1、 药物化学教研室药物化学教研室 王淑月王淑月n 进入进入2121世纪世纪,我国新药研究从仿制向创制我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而转轨已成共识。然而,新药创制是系统工程新药创制是系统工程,需要多学科协同作战需要多学科协同作战,难能一蹴而就。根据我难能一蹴而就。根据我国的实际情况国的实际情况,新药研究应以开发那些结构类新药研究应以开发那些结构类型已知型已知,疗效优于或近于现有同类产品的药物疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向作为主攻方向,结构结构类型已知类型已知,疗效优于或近于现有同类产品的药疗效优于或近于现有同类产品的药物物,是新药研究中的重要内容。是新药研究中的重要内容。介
2、绍本部分内容的目的：内容目录第二节硬药及其设计方法第二节硬药及其设计方法第三节第三节 软软 药药 原原 理与新理与新 药药 设设 计计 一一、概述概述 二、载体连接前药二、载体连接前药 三、生物前体前药三、生物前体前药四、设计实例四、设计实例 n一一、概述概述1 1定义定义2 2分类分类3 3 AdvantagesAdvantages4 4 ConversionConversion5 5载体基团的作用载体基团的作用n 前药（前药（prodrugprodrug）:(:(也称前体药物、药物也称前体药物、药物前体、前体、药物潜效化药物潜效化等等)是指经过生物体内转化是指经过生物体内转化后才具有药理作
3、用的药物。后才具有药理作用的药物。n 前体药物本身没有生物活性或活性很低，前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用等。性，降低药物的毒性和副作用等。1.定义定义n definition:A pharmacologically inactive chemical entity that when metabolized or chemically transformed by a mammalian system i
4、s converted into a pharmacologically active substancenAlbert,A.(1958)Chemical aspects of selective toxicity.Nature(London)1958;182:421-423.化合物化合物（体外无活性或较小（体外无活性或较小活性活性）生物转化生物转化活性化合物活性化合物ProdrugsProdrugsn included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requi
5、res“bioactivation”to a pharmacologically active substance.n “药物潜效化药物潜效化”:即通过对生物活性化合即通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，新化合物在生物的化学修饰形成新的化合物，新化合物在生物体内酶的作用下释放出有活性的母体化合物物体内酶的作用下释放出有活性的母体化合物并发挥药理作用。并发挥药理作用。这是对前体药物设计思想的总结。这是对前体药物设计思想的总结。Harper,N.J.Drug latentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:“Drug Latentiation”1)载体连接型前药
6、载体连接型前药Carrier-linked prodrugs生物活性分子载体基团新化合物活性药物体内代谢 2.分类分类ClOCH3CH3OHOClOCH3CH3OOCH3体内代谢载体“promoiety”安妥明NH2NH2NNSONH2NH2SNH2O体内代谢2)生物前体型前药生物前体型前药 原始分子体内代谢活性药物bioprecursors 消炎粉生物前体（bioprecursor）SH3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化 1）Improve patient acceptabi
7、lity (decrease pain on injection)Injection site pain relief2）Alter and improve absorption 3 3）Elimination of unpleasant taste 4）Alter biodistribution、metabolism、elimination 增加药物的生物利用度，加强靶向性。5 5）Decreased toxicity.降低药物的毒性和副作用。Prodrugs3.Why use prodrugs?Advantages:4.ConversionnMetabolism(enzyme depend
