或药品，人员活动或设备的运行不影响气流。A级气流经过操作面或人身后延一定的路径回走。p所用材料和仪器发烟管初次确认初次确认回风82.洁净厂房确认
5、(OQ)烟雾发生器HEPA过滤器DOP测试仪洁净区气流组织测试烟雾发生器9A级单向流烟雾试验p验证文件或结果照片2.洁净厂房确认(OQ)A级单向流烟雾试验2.洁净厂房确认(OQ)11A级气流或房间气流飘向回风口无菌灌装间北墙下回风口2.洁净厂房确认(OQ)气流向回风口2.洁净厂房确认(OQ)13录像静态气流状况静态-装载层流.wmv,静态 灌封机内部.wmv动态气流状况 动态 生产前安装灌装泵.wmv，动态 转盘转角夹倒瓶.wmv2.洁净厂房确认(OQ)14洁净级区/房间压差确认在通风系统风量调节平衡后，按照GMP要求确认并记录房间压差表指示值，不同级别之间10Pa。确认有特要求的房间是否保持
6、相对正压差或负压差。此工作要进行三周。2.洁净厂房确认(OQ)15房间压差平面图2.洁净厂房确认(OQ)16洁净区空气流向确认2.洁净厂房确认(OQ)17送风量/换气次数（怎样测风量、计算换气次数）风量测量：用风速仪测定送风口截面各点风速，计算平均风速x风口面积x3600s，得到了每小时风量m3。将风量罩套在风口上直接读数。计算换气次数=每小时风量m3/房间体积=次/小时2.洁净厂房确认(OQ)18净化时限确认当洁净区通风系统停止运行，洁净度状况被破坏的情况下，确认通风恢复后多长时间洁净度符合要求；日常生产结束、人员撤离现场，洁净区多长时间达到静态标准。例如：例如：在静态B级洁净环境符合要求的
7、情况下停止通风，使房间空气粒子浓度约为10万级水平，之后重新开启通风系统并计时，20分钟后测定房间环境是否达到B级水平。房间温度和相对湿度确认-静态情况下用手持式温湿度仪测量房间温湿度，应达到标准要求。照明度确认（150-300lx）-用照度仪在距离工作台面的高度测量房间照度，应达到标准要求。缓冲间门的互锁确认-缓冲间互锁门应不能同时打开，而当同时打开时应给出报警。2.洁净厂房确认(OQ)19n性能确认静态：连续三次检测数据空气悬浮粒子（GB/T16292-2010）空气浮游菌（GB/T16293-2010）空气沉降菌（GB/T16294-2010）表面微生物动态：WHO要求验证时连续20天动
8、态环境监测（第10条）（在日常生产过程中进行，取样点数量可小于静态验证取样点数量）。2.洁净厂房确认(OQ)201.怎样进行通风系统和洁净环境再确认n是否有过重大变更和维修n是否发生过重大的运行偏差n定期的HEPA 过滤器DOP/PAO 检测结果n层流风速测定结果n洁净区/房间压差记录确认n关键房间送风量测定结果/换气次数n温湿度记录确认n环境监测情况回顾报告环境监测情况回顾报告对动态监测数据汇总，包括超出警戒限和纠偏限情况的调查、评估和采取的措施。n再确认报告再确认（回顾验证）按按ISO 14644要求的再验证时间要求：要求的再验证时间要求：n对空气洁净度级别高于或等于ISO 5级的，再验证
9、的最大时间间隔不得超过6个月。n对空气洁净度级别低于ISO 5级的，再验证的最大时间间隔不得超过12个月。n风速和静压差的测试间隔不得超过12个月n如果持续进行动态监测，再验证的间隔可以适当放宽。再确认（回顾验证）222.日常生产环境监测方案（SOP）n监测区域或房间（A、B、C、D）n监测项目：空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物n环境监测计划正常情况下环境监控取样点及频率应根据取样位置对产品影响的重要性和后续产品的处理方式而定。对关键控制区的监控频率及要求应高于一般控制区。如果环境监测数据超出警戒或纠偏限度，需进行相应增补取样，并密切注意环境变化趋势。突发性环境监控因突发性事件而导致级区气
10、流倒灌、层流装置运行异常等，待故障修复后，需对相应环境控制区进行现场增补取样，必要时应进行环境再验证，待环境恢复正常状态后，方可允许进行正常生产、实验活动。再确认（回顾验证）23n环境微生物的鉴别环境微生物的鉴别对在A级或B级环境中监测到的微生物所有样品，以及在其它卫生级区内监测结果超标的样品，均应进行微生物鉴定/鉴别。鉴别资料存档对环境微生物的鉴别资料，包括监测日期、取样位置、污染菌数量以及污染菌的微生物学特性等信息，均应记录并保存。目的：此类资料的长期积累，有助于对洁净区内常见污染微生物的鉴别确认；在偏差调查过程中还可以帮助调查人员判断微生物污染的来源。从环境污染微生物中所分离的常见菌种应
11、予以保藏。此类菌种可用于消毒剂、消毒方法、消毒效果及微生物培养方法的验证2.日常生产环境监测方案24n偏差调查和纠偏措施偏差调查和纠偏措施如果洁净区环境出现偏差，需及时进行偏差调查并采取相应纠偏措施，以保证环境迅速恢复到正常受控状态。n趋势分析趋势分析所有环境监测数据需及时汇总，并定期进行趋势分析。通常情况下每半年进行一次，根据趋势分析结果，对环境控制限度、取样位置和监控计划重新审核，或做出相应调整，以使其更适用于当前的环境条件。趋势分析图一般为折线图或柱形图，在图表中需标出相应项目的警戒及纠偏限度。2.日常生产环境监测方案25如果在趋势分析过程中发现监测数据虽未超过警戒限度，但已超出预期变化
12、趋势(即达到该房间月监测平均值3倍以上)时，应及时采取相应控制措施，并适当增加取样频率。环境趋势分析图010002000300040005000600070008000900010000191725334149576573818997105 113 121 129 137 145 153 161 169 177 185 193 201 209BatchAirborne Particulates(particles/ft3)Average ValueAction LevelAlert Level2.日常生产环境监测方案26取样量和取样点数取样量和取样点数n附录1规定：A级的取样量为1米3.nIS
