1、1密固达密固达 经验分享经验分享2密固达密固达-骨质疏松治疗的突破性药物骨质疏松治疗的突破性药物 !20192019年年8 8月月1717日日美国批准骨质疏松治疗美国批准骨质疏松治疗20192019年年1010月月5 5日日欧洲欧洲2929国批准骨质疏松治疗国批准骨质疏松治疗20192019年年:中国上市变形性骨炎治疗中国上市变形性骨炎治疗20092009年年:中国上市骨质疏松治疗中国上市骨质疏松治疗3利塞膦酸利塞膦酸唑来膦酸唑来膦酸伊班膦酸伊班膦酸阿伦膦酸阿伦膦酸3双膦酸药物双膦酸药物不同的不同的 R R2 2 侧链结构侧链结构4最新进展：最新进展：唑来膦酸唑来膦酸5mg5mg治疗及预防糖皮
2、质激素性治疗及预防糖皮质激素性骨质疏松症骨质疏松症（AclastaAclasta/ReclastReclast）注意：在美国，唑来膦酸注意：在美国，唑来膦酸5mg可用于糖皮质激素性骨质可用于糖皮质激素性骨质疏松症的治疗与预防，但是在欧盟，唑来膦酸疏松症的治疗与预防，但是在欧盟，唑来膦酸5mg仅用仅用于糖皮质激素性骨质疏松症的治疗于糖皮质激素性骨质疏松症的治疗5肠道钙吸收肠道钙吸收 肾脏钙排出肾脏钙排出GIOP的病理生理学的病理生理学糖皮质激素糖皮质激素血液循环中血液循环中钙离子浓度钙离子浓度成骨细胞成骨细胞分化与增殖分化与增殖骨吸收大于骨形成骨吸收大于骨形成61Dolan et al.Ann
3、Rheum Dis 2019;63:183186;2Gudbjornsson et al.Ann Rheum Dis 2019;61:3236;3van Staa et al.J Bone Miner Res 2000;15:9931000;4Walsh et al.BMJ 2019;313:344346;5Lukert.Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism 2019;pp278282.长期糖皮质激素使用长期糖皮质激素使用:GIOP的发病率的发病率 长期糖皮质激素使用多见于慢性炎症性疾
4、病长期糖皮质激素使用多见于慢性炎症性疾病的治疗中，如类风湿关节炎、哮喘、皮炎与的治疗中，如类风湿关节炎、哮喘、皮炎与慢性肠炎等慢性肠炎等 美国和欧洲约美国和欧洲约0.1-0.9%成人接受长期糖皮质成人接受长期糖皮质激素治疗激素治疗14 30-50%糖皮质激素治疗的患者逐渐患上骨质糖皮质激素治疗的患者逐渐患上骨质疏松症疏松症2,57长期糖皮质激素治疗增加患者骨折风险长期糖皮质激素治疗增加患者骨折风险2050%接受长期糖皮质激素的患者发生脆性骨折接受长期糖皮质激素的患者发生脆性骨折131Gudbjornsson et al.Ann Rheum Dis 2019;61:3236;2Cohen and
5、 Adachi.J Steroid Biochem Mol Biol 2019;88:337349;3Saag.Endocrinol Metab Clin North Am 2019;32:135157;4van Staa.Calcif Tissue Int 2019;79:129137;5van Staa et al.J Bone Miner Res 2000;15:9931000;6van Staa et al.Osteoporos Int 2019;13:777787.骨折部位骨折部位任意部位任意部位髋部髋部前臂前臂椎体椎体风险风险1.331.612.601.09接受糖皮质激素患者不同部
6、位脆性骨折的风险接受糖皮质激素患者不同部位脆性骨折的风险46468GIOP预防与治疗指南预防与治疗指南 接受糖皮质激素接受糖皮质激素 5 mg/日日 3 月者月者 1-4:监测骨密度水平监测骨密度水平 接受预防治疗接受预防治疗:钙剂钙剂维生素维生素 D双膦酸药物双膦酸药物 GIO患者中约患者中约61%患者接受药物治疗，约患者接受药物治疗，约50%的患的患者接受雌激素、钙剂或维生素者接受雌激素、钙剂或维生素D预防预防GIO，仅，仅9%的患者接受双膦酸药物预防的患者接受双膦酸药物预防GIO6-11 1American College of Rheumatology.Arthritis Rheum