8、ant)nChemical Methods(non-dependant)qHydrolysisqDecarboxylationq 氧化、还原 Prodrugsq The“promoiety”alters the physical properites of the drug to increase water or fat solubility or provide site-directed delivery.Decreased metabolic inactivation,Increased chemical stability,prolonged or shortened action
9、time.Prodrug5.载体基团的作用载体基团的作用 drugs that are attached through a drugs that are attached through a metabolically labile chemical linkage to another metabolically labile chemical linkage to another molecule designated as the“molecule designated as the“promoietypromoiety”.n 载体前药是指具有活性的化合物与其发挥运输载体前药是指具有活
10、性的化合物与其发挥运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，释放出活性化合物发挥药理作用。解作用卸掉载体，释放出活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往体外活性微弱载体前体药物与母体化合物相比往往体外活性微弱或无活性。对于载体的结构，多是亲脂性，要求对或无活性。对于载体的结构，多是亲脂性，要求对生物体无害，且能及时释放活性化合物。生物体无害，且能及时释放活性化合物。Prodrug二、二、Carrier-linked prodrugsn1 1单一的前体药单一的前体药nMutual Mutual ProdrugPro
11、drug n（一）分类 1）.单一的前体药 NHClOOO-Na+OOClOHO2NNHClOHOClOHO2NO-Na+OOOHEsteraseor WaterChloramphenicol SuccinateChloramphenicolSodium succinateProdrug味苦，水溶性小水溶性制剂氯霉素氯霉素琥珀酸单酯钠盐2）Mutual Prodrug（拼合原理）Actual alkylating speciesCH3OHOHNHClClNH+Cl-ClNornitrogen mustardAziridineSodium phosphateandCarbon dioxideCH
12、3OPO3Na2ONOClClEstermustine Sodium PhosphateEmcyt-Pharmacia&UpjohnMutual Prodrug两种有效药物拼合在一起。两种有效药物拼合在一起。Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌），前列腺转移癌），Promoiety also a drug!Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells thenurethane linkage is hydroylzed 17-alph
13、aestradiol slow prostate cell growth Nornitrogen mustard is a weak alkylating agentOSNHNHCH3NONCH3CH3OOOHOBi+3O-O-=O.O-雷尼替丁雷尼替丁-枸橼酸铋枸橼酸铋（复盐）（复盐）雷尼替丁：阻断壁细胞上的组胺减少胃酸分泌雷尼替丁：阻断壁细胞上的组胺减少胃酸分泌铋：在溃疡面上形成保护膜；铋：在溃疡面上形成保护膜；协同作用。协同作用。Mutual ProdrugSultamicillin 舒他西林NSOHNONH2OOOOSNOOO氨苄西林：耐酸、广谱；不耐酶舒巴坦：耐-内酰胺酶口服吸收好，
14、生物利用度高。舒巴坦(二）各功能基的前体药物设计RCOOHROHRNH合环和开环型前药Functional Groups in Prodrugs与碱（碱金属；有机碱）成盐；与碱（碱金属；有机碱）成盐；与成酯与成酯与成酯与成酯与成醚与成醚与成酰胺与成酰胺与有机酸成盐与有机酸成盐曼尼希碱；偶氮化合物曼尼希碱；偶氮化合物n RCOOH药物的前药设计SNOOHOCH3CH3NHOHNH2氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服可以口服,但是口但是口服吸收差服吸收差,血药浓度只有注射给药的血药浓度只有注射给药的 20%40%,原因为：原因为：氨氨卡青霉素分子中卡
15、青霉素分子中C2 羧基与羧基与C6 侧链氨基侧链氨基,在胃内在胃内pH情况下解离为情况下解离为两性离子两性离子,极性大是影响口服吸收的关键。极性大是影响口服吸收的关键。NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin将羧基设计成双酯型前药将羧基设计成双酯型前药,末端酯键位阻较小末端酯键位阻较小,易于发生酶促断易于发生酶促断裂裂,生成的羟甲酯不稳定生成的羟甲酯不稳定,自动分解自动分解,释放出
