1、第一节第一节 毒物的毒物的ADMEADME过程与靶器官过程与靶器官 ADME过程可影响终毒物在靶器官的浓过程可影响终毒物在靶器官的浓度而造成毒性上的差异；度而造成毒性上的差异；有些因素促进毒物分布于靶器官；有些有些因素促进毒物分布于靶器官；有些则妨碍之（血浆蛋白结合、血脑屏障等）则妨碍之（血浆蛋白结合、血脑屏障等）排泄与重吸收也具有重要影响排泄与重吸收也具有重要影响一、一、从接触部位进入血液循环：从接触部位进入血液循环：毒物的吸收及进入体循环前的消除：毒物的吸收及进入体循环前的消除：肝脏、消化道及呼吸道黏膜上皮等均肝脏、消化道及呼吸道黏膜上皮等均可消除（首过效应）；可消除（首过效应）；细胞膜表
2、面转运、受体、通道类型细胞膜表面转运、受体、通道类型 二、二、从血循环进入靶部位（分布）：从血循环进入靶部位（分布）：不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的蓄积等可促进上述分布过程。蓄积等可促进上述分布过程。溶酶体的溶酶体的“pH陷阱陷阱”是指胺类弱碱毒物是指胺类弱碱毒物进入后酸性的溶酶体后因离子化而难以进入后酸性的溶酶体后因离子化而难以外流的现象。外流的现象。而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物屏障及细胞膜上的屏障及细胞膜上的“转运体转运体”可妨碍毒可妨碍毒物分布。物分布。毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。毒物排泄及重吸收也影响毒
3、物的分布。三、三、增毒与解毒增毒与解毒 增毒（增毒（toxication）：即：即代谢活化代谢活化(metabolic activation)，指毒物前，指毒物前体在体内转化为有害产物（亲电体在体内转化为有害产物（亲电物、亲核物、自由基等）的过程。物、亲核物、自由基等）的过程。（一）（一）终毒物终毒物概念及种类：概念及种类：1 1、外源化学物自身：、外源化学物自身：=终毒物终毒物毒性毒性2、外源化学物的代谢产物：、外源化学物的代谢产物：毒物前体毒物前体代谢活化代谢活化终毒物终毒物毒性毒性 主要有亲电物、自由基、亲核物氧化主要有亲电物、自由基、亲核物氧化还原性反应物。还原性反应物。3、活性氧（、
4、活性氧（ROS）或活性氮（）或活性氮（RNS）：）：4、内源化学物：、内源化学物：如胆红素如胆红素ATP耗竭严重则细胞坏死；很多内源性配体（如类固醇、甲状腺激素、维生素A/D）可调节转录因子的作用，外源性化学物可模拟天然配体，引起转录调节障碍，产生致癌、致畸等毒性效应。乌头碱则激活Na通道引起神经元兴奋。多数亲核物均转化为亲电子剂才被活化。体内ATP释能形成ADP或AMP，ADP又经过线粒体氧化磷酸化重新转化为ATP。生理性/病理性，特异性有害修复：产生新的损害信号传导通路模式“模式图”氰化物通过硫氰酸酶转化形成硫氰酸。损害蛋白质、DNA、膜脂质。无物修复：缺少修复物质3、细胞内ATP耗竭、C
5、a2+增加及ROS/RNS生成在细胞代谢紊乱中的作用及其相互关系。具有增值效应的毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活TFs，可促进有丝分裂和肿瘤形成。可形成瘢痕、导致组织细胞营养不良、影响脏器功能。香豆素类灭鼠药一直肝脏凝血因子合成而灭鼠。毒物的吸收及进入体循环前的消除：肝脏、消化道及呼吸道黏膜上皮等均可消除（首过效应）；（二）细胞瞬息活动的调节障碍：不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的蓄积等可促进上述分布过程。一、毒物引起细胞调节功能障碍二、从血循环进入靶部位（分布）：1、亲电子剂：、亲电子剂：亲电子剂亲电子剂：指：指含有一个缺电子原子含有一个缺电子原子（带部分（带部分或全部正电荷）或