7、2019;39:17911801;2Eastell et al.J Intern Med 2019;244:271292;3National Osteoporosis Foundation.Physicians guide to the prevention an treatment of osteoporosis 2000;4Osteoporosis Task Force.Endocr Pract 2019;2:157171;5Walker-Bone et al.Clin Med 2019;4:431436.6.Aagaard et al.Am J Med 2019;107:456-460;
8、Buckley et al.7.Arthritis Rheum 2019;42:1736-1739;Cruse et al.J Clin Rheumatol 2019;12:221-225;8.Ettinger et al.Am J Manag Care 2019;7:597-605;9.Gudbjornsson et al.Ann Rheum Dis 2019;61:3236;10.Peat et al.Ann Rheum Dis 2019;54:66-68;11.Walsh et al.BMJ 2019;313:344-346.9研究研究2306：试验设计：试验设计 在整个研究期间，所有患
9、者接受钙制剂在整个研究期间，所有患者接受钙制剂 1000 mg/day 以以及维生素及维生素 D 4001200 IU/day为期为期1年的双盲研究年的双盲研究唑来膦酸唑来膦酸5 mg 对比对比利塞膦酸盐利塞膦酸盐5 mg招募长期接受糖皮质激素治招募长期接受糖皮质激素治疗的男女患者疗的男女患者(7.5 mg/d)u 治疗组治疗组:糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 3 个月个月u 预防组预防组:糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗 3 个月个月唑来膦酸唑来膦酸5mg，每年，每年1次次(n=416)治疗组治疗组:n=272预防组预防组:n=144利塞膦酸盐利塞膦酸盐5mg，每日，每日1次次(n=417)治疗组
10、治疗组:n=273预防组预防组:n=144RR=随机化;RIS=利塞膦酸盐;ZOL=唑来膦酸 Reid et al 2019;已存档,Novartis10基线特征基线特征:治疗亚群治疗亚群特特 征征 唑来膦酸唑来膦酸 5 mg(n=272)利塞膦酸盐利塞膦酸盐 5mg(n=273)种族种族,n(%)白人白人254(93.4)255(93.4)黑人黑人6(2.2)3(1.1)其它其它12(4.4)15(5.5)性别性别,n(%)男性男性/女性女性87(32.0)/185(68.0)90(33.0)/183(67.0)年龄年龄(岁岁)平均值（标准差）平均值（标准差）53.2(14.00)52.7(
11、13.72)腰椎腰椎T分数分数a平均值平均值(标准差标准差),中位数中位数-1.3(1.34),-1.4-1.4(1.28),-1.5股骨颈股骨颈T分数分数b平均值平均值(标准差标准差),中位数中位数-1.2(1.15),-1.4-1.2(0.99),-1.2an=唑来膦酸 262 n=利塞膦酸盐 262;bn=唑来膦酸 266,n=利塞膦酸盐 263 Reid et al 2019;Data on file11基线特征基线特征:预防亚群预防亚群特特 征征 唑来膦酸唑来膦酸 5 mg(n=144)利塞膦酸盐利塞膦酸盐 5mg(n=144)种族种族,n(%)白人白人137(95.1)137(95
12、.1)黑人黑人3(2.1)2(1.4)其它其它4(2.8)5(3.5)性别性别,n(%)男性男性/女性女性44(30.6)/100(69.4)44(30.6)/100(69.4)年龄年龄(岁岁)平均值平均值(标准差标准差)56.3(15.41)58.1(14.72)腰椎腰椎 T-分数分数a平均值平均值(标准差标准差),中位数中位数-1.0(1.45),-1.0-0.9(1.44),-1.0股骨颈股骨颈 T-分数分数b平均值平均值(标准差标准差),中位数中位数-1.1(1.16),-1.2-1.0(1.02),-1.0an=唑来膦酸 142,n=利塞膦酸盐 142;bn=唑来膦酸 139，n=利