16、甲醛和氨苄青霉素释放出甲醛和氨苄青霉素,产生产生药效药效,生物利用度提高生物利用度提高3 5 倍倍,口服几乎定量吸收口服几乎定量吸收(98%99%)。氨苄西林前药氨苄西林前药口服氨苄西林前药比较n前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15 min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好，口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当，前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多，匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性。这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的
17、前药设计中。设计中。克林霉素前药设计NCH3PrCONHCHCHClCH3OSCH3OHOHOHClindamycin(Dalacin)Phosphate磷酸酯Palmitate棕榈酸 克林霉素缓解注射部位疼痛消除苦味 含羟基药物的前药设计含羟基药物的前药设计Erythromycin（红霉素）红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是半衰期是12h，而且在酸中不稳定，易分解而且在酸中不稳定，易分解迅速失去活性。为了增加红霉素的稳定性和水迅速失去活性。为了增加红霉素的稳定性和水溶性，研制了红霉素的酯类和盐类半合成衍生溶性，研制了红霉素的酯类和盐类半合成衍生物
18、。物。成盐成盐成酯红霉素碳酸乙酯红霉素碳酸乙酯(无味红霉素无味红霉素)可可配成混悬液供儿童服用。配成混悬液供儿童服用。红霉素硬酯酸酯和依托红霉素红霉素硬酯酸酯和依托红霉素(是红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸是红霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐盐)均比红霉素稳定，血浓度高均比红霉素稳定，血浓度高,食食物不影响吸收，无苦味，酸稳定。物不影响吸收，无苦味，酸稳定。醋硬脂红霉素毒性低醋硬脂红霉素毒性低,作用时间作用时间较长。较长。NHCH3OHOOOODipivefrinDipivefrin肾上腺素异戊酯肾上腺素异戊酯 【别名】地匹福林眼科用药抗青光眼药 本身无生物活性，进入眼组织后迅速水解成肾上腺素而发挥生
19、物效应，主要治疗各型青光眼，常用于其他药物疗效不佳的病人。由于刺激性较小，对肾上腺素不能耐受的病人，多能耐受本品。CHCHCH2OHOHNHCOCHCl2NO2chloramphenicolCH3CH2-SHCCOOSCH2CH3SCH2CH3ethanethiolCHCHCH2OC(CH2)14CH3OHONHCOCHCl2NO2chloramphenicol palmitate有强烈的蒜气味 作用于中枢神经系统。吸入低浓度蒸气时可引起头痛、恶心；较高浓度出现麻醉作用。高浓度可引起呼吸麻痹致死。Carboxylic acids and Alcohols:（Most common type o
20、f prodrug）通式：通式：DrugOPromoietyOOHPromoietyPromoietyODrugODrugOHOPromoietyOHOOHDrugor+Functional Groups in ProdrugsEsters Failure as ProdrugsNSNHOOCO2R2HR1R3R2=ethyl,propyl,butyl,phenylCephalosporin estersEsterasesNO REACTION!NSNHOOCO2R2HCH3CH3R1R2=ethyl,propyl,butyl,phenylPenicillin esters头孢菌素类prodr
21、ug Double estersNSNSNHOOHNH2OMeOMeOOCH3OOCH3OCH3CH3NSNSNHOOHNH2OMeOMeOOOCH3HCH3OHCH3CH3CO2+NSNSNHOOHNH2OMeOMeOOOCH3CH3+Active DrugHO-EsteraseEsteraseH2OVantin Pharmacia&UpjohnURI,UTI,Gonorrhea,skin infectionsTaking with foodincreases absorptionWhy?Increase absorptionAvoid acid catalyzed decompositio
22、n 3 Amine derivatives as prodrugsn 1）.Amides prodrugCH3OOHCH3CH3NNHNNCH3OCH3CH3抗炎镇痛抗炎镇痛长效H1受体拮抗剂协同作用；减少羧基对胃肠道的刺激 2）Azo ProdrugsBacterial reductases reductive cleavage Release of 2 amine compounds Occurs in colon discourages small intestine systemic absorption Concentrates the drug at the desired sit