6、全部正电荷）的分子的分子，可与亲核物中的富可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个电子而具有亲电性。电子而具有亲电性。可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。产生途经：代谢酶（产生途经：代谢酶（P-450、GST等）催化等）催化 产生方式：插入氧原子；共轭双健；键异裂产生方式：插入氧原子；共轭双健；键异裂(
7、阳离子亲电物阳离子亲电物)后后 果果：组织损伤；三致；异常免疫反应等：组织损伤；三致；异常免疫反应等2、自由基、自由基 自由基自由基（free radicals）：指）：指由化合物的由化合物的共价键均裂而产生的独立游离存在的带共价键均裂而产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。有不成对电子的分子、原子或离子。自由基的共同特点自由基的共同特点:具有顺磁性；具有顺磁性；化学性质十分活泼；化学性质十分活泼；半衰期极短（半衰期极短（s）；）；作用半径短。作用半径短。自由基的类型自由基的类型 种类多，以氧中心自由基最重要。种类多，以氧中心自由基最重要。活性氧活性氧（reactive oxy
8、gen species，ROS）：）：指氧中心自由基（指氧中心自由基（O2-.，.OH等等)及某些及某些氧的非自由基衍生物，如氧的非自由基衍生物，如H2O2、次氯酸次氯酸（HOCl）等。）等。O2为双自由基分子，但反应性很低。为双自由基分子，但反应性很低。超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基（O2-.）：为强还原）：为强还原剂，可生成剂，可生成H2O2等。等。H2O2：在：在Fe2和和Cu2等存在时可迅速产等存在时可迅速产生高活性自由基如生高活性自由基如.OH，故需酶清除。，故需酶清除。.OH：为作用极强、寿命极短、作用直：为作用极强、寿命极短、作用直径很小的自由基。可由径很小的自由基。可由HOO
9、H均裂产生均裂产生 O3：有毒氧化污染物，可损伤肺，氧化：有毒氧化污染物，可损伤肺，氧化蛋白质、蛋白质、DNA、膜脂质。、膜脂质。活性氮活性氮（reactive nitrogen species，RNS）：）：氮的氧化物氮的氧化物（NO、NO2、过氧亚硝过氧亚硝基基 ONOO-）:过渡金属离子：过渡金属离子：Fe2/Fe3；Cu/Cu2；可促可促HOOH等的生成。等的生成。自由基的生理功能和病理意义自由基的生理功能和病理意义1、参与衰老、疾病、肿瘤和辐射损、参与衰老、疾病、肿瘤和辐射损伤等。伤等。2、体内自由基不断生成又不断被清、体内自由基不断生成又不断被清除，若此平衡被破坏，过多的自由除，若
10、此平衡被破坏，过多的自由基就会造成机体的损害如基就会造成机体的损害如氧化应激氧化应激（oxidative stress）损伤。损伤。3、亲核物：、亲核物：此机制在毒物的代谢活化中较少此机制在毒物的代谢活化中较少见。见。如苦杏仁甙经肠道细菌作用形成如苦杏仁甙经肠道细菌作用形成氰化物，吸收后可引起某些含氰氰化物，吸收后可引起某些含氰甙类食物中毒。甙类食物中毒。多数亲核物均转化为亲电子剂才多数亲核物均转化为亲电子剂才被活化。被活化。4、活性氧化还原反应物：、活性氧化还原反应物：如硝酸盐在肠道经细菌还原产如硝酸盐在肠道经细菌还原产生亚硝酸盐。亚硝酸盐吸收后生亚硝酸盐。亚硝酸盐吸收后可引起高铁血红蛋白血