13、塞膦酸盐 140Reid et al 2019;Data on file12Reid et al 2019;Data on file图表示 LS平均值以及95%置信区间;*p-值0.01腰椎骨密度相对于基线的平均变化腰椎骨密度相对于基线的平均变化%治疗以及预防亚群治疗以及预防亚群利塞膦酸盐治疗亚群治疗亚群预防亚群预防亚群%相对基线的变化0612时间(月)10123451.36*1.04*%相对基线的变化0612时间(月)10123451.96*1.72*95%置信区间下限非劣效边界：-0.7%95%置信区间下限非劣效边界：-1.12%唑来膦酸13Reid et al 2019;Data on
14、file图表示 LS平均值 以及 95%置信区间;*p-值0.05;*p-值0.01股骨颈骨密度相对于基线的平均变化股骨颈骨密度相对于基线的平均变化%治疗以及预防亚群治疗以及预防亚群治疗亚群治疗亚群预防亚群预防亚群%相对基线的变化0612时间(月)11234501.06*0.49%相对基线的变化0612时间(月)11234501.33*1.03*利塞膦酸盐唑来膦酸14Data on file图表示 LS平均值 以及 95%置信区间;*p-值 3 天天唑来膦酸唑来膦酸(n=416)n(%)利塞膦酸盐利塞膦酸盐(n=417)n(%)唑来膦酸唑来膦酸(n=416)n(%)利塞膦酸盐利塞膦酸盐(n=4
15、17)n(%)发生不良事件的患者总数发生不良事件的患者总数 150(36.1)60(14.4)292(70.2)271(65.0)发热发热 47(11.3)7(1.7)7 (1.7)9(2.2)肌痛肌痛33(7.9)8(1.9)7(1.7)7(1.7)流感样疾病流感样疾病24(5.8)3(0.7)3(0.7)2(0.5)恶心恶心 23(5.5)11(2.6)21(5.0)28(6.7)关节痛关节痛 23(5.5)8(1.9)20(4.8)24(5.8)无力无力 8(1.9)5(1.2)8(1.9)10(2.4)背痛背痛 3(0.7)2(0.5)16(3.8)24(5.8)尿路感染尿路感染1(0
16、.2)0(0.0)21(5.0)17(4.1)类风湿性关节炎类风湿性关节炎1(0.2)0(0.0)25(6.0)21(5.0)研究药物静脉注射研究药物静脉注射3天内发生的最常见不良事件（任何组天内发生的最常见不良事件（任何组 5.0%）对比研究药物静脉注射对比研究药物静脉注射3天后发生的最常见不良事件天后发生的最常见不良事件安全人群安全人群Reid et al 2019;Data on file16研究研究 2306:结论结论 唑来膦酸唑来膦酸在两个亚群的在两个亚群的12个月治疗过程中，唑来膦酸在增加腰椎个月治疗过程中，唑来膦酸在增加腰椎骨密度方面的表现优于利塞膦酸盐骨密度方面的表现优于利塞膦
17、酸盐在治疗亚群的在治疗亚群的12个月治疗过程中，唑来膦酸在增加股骨个月治疗过程中，唑来膦酸在增加股骨颈骨密度方面的表现优于利塞膦酸盐颈骨密度方面的表现优于利塞膦酸盐总体安全，耐受性好总体安全，耐受性好 唑来膦酸治疗组的不良事件总发生率较高，但主要为用药唑来膦酸治疗组的不良事件总发生率较高，但主要为用药后暂时症状后暂时症状 两个治疗组间的不良事件总发生率相似两个治疗组间的不良事件总发生率相似 无证据显示经过唑来膦酸无证据显示经过唑来膦酸12个月治疗后，患者发生肾功能个月治疗后，患者发生肾功能衰竭的风险增大衰竭的风险增大 Reid et al 2019;Data on file17研究（国家）研究
18、（国家）接受接受GIO治疗药物的患者比治疗药物的患者比(%)Aagard et al.2019(USA)58Buckley et al.2019(USA)40Chantler et al.2019(UK)47Dolan et al.2019(UK)34Ettinger et al.2019(USA)8.8Feldstein et al.2019(USA)38Gudbjornsson et al.2019(Iceland)23Peat et al.2019(Scotland)5.6Ryan et al.2019(Ireland)46Walsh et al.2019(UK)14Yood et al