23、e of actionNNHSO2N NOHCO2HSulfasalazine-Azulfidine-Pharmacia&UpjohnSulfonamide antibiotic and antiinflammatoryUsed to treat Ulcerative colitis,rheumatoid arthritisNNHSO2NH2NH2OHCO2H+5-aminosalicylic acidSulfapyridine3）Mannich Base prodrugn曼尼期碱型前体药物在体内容易发生曼尼期碱型前体药物在体内容易发生消除反应释放出母体胺化合物，而发消除反应释放出母体胺化合物
24、，而发挥作用。挥作用。许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物性类似物 与适当的醛、胺反应与适当的醛、胺反应,得到相应的曼得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药。如尼希碱可获得理化性质较好的前药。如:抗癫抗癫痫药酚胺咪嗪痫药酚胺咪嗪,水中几乎不溶水中几乎不溶,只能口服给药。只能口服给药。将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱不同的曼尼希碱,再做成盐酸盐再做成盐酸盐,水溶性比母药水溶性比母药大大10 倍倍,血浆浓度比酰胺咪嗪高血浆浓度比酰胺咪嗪高,显效迅速疗显效迅速疗效好。效好。n例例1 WaterSNNHC
25、H3CH3OCH3CH3CO2HONSNHNH2OCH3CH3CO2HONHetacillinAmpicillinCH3CH3OAcetone+CH3OHN(CH3)2OHOOHOHOOHONH2-H2ON+CH2Iminium ionHHOFormaldehydeNHPyrrolidine+NCH3OHN(CH3)2OHOOHOHOOHONHRolitetracycline-A prodrug oftetracycline with increasedwater solubilityTetracyclinen环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacinciprofloxacin）为第三代喹
26、）为第三代喹诺酮类抗菌药物，用于感染性疾病的治疗。以诺酮类抗菌药物，用于感染性疾病的治疗。以环丙沙星为胺组分与对羟基苯乙酮环丙沙星为胺组分与对羟基苯乙酮 、甲醛水、甲醛水溶液在溶液在1 1，2 2二甲氧基乙烷中反应即得，改善了二甲氧基乙烷中反应即得，改善了原药的溶解性，增强了抗菌活性。原药的溶解性，增强了抗菌活性。例2n丙胺卡因适用于硬膜外麻醉、阻滞麻醉和丙胺卡因适用于硬膜外麻醉、阻滞麻醉和浸润麻醉等浸润麻醉等,时间较短，毒性较小，蓄积性也时间较短，毒性较小，蓄积性也较小。将丙胺卡因与甲醛、乙醛水溶液在较小。将丙胺卡因与甲醛、乙醛水溶液在pHpH约约为为1-7.41-7.4、温度为、温度为60
27、60和和3737下反应得下反应得4-4-咪唑咪唑啉酮型前体药物，在生理啉酮型前体药物，在生理pHpH值下值下,缓慢释放出缓慢释放出原药（原药（t t50%=3050%=30 h h）延长了作用时间。延长了作用时间。例3OCOCH3ONO2COO）NO载体型前药载体型前药NSAIDs副作用严重：胃肠道溃疡、出血穿孔副作用严重：胃肠道溃疡、出血穿孔NO是一信使物质，可调节多种生理功能，是一信使物质，可调节多种生理功能，抑制胃酸分泌促进黏液分泌和抑制胃酸分泌促进黏液分泌和溃疡溃疡愈合愈合 良好的抗炎抗血栓作用，胃肠道胃肠道 损伤明显减少。损伤明显减少。抗炎活性明显高于母体，无COX-2心脏病风险。是
28、一类有前景的NSAIDsNSAIDs替代药依托度酸酮洛芬氟吡洛芬舒洛芬吲哚洛芬5 合环和开环型前药n合环使构象固定，影响药效学性质q药效不变q药效增强q药效降低q产生新药效q活性构象的研究n改变药动学性质，可用于设计前药5.1开链药物的环状前药设计开链药物的环状前药设计 开链药物分子中含有两个或两个以上可衍开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团化的基团,通过适当方法把这些基团桥连起来通过适当方法把这些基团桥连起来,生成环状前药生成环状前药,以改善药物原有的理化性质以改善药物原有的理化性质,产产生理想的药物疗效。生理想的药物疗效。如巴氯芬如巴氯芬巴氯芬 是-氨基丁酸(GABA)的衍生物，为
29、作用于脊髓的骨骼肌松驰剂、镇静剂。高度离子性，进入中枢的药物小于1%C lN HClNHOHC lN HO体内羟基化体内 氧化体内 开环(对氯苯基对氯苯基)四氢四氢 吡咯吡咯由于四氢吡咯化合物为非极性分由于四氢吡咯化合物为非极性分子子,易于进入中枢神经系统而药效增加。易于进入中枢神经系统而药效增加。5.2环状药物的开链前药设计环状药物的开链前药设计 某些环状药物如果在环上引入某些前某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时药基团有困难时,可考虑制成各种开环衍可考虑制成各种开环衍生物作为前药生物作为前药,以改善其脂溶性和水溶性。以改善其脂溶性和水溶性。如毛果芸香碱如毛果芸香碱 OONNCH3