11、症。可引起高铁血红蛋白血症。（二）解（二）解 毒作用毒作用 指消除终毒物或阻止其形成的生指消除终毒物或阻止其形成的生物转化过程。物转化过程。1、无功能基团毒物的解毒：无功能基团毒物的解毒：如苯、甲苯等，先引入功能基团（羟如苯、甲苯等，先引入功能基团（羟基或羰基等），再与内源性的酸（葡萄基或羰基等），再与内源性的酸（葡萄糖醛酸、硫酸等）结合及排泄。糖醛酸、硫酸等）结合及排泄。2、亲核物的解毒亲核物的解毒：结合反应：羟化物与葡萄糖醛酸、结合反应：羟化物与葡萄糖醛酸、硫酸结合；巯基化合物甲基化或与葡萄硫酸结合；巯基化合物甲基化或与葡萄糖醛酸结合；胺类和肼类乙酰化；氰化糖醛酸结合；胺类和肼类乙酰化；氰
12、化物通过硫氰酸酶转化形成硫氰酸。物通过硫氰酸酶转化形成硫氰酸。2、外源化学物的代谢产物：如环境雌激素类（DDT、多氯联苯等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素药物可致子代生殖系统肿瘤发生率升高。细胞外信号分子（生长因子、细胞因子、激素、神经递质等）可作用与细胞表面的相应受体，再通过细胞内的信号转导系统激活转录因子，调节基因表达。Cyt C释放诱发凋亡：核苷酸环化酶、磷脂脂酶等(放大器)二、毒物对靶分子的影响3）激活多种水解酶（钙蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶等）活性。基因复制、转录 (加工车间)毒物的ADME可影响毒作用。毒物可损害正常细胞维持功能。可促HOOH等的生成。无物修复：缺少修复物质（4）解毒
13、时产生潜在有害副产物：生理性/病理性，特异性可形成瘢痕、导致组织细胞营养不良、影响脏器功能。毒物本身或代谢活化产物或反应产物形成终毒物。可促HOOH等的生成。（三）异常抗原形成：某些毒物及其代谢产物可与蛋白质结合，成为新的抗原成分，诱导机体产生变态反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。1、基因转录调节障碍；有毒物-信号中止蛋白相互作用而产生，如洋地黄抑制Na+-K+ATP酶。3、亲电子剂的解毒亲电子剂的解毒：GSH结合结合，GST催化加速这一催化加速这一反应。某些金属离子如反应。某些金属离子如Ag、Cd2、Hg2等也可与等也可与GSH结合解毒。还可结合解毒
14、。还可与蛋白质结合。与蛋白质结合。4、自由基的解毒：自由基的解毒：O2-：SOD：O2-O2-2H HOOHO2 CAT：HOOHHOOH 2H2OO2 GPO：HOOH2GSH 2H2OGSSG GPO：谷胱甘肽过氧化物酶；：谷胱甘肽过氧化物酶；SOD：超氧化物歧化酶：超氧化物歧化酶（胞浆为（胞浆为Cu、Zn-SOD，线粒体为线粒体为Mn-SOD）OH：阻止其前体：阻止其前体H2O2生成；生成；ONOO-（过氧亚硝基（过氧亚硝基）：为：为谷胱甘肽谷胱甘肽过氧化物酶（过氧化物酶（GPO）还原成亚硝酸盐还原成亚硝酸盐（ONO-），还可清除），还可清除O2-和和NO 以防止以防止其生成其生成ONO
15、O-。6、解毒过程失效、解毒过程失效（1）解毒能力耗竭解毒能力耗竭：如谷胱甘肽、维生素如谷胱甘肽、维生素C等的耗竭，可致解等的耗竭，可致解毒酶作用减弱。毒酶作用减弱。（2）解毒酶失活解毒酶失活：毒物或其代谢产物直接影响酶活性毒物或其代谢产物直接影响酶活性,如如ONOO-灭活灭活Mn-SOD。（3）某些结合反应被逆转某些结合反应被逆转：如葡萄糖醛酸结合产物的再水解，有时如葡萄糖醛酸结合产物的再水解，有时产生有害中间产物。产生有害中间产物。（4）解毒时）解毒时产生潜在有害副产物产生潜在有害副产物：第二节 靶分子的反应 毒性：即终毒物与靶分子反应而介毒性：即终毒物与靶分子反应而介导一系列继发生理生化