13、O14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式:采样量（升）=(20/洁净区中最大粒子限度）1000，显然对于A 级，采样量=(20/20)1000=1000升 从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小，如B级的采样量=(20/29)1000=700升n取样点数由B.1.1公式：取样点数 NL=A，A为洁净区面积，例如10米x5米的区域，取样点应为8（取整数）。n取样点均匀分布，位于工作面高度3.空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物检测273.空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物检测空气悬浮粒子监测方法：（GB/T16292-2010）n采样及采样量A级区域内每个采样点采样一次，采样
14、量不少于1m3。B级采样量约为0.7m3正常生产时，层流区域和无菌灌封间每个采样点连续取样3次，其它卫生级区内每个采样点至少采样一次，每次采样量为1.0立方英尺（0.0283立方米）28浮游菌（GB/T16293-2010）n采样点数和采样量采样点数参考GB/T16293-2010空气悬浮粒子最小采样点数目表。采样量为A级1m3，B级500L，C级和D级100L。验证时，采样点的数量至少为常规监测的1.5倍。3.空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物检测29沉降菌（GB/T16294-2010）n采样点数量 参考GB/T16293-2010空气悬浮粒子最小采样点数目表。n沉降碟暴露时间及标记将平
15、皿放在指定的位置，皿盖朝下放在平皿旁，平皿暴露取样时间为14小时，每次取样需具体记录其暴露时间。同一取样位置可以使用多个沉降碟连续进行检测并积累计数。取样结束后，在皿盖上标明日期、产品名称、批号及取样部位，及时将取样后的平皿送回微生物实验室。以上各操作步骤均应严格遵守无菌操作规程，避免平皿内、外表面被微生物污染。n培养及读数将取样平皿倒置于3035下培养4天。待培养时间终了，取出平皿，读数并记录结果，同时计算出该洁净区内沉降菌的平均值。3.空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物检测30表面微生物n试验方法接触碟法：适用于监测光滑、平整的表面，如设备表面、墙、地板、操作者的衣服等。对操作服表面监测
16、时应注重着力点、衣物连接处和更衣时可能接触到的衣物表面，如头罩、口罩、肩下部、前臂、肘部、腹部、拉链、膝部、脚套、背部等每只手套至少取2个样品擦拭法：适用于监测不平整表面，如针头、管路、角落等处。3.空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物检测1）在无工作状态下是否可以停止通风？在无工作状态下是否可以停止通风？第三十八条第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。连续运行，维持相应的洁净度级别。n非洁净区：在不影响原料、成品贮存或洁净区压差的情况下可以考虑停；nD级区：在维持洁净区对外界有压差的情况下考虑采用节能模式运
17、行或停止，需验证。nC级区：进行风险评估，在维持C区对D区或外界有压差的情况下考虑采用节能模式运行，需验证。nB级区：不能停nA级：A/C模式下可以停，需验证。问题探讨问题探讨图110Pa10Pa10Pa非洁净区非洁净区非洁净区D级区C级区B级区30Pa20Pa送风送风回风回风新风新风洁净间洁净间问题探讨图2RAHEPAHEPAHEPASAA级级C级级RASA问题探讨2）洁净区停止通风或节能模式运行时会影响：n区域或房间压差停止通风后洁净区与外界无压差节能模式运行时可保持压差不变或维持各洁净区有压差举例：一台空调机组生产运行状态保持10pa压差的送回风为：送风量=10000m3，回风=8000
18、m3，补充新风=2000m3。节能模式运行保持10pa压差的送回风为：送风量=5000m3，回风=4000m3，补充新风=1000m3。（损失换气次数）n温湿度变化：夏天房间温湿度可能上升，冬天房间温度可能下降。n洁净状态：空气粒子是否达到要求，微生物情况，特别是霉菌等n恢复时限：恢复时限是否延长问题探讨3）日常环境动态检测n动态检测在生产时进行，检测空气粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物。n对于无菌灌装间或无菌检查室的A级和B级，每生产批或每次实验需进行检测。n对于最终灭菌工艺的A级、C级或D级，应根据质量风险评估决定检测频率和检测点。如产品采用过度杀灭法比产品采用残存概率法灭菌的生产环境检测频率和检测点少，非高污染作业点比高污染作业点少。问题探讨n对人员的要求应对环境检测人员进行定期培训，使他们了解一定的微生物学常识，明确人员对环境产生的重大影响，从而在工作中尽可能避免其本身或取样过程对环境的影响。通过培训不断提高人员对GMP的理解、探索操作技巧和加强操作熟练程度。发挥人员的主观能动性，获得各种利于洁净环境检测和维护的合理化建议。问题探讨38谢谢谢谢!