30、NNCH3HOOORNNCH3OOOROR毛果芸香碱 Pilocarpine提高角膜渗透，提高角膜渗透，水溶液稳定存放水溶液稳定存放治治 疗青光疗青光眼的常用眼的常用药物药物滴眼时不易渗入滴眼时不易渗入角膜角膜,生物利用度生物利用度低低,作用时间短作用时间短,需频繁给药。需频繁给药。将其制成开环双酯衍将其制成开环双酯衍生物稳定性增加生物稳定性增加,室室温可贮存温可贮存5 年以年以 上上,生物利用度提高生物利用度提高,作作用时间延长用时间延长,体内经酯酶水解、环合体内经酯酶水解、环合,能定量形成毛果芸香碱。能定量形成毛果芸香碱。CH3OClNNDIAZEPAMClNCH3OONHCOCHNH2C
31、H2(CH2)3NH2ClNCH3OONH2chemicalin vivochemicalin vivo胃内酸性开环肠道pH环合作成盐酸盐，可注射给药水解环合Cycloguanil(antimalarial)Proguanil(antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍氯胍前药前药环氯胍环氯胍n生物前体药物不同于载体前体药物，活性生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是分子本身结物质不用与载体暂时性结合，而是分子本身结构发生改变来发挥作用。生物前体药物本身没构发生改变来发挥作用。生物前体药物本身没有活性，有活性
32、的是其在生物体内的代谢物，有活性，有活性的是其在生物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用这样避免了代谢反应使化合物失活，反而利用生物体内的代谢生成活性化合物。生物体内的代谢生成活性化合物。三、三、BioprecursorBioprecursor ProdrugsProdrugsCH3OCH3OOHCH3OOSeries of oxidativedecarboxylationActive form of the drugthat inhibits Prostaglandinbiosynthesis bycyclooxygenaseNon-steroidal antiinflam
33、matoryUse:ArthritisOxidation Example 例1 Nabumetone Smith Kline Beecham 萘丁美酮萘丁美酮 非酸性非甾体抗炎药，非酸性非甾体抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎和骨性关节炎。用于治疗类风湿性关节炎和骨性关节炎。体内氧化例例2 诺氟沙星口服吸收35%-40%NOHOOCH3FNHNNOOCH3FNHNH成酯不理想，成醛口服吸收好血药浓度高Reduction example-NOONH2CH3ONH2ONHOMeH A quinone-electron withdrawing-H+-CO2-NH3ElectrophileDNANH2CH
34、3NHNOHOHNNH2CH3ONH2ONHH +NH2CH3ONH2ONHNOHOHH+-OCH3NOHOHNH2CH3ONH2ONHOMeH A hydroquinone-electron donatingReductionDNANH2CH3NHNOHOH+Further alkylation酶双功能基烷化剂Mitomycin C-Adenocarcinoma of the stomach and pancreas(胰）腺癌 丝裂霉素C吸电子基给电子基亲电试剂丝裂霉素Cn作用机制：由链霉菌提取，化学结构具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰三个活性基团，作用与烷化剂相似，与DNA链形成交联，抑制DN
35、A复制，对RNA也有抑制作用。属细胞周期非特异性药物。临床应用：用于治疗胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和癌性胸、腹水等。不良反应与注意事项 全身应用时的不良反应：骨髓抑制:白细胞、血小板减少。胃肠道反应:食欲减低、恶心、呕吐，可有腹泻及口腔炎。肝肾功能损害较轻。膀胱灌注不良反应轻。Phosphorylation example ONHOOIOHOPOOOViral Thymidine KinaseONHOOIOHOHIodoxuridine-HerplexAllergan-lipid soluble!Opthalmic product forHerpes simple