16、过程，最终导一系列继发生理生化过程，最终导致机体不同程度的功能损伤。导致机体不同程度的功能损伤。靶分子的属性靶分子的属性1生物大分子生物大分子：核酸和蛋白质。：核酸和蛋白质。2有机小分子有机小分子：膜脂质、吡多醛，辅酶：膜脂质、吡多醛，辅酶A 很多毒物对于其生成的生物转化酶产很多毒物对于其生成的生物转化酶产生毒性（似酶促反应的产物抑制效应）。生毒性（似酶促反应的产物抑制效应）。如四氯化碳经如四氯化碳经P-450活化后破坏活化后破坏P-450酶本酶本身及临近的微粒体膜，因此具有肝毒性。身及临近的微粒体膜，因此具有肝毒性。（一）细胞内部维持自身功能的损害：很多毒物可损害细胞的能量生成和蛋白质合成，
17、引起中毒性细胞死亡。GSH结合，GST催化加速这一反应。毒物本身或代谢活化产物或反应产物形成终毒物。指消除终毒物或阻止其形成的生物转化过程。具有增值效应的毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活TFs，可促进有丝分裂和肿瘤形成。细胞凋亡与细胞坏死的比较(一)如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。O3：有毒氧化污染物，可损伤肺，氧化蛋白质、DNA、膜脂质。3、细胞内ATP耗竭、Ca2+增加及ROS/RNS生成在细胞代谢紊乱中的作用及其相互关系。把生命的凝重浓集在小体上；（4）解毒时产生潜在有害副产物：如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、
18、磷酸盐等。有害修复：产生新的损害其中的一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个电子而具有亲电性。（一）基因表达调节障碍：二、毒物引起细胞维持功能改变神经-肌肉接头是重要靶点。排泄与重吸收也具有重要影响二、毒物对靶分子的影响一、反应的类型一、反应的类型（一）（一）非共价结合非共价结合：通过疏水相互作用、氢键、：通过疏水相互作用、氢键、离子键等结合，通常可逆。离子键等结合，通常可逆。（二）（二）共价结合共价结合：形成加合物，不可逆。主要是：形成加合物，不可逆。主要是亲电毒物（非离子或阳离子亲电物、自由基阳亲电毒物（非离子或阳离子亲电物、自由基阳离子），常与蛋白质或核酸中的亲核原子反应离子），常与蛋白
19、质或核酸中的亲核原子反应（三）（三）去氢反应去氢反应：自由基从内源化合物去除氢原：自由基从内源化合物去除氢原子，城市新的内源性自由基。损害蛋白质、子，城市新的内源性自由基。损害蛋白质、DNA、膜脂质。、膜脂质。（四）（四）电子转移电子转移：如亚硝酸盐使：如亚硝酸盐使Hb氧化成氧化成MHb。（五）（五）酶促反应酶促反应：如蓖麻毒素诱发核糖体的水解：如蓖麻毒素诱发核糖体的水解而阻断蛋白质合成。而阻断蛋白质合成。二、毒物对靶分子的影响二、毒物对靶分子的影响（一）（一）靶分子功能失调靶分子功能失调：如箭毒阻断神经：如箭毒阻断神经-肌肌肉接头，重金属对含巯基酶的抑制肉接头，重金属对含巯基酶的抑制。（二）
20、（二）靶分子结构破坏靶分子结构破坏：烷化剂使：烷化剂使 DNA或蛋或蛋白质交联；自由基引起脂质过氧化和白质交联；自由基引起脂质过氧化和DNA断裂。断裂。（三）（三）异常抗原形成异常抗原形成：某些毒物及其代谢产：某些毒物及其代谢产物可与蛋白质结合，成为新的抗原成分，物可与蛋白质结合，成为新的抗原成分，诱导机体产生变态反应。诱导机体产生变态反应。一、毒物引起细胞调节功能障碍一、毒物引起细胞调节功能障碍（一）基因表达调节障碍：（一）基因表达调节障碍：1、基因转录调节障碍基因转录调节障碍；DNA转录过程受转录因子（转录过程受转录因子（TFs）的）的调节，转录因子作用于调节，转录因子作用于DNA的调节区