19、.2019(USA)62662%应用糖皮质激素的患者接受应用糖皮质激素的患者接受抗骨质疏松药物治疗抗骨质疏松药物治疗18患者偏好问卷调查患者偏好问卷调查治疗以及预防亚群治疗以及预防亚群020406080100更方便更方便 更满意更满意 更愿意长期服用更愿意长期服用 总体偏好总体偏好1年年1次，静脉注射次，静脉注射.每日每日1次口服次口服1粒粒效果相同效果相同%患者百分比患者百分比78.3%81.2%84.2%83.8%10.1%9.3%6.5%6.1%8.2%13.5%10%8.7%Data on file19 对比标准疗法（安慰剂，钙制剂以及维生素对比标准疗法（安慰剂，钙制剂以及维生素D）:
20、对几乎所有年龄（对几乎所有年龄（50-80岁）及岁）及T分数（分数（-1.5至至-3.0）组合患者的二级）组合患者的二级预防中，具有良好的性价比。为年龄预防中，具有良好的性价比。为年龄80岁，岁，T分数分数-2.0的患者节省的患者节省治疗费用。治疗费用。对所有年龄骨质疏松人群（对所有年龄骨质疏松人群（T分数分数=-2.5或或-3.0），以及），以及50和和80年龄组年龄组且且T分数为分数为-2.0的患者的一级预防中，具有良好的性价比；为年龄的患者的一级预防中，具有良好的性价比；为年龄80岁的严重骨质疏松症患者（岁的严重骨质疏松症患者（T分数分数-3.0）节约治疗费用）节约治疗费用 对比利塞膦酸
21、盐对比利塞膦酸盐:在二级预防方面，唑来膦酸在二级预防方面，唑来膦酸5mg对几乎所有年龄对几乎所有年龄/T分数组合的性价分数组合的性价比优于利塞膦酸盐，同时在一级预防方面，唑来膦酸比优于利塞膦酸盐，同时在一级预防方面，唑来膦酸5毫克对几乎所毫克对几乎所有年龄有年龄/T分数组合的性价比亦优于利塞膦酸盐分数组合的性价比亦优于利塞膦酸盐 可能由于其对多种骨折（包括髋部骨折）有显著效果，而利塞膦酸可能由于其对多种骨折（包括髋部骨折）有显著效果，而利塞膦酸盐仅仅对椎体骨折有效。盐仅仅对椎体骨折有效。唑来膦酸唑来膦酸5mg对多数年龄对多数年龄/T分数组合的骨质疏松症患者分数组合的骨质疏松症患者的原发性以及继
22、发性骨折预防具有良好的性价比的原发性以及继发性骨折预防具有良好的性价比（节约费用）（节约费用）20密固达典型病例密固达典型病例1 患者类型：患者类型：类风湿关节炎继发骨质疏松类风湿关节炎继发骨质疏松 女性女性 58岁岁 风湿科：住院病人，未服用糖皮质激素风湿科：住院病人，未服用糖皮质激素 就诊前检查：就诊前检查：骨密度：骨密度：T-score:-3.56 肾功能：正常肾功能：正常 使用密固达的原因：使用密固达的原因：因胃肠道副作用不能用福善美因胃肠道副作用不能用福善美 患者对其他药物的依从性降低患者对其他药物的依从性降低21密固达典型病例密固达典型病例1 协同用药：协同用药：阿法迪三阿法迪三
23、钙剂钙剂 患者对密固达的总体反应：患者对密固达的总体反应：良好良好 不良反应：无不良反应：无 医生对密固达的总体反应：医生对密固达的总体反应：好好 其他需要说明的问题：其他需要说明的问题：无无22密固达典型病例密固达典型病例2 患者类型：患者类型：类风湿关节炎继发类风湿关节炎继发GIOP 女性女性 72岁岁 住院病人，长期服用泼尼松住院病人，长期服用泼尼松5-10mg/d 就诊前检查：就诊前检查：骨密度：骨密度：T-score:-3.04，肾功能：正常肾功能：正常 使用密固达的原因：使用密固达的原因：全身骨痛全身骨痛 协同用药：协同用药：钙剂、罗盖全钙剂、罗盖全 患者对密固达的总体反应：患者对
24、密固达的总体反应：好好 医生对密固达的总体反应：医生对密固达的总体反应：好好 其他需要说明的问题：其他需要说明的问题：无无23密固达典型病例密固达典型病例3 患者类型：患者类型：直肠癌、骶骨转移直肠癌、骶骨转移 女性女性 65岁岁 住院病人，无骨质疏松住院病人，无骨质疏松 就诊前检查：就诊前检查：心电图、肾功能正常心电图、肾功能正常 使用密固达的原因：使用密固达的原因：全身疼痛全身疼痛 协同用药：协同用药：无无 患者对密固达的总体反应：患者对密固达的总体反应：好好 医生对密固达的总体反应：医生对密固达的总体反应：好好24 其他需要说明的问题：其他需要说明的问题：第第1天出现发热，头疼、胸闷、气急、全身不适，测血压天出现发热，头疼、胸闷、气急、全身不适，测血压正常，心电图正常，予以地塞米松正常，心电图正常，予以地塞米松5mg，静脉推注，静脉推注，2小小时后症状减轻。时后症状减轻。第第2天骨痛明显好转。天骨痛明显好转。随访至今（随访至今（1个月）无骨痛。个月）无骨痛。密固达典型病例密固达典型病例325谢谢谢谢