36、x keratitisHigher affininty for viralkinases than mammaliankinases but some toxicityONHOOIOHOPOOOPOP-OOOOOTWO mechanisms of action:1.Inhibits DNA polymerase 2.Incorporated into DNA affording incorrect base pairing and template activityATPNot lipid soluble 碘苷碘苷 为抗病毒药，为抗病毒药，用于角膜炎、疱疹性眼炎、病毒性粘膜炎等。用于角膜炎、疱
37、疹性眼炎、病毒性粘膜炎等。OClNNNH3CCH2NCH3CH3XNNClXNNH3C1.N-dealkylation2.ring closurein vivo conversion to benzodiazepinesX=H(alprazolam)=Cl(triazolam)DESIGNING BIOPRECUR，ORSAlprazolam 阿普唑仑 抗焦虑作用为地西泮的10倍。Triazolam：三唑仑三唑仑吸收快、半衰期短、镇静催眠作用显著，作用机制与地西泮相似，其催睡作用比地西泮强45倍。苯二氮卓类药品。NCH3CHNOH+Cl-NCH3CHNOHpro-2-PAM2-PAMsite-
38、site-selective selective delivery delivery to brainto brain季铵盐不易进入中枢神经系统叔胺脑内浓度提高13倍季铵型药物的前药设计季铵型药物的前药设计例1有机磷中毒的解毒剂 解磷定解磷啶为季铵型解毒剂,极性大不易进入中枢神经系统。将其氢化为二氢解磷啶,为叔胺型药物容易透过血脑屏障,进入中枢神经系统,在脑内迅速转化为解磷啶。脑内浓度比服用解磷啶高13 倍,本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。NRHHCXDrugONCXDrugOR+BBBbrainsystemic circulationX=O,N“selective”
39、drug delivery system to brain1 本方法为改善季铵盐类药 物在特定部位吸收 2 改善极性药物在特定部位 吸收的有效方法 应用体循环 二氢吡啶passive transport through BBBoxidationCONHCHCOCH3YAGFLONCH3NCH3HHCONHCHCOCH3YAGFLO“targetor”spacerpeptidecholesterol例2胆固醇 研究表明,胆固醇的代谢在AD的发病机制中起重要作用，而胆固醇不能透过血脑屏障，依此增加脑内胆固醇含量。YAGFL：D-Ala2-leucine enkephalinCONHCHCOCH3Y
40、AGFLONCH3CONHCHCOCH3NCH3YAGFLYAGFLenzymatic removal of cholesterolenzymatic releaseof peptideenkephalin脑啡肽亮氨酸脑啡肽一种具有鸦片活性的五肽 OHOHNH2NCH3OOHOHOHNHNOCH3OHOHNHN+OCH3+酰化体内氧化起效脑内其他组织 直 接排泄脂溶性例3降低外周的多巴胺水平多巴胺体内氧化成醛前药设计成醛前药设计诺氟沙星口服吸收35%-40%NOHOOCH3FNHNNOOCH3FNHNH成酯不理想，成醛口服吸收好血药浓度高nExample:L-Dopa or Levodopa
41、Anti-Parkinsonism agent q Larodopa Roche and Dopar-Procter&Gambleq Brain has a specific transport system for L-amino acidsq Dopamine does not cross the blood brain barrier efficiently,is rapidly metabolized by oxidative deamination,and can cause peripheral side effectsOHOHNH2CO2HOHOHNH2Decarboxylase
42、Dopamine脱羧前药设计脱羧前药设计四、设计实例四、设计实例 1 ACE Inhibitor Design2 核苷类核苷类antivirale agents Prodrug designn n 1 ACE Inhibitor Design n1.通过抑制ACE抑制Ang?生成降低血压n2 研究Ang l 如何与受体结合来设计新药的结构nACEI 有多种上市，按化学结构分为三类：1 含-SH；2 含二COOH；3 含PO2 1 卡托普利卡托普利 2 苯丁酸脯氨酸苯丁酸脯氨酸 苯丁酯脯氨酸酯（苯丁酯脯氨酸酯（依那普利）3 福辛普利福辛普利赖诺普利赖诺普利贝那普利典型ACEI结构式Angiote
43、nsin I and ACE Receptor FitNH3Zn+2HNNHOONHCH3H3COONNHXHH2N-Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7ACEAngiotensin I(natural substrate for ACE)Phe8 His9 Leu10“Hydrolytic site”“H-bonding site”“Cationic site”受体仅与三个氨基酸结合，左边7个氨基酸不重要，设计药物结构，仅与此三个有关。SAR(structure-activity relationships)for ACE InhibitorsNH3Zn+2X