21、，的调节区，促进或阻遏促进或阻遏DNA的转录。的转录。第三节 细胞调节功能障碍 很多内源性配体（如类固醇、甲很多内源性配体（如类固醇、甲状腺激素、维生素状腺激素、维生素A/D）可调节转录）可调节转录因子的作用，外源性化学物可模拟天因子的作用，外源性化学物可模拟天然配体，引起转录调节障碍，产生致然配体，引起转录调节障碍，产生致癌、致畸等毒性效应。癌、致畸等毒性效应。不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的蓄积等可促进上述分布过程。3）激活多种水解酶（钙蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶等）活性。（3）影响离子通道的正常功能：如Na通道抑制剂普鲁卡因可产生局麻作用，河豚毒素可引起麻痹。（3）ROS/RNS生成增
22、加也可使细胞内Ca2升高，减少ATP生成。结果是细胞内ATP耗竭，ADP等产物堆积，细胞内离子浓度异常：H+、Mg2+、Ca2、Na等升高，代谢异常，膜磷脂分解,等等。毒物前体代谢活化终毒物毒性过氧化氢可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。Cyt C释放诱发凋亡：细胞信号转导调节功能障碍的结果如对蛋白巯基氧化的酶促还原、某些变形蛋白的水解清除等。氮的氧化物（NO、NO2、过氧亚硝基 ONOO-）:可形成瘢痕、导致组织细胞营养不良、影响脏器功能。可促HOOH等的生成。结合反应：羟化物与葡萄糖醛酸、硫酸结合；毒物的ADME可影响毒作用。1、细胞凋亡：为细胞的程序性死亡，较坏死的危害性小。（4）解毒时产生潜在
23、有害副产物：如环境雌激素类（DDT、多氯联苯等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素药物可致子代生殖系统肿瘤发生率升高。毒物可干扰基因调节、信号转导和电兴奋细胞的功能。ATP耗竭严重则细胞坏死；配体激活的配体激活的TF:类固醇类、甲状腺素、维生素类固醇类、甲状腺素、维生素A/D及其外源性模拟物（外源性配体）可激及其外源性模拟物（外源性配体）可激活配体激活的活配体激活的TF，引起肿瘤、畸形等。，引起肿瘤、畸形等。如环境雌激素类（如环境雌激素类（DDT、多氯联苯、多氯联苯等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素药等）可致乳腺癌，妊娠期使用性激素药物可致子代生殖系统肿瘤发生率升高。物可致子代生殖系统肿瘤发生率升高。
24、有些毒物代谢酶（如有些毒物代谢酶（如P450）诱导剂）诱导剂如苯巴比妥也通过激活如苯巴比妥也通过激活TFs产生作用。产生作用。2、信号转导调节障碍信号转导调节障碍：细胞外信号分子（生长因子、细细胞外信号分子（生长因子、细胞因子、激素、神经递质等）可作用与胞因子、激素、神经递质等）可作用与细胞表面的相应受体，再通过细胞内的细胞表面的相应受体，再通过细胞内的信号转导系统信号转导系统激活转录因子，调节基因激活转录因子，调节基因表达。表达。信号传导通路模式信号传导通路模式“模式图模式图”激素、递质、生长因子等激素、递质、生长因子等 (第一信使第一信使)膜受体（特异受体）膜受体（特异受体）(感受器感受器
25、)G蛋白等蛋白等 (换能器换能器)核苷酸环化酶、磷脂脂酶等核苷酸环化酶、磷脂脂酶等(放大器放大器)cAMP、IP3、Ca2+等等(第二信使第二信使)蛋白激酶蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶 (转换器转换器)蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化/去磷酸化去磷酸化(活化器活化器)转录因子、基因模版片段转录因子、基因模版片段(核内核内)基因复制、转录基因复制、转录 (加工车间加工车间)细胞细胞 (效应器效应器)在细胞内的信号转导机制中，信号在细胞内的信号转导机制中，信号转导转导蛋白质蛋白质（酶、受体、各种细胞因子（酶、受体、各种细胞因子等）的等）的磷酸化磷酸化（蛋白激酶催化）和（蛋白激酶催化）和去磷去磷酸化酸化（蛋白磷酸