44、HACE“Hydrolytic site”“H-bonding site”“Cationic site”(1)a Zn+2 binding groupa sulfhydryl group(-SH)a carboxylic acid(-COOH)(an ester as the prodrug)a phosphinic acid(2)a H-binding group an amide(3)a carboxylic acid group a carboxylate (-COO-)R1PR2OOH(4)a phenylalkyl groupnear the Zn+2 bindingACE Inhi
45、bitor Design by Receptor FitNH3Zn+2NCOOONHHH3COOH3CHHXHACE“Hydrolytic site”“H-bonding site”“Cationic site”Enalapril(an ester prodrug)ACE IC50=1.2 m mgmimic of Phe8 ofAngiotensin IEnalaprilat(an acid;active form)依那普利拉ACE IC50=0.0012 m mghepatic esterasepoor oral absorption(2 carboxylates+1 amine)依那普利
46、比卡托普利强10倍 苯酯脯氨酸将巯基换苯酯脯氨酸将巯基换成羧基并成酯后，称为成羧基并成酯后，称为Enalapril是前药，是前药，该药可改善口服吸收。该药可改善口服吸收。能进入中枢。能进入中枢。是一个长效药。是一个长效药。ACE Inhibitor Design by Receptor FitNH3Zn+2NCOOONHHOHOHHNH2XHACE“Hydrolytic site”“H-bonding site”“Cationic site”Lisinopril(the Lys analog of enalapril)not an ester prodrug(poor absorption(3
47、0%)“lysine”赖诺普利赖诺普利赖氨酸赖氨酸结构特殊，含有碱性残基（CH2)4NH2;2COOH未被酯化；但吸收好，与卡托普利拉是唯一使用的两个非前体药物。ACE Inhibitor Design by Receptor FitNH3Zn+2COONHOOH3CHNOHXHACE“Hydrolytic site”“H-bonding site”“Cationic site”Benazepril(an ester prodrug)Benazeprilat(an acid;active form)hepatic esteraseBenzozepine ring instead ofthe p
48、roline group贝那普利贝那普利酸羧基酯化，脂溶性增加，利于吸收，不良反应降低，作用增强。ACE Inhibitor Design by Receptor FitNCOOOCH2PHOOOH3COCH3CH3Fosinopril(an ester prodrug)POOHOCH3CH3Fosinoprilat(an phosphinic acid;active form)binds to Zn+2Potency:Captopril Fosinopril EnalaprilNCOOOCH2PHOOHH-O-Hhepatic esterase福辛普利含磷酰结构以磷酰基与含磷酰结构以磷酰基与
49、ACE酶的酶的Zn+结合，在体内可经肝或肾所谓双通道代结合，在体内可经肝或肾所谓双通道代谢、排泄，如肝功能不佳，在肾代谢。谢、排泄，如肝功能不佳，在肾代谢。肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性。肾功能损伤，则在肝代谢，无蓄积毒性。2 2 核苷类核苷类antivirale agents Prodrug design OHHOHOHHHOHbaseOHHOHHHHOH戊糖和碱基构成戊糖和碱基构成base代表药：阿昔洛韦代表药：阿昔洛韦阿昔洛韦：阿昔洛韦：嘌呤核苷的糖环失去嘌呤核苷的糖环失去C C22和和C C3,3,在被磷在被磷酸化时专一性的在相应于酸化时专一性的在相应于C C55羟基的位置上羟基的
50、位置上磷酸化磷酸化,并掺入到病毒的并掺入到病毒的DNADNA中。由于化中。由于化合物不含有相当合物不含有相当C C22和和C C33的羟基，是链终的羟基，是链终止剂，使病毒止剂，使病毒DNADNA合成中断。合成中断。o oOHOHHObase1235开环核苷开环核苷 阿昔洛韦的缺点阿昔洛韦的缺点:水溶性差，口服吸收水溶性差，口服吸收少，生物利用度少，生物利用度15-20%15-20%，易产生耐药性。，易产生耐药性。以阿昔洛韦为先导化物进行结构改造：以阿昔洛韦为先导化物进行结构改造：得到得到阿昔洛韦类阿昔洛韦类开环核苷类药物。开环核苷类药物。阿昔洛韦的结构改造阿昔洛韦的结构改造喷昔洛韦喷昔洛韦更