26、酶催化）是一个重要的（蛋白磷酸酶催化）是一个重要的环节，常发生于蛋白质的丝氨酸、苏氨环节，常发生于蛋白质的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。酸或酪氨酸残基上。多种化学毒物可改变蛋白质磷酸化。多种化学毒物可改变蛋白质磷酸化。具有增值效应的毒物多可促蛋白激酶活性具有增值效应的毒物多可促蛋白激酶活性或抑制磷酸酶活性，激活或抑制磷酸酶活性，激活TFs，可促进有，可促进有丝分裂和肿瘤形成。丝分裂和肿瘤形成。如如佛波酯佛波酯可模拟第二信使二酰基甘油可模拟第二信使二酰基甘油（DAG）而激活蛋白激酶）而激活蛋白激酶C（PKC）；过）；过氧化氢可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。氧化氢可抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性。细胞信号转
27、导调节功能障碍的结果细胞信号转导调节功能障碍的结果 （1）细胞活动过度细胞活动过度:导致细胞分裂加速，导致细胞分裂加速，诱导细胞增生，引起诱导细胞增生，引起肿瘤、炎症肿瘤、炎症等。等。（2）细胞活动抑制细胞活动抑制:导致有丝分裂受阻，导致有丝分裂受阻，细胞偏离生存，走向细胞偏离生存，走向凋亡凋亡。（二）细胞瞬息活动的调节障碍：（二）细胞瞬息活动的调节障碍：主要指主要指电可兴奋细胞电可兴奋细胞（神经元、心（神经元、心肌、骨骼肌、平滑肌），其细胞表面有肌、骨骼肌、平滑肌），其细胞表面有多种神经递质的受体，接受信号分子多种神经递质的受体，接受信号分子（化学递质和介质等）的信息，通过第（化学递质和介质
28、等）的信息，通过第二信使（如二信使（如Ca2）传递到细胞内，改变）传递到细胞内，改变功能蛋白质的磷酸化，产生细胞功能的功能蛋白质的磷酸化，产生细胞功能的瞬时变化。神经瞬时变化。神经-肌肉接头是重要靶点。肌肉接头是重要靶点。电可兴奋细胞的调节障碍：电可兴奋细胞的调节障碍：（1）神经递质水平的改变神经递质水平的改变：干扰递质：干扰递质合成、贮存、释放和清除。合成、贮存、释放和清除。（2）毒物毒物-神经递质受体相互作用神经递质受体相互作用：激：激动剂和抑制剂，多种受体及不同亚型。动剂和抑制剂，多种受体及不同亚型。（3）影响离子通道的正常功能影响离子通道的正常功能：如：如Na通通道抑制剂普鲁卡因可产生
29、局麻作用，河道抑制剂普鲁卡因可产生局麻作用，河豚毒素可引起麻痹。乌头碱则激活豚毒素可引起麻痹。乌头碱则激活Na通道引起神经元兴奋。通道引起神经元兴奋。有毒物有毒物-信号中止蛋白相互作用而产信号中止蛋白相互作用而产生，如洋地黄抑制生，如洋地黄抑制Na+-K+ATP酶。酶。结果是细胞内ATP耗竭，ADP等产物堆积，细胞内离子浓度异常：H+、Mg2+、Ca2、Na等升高，代谢异常，膜磷脂分解,等等。细胞 (效应器)指消除终毒物或阻止其形成的生物转化过程。cAMP、IP3、Ca2+等(第二信使)1、炎症：损伤及修复过程均可产生大量致炎因子，诱发或加重炎症。激素、递质、生长因子等 (第一信使)3、细胞内
30、ATP耗竭、Ca2+增加及ROS/RNS生成在细胞代谢紊乱中的作用及其相互关系。其中的一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个电子而具有亲电性。基因复制、转录 (加工车间)氮的氧化物（NO、NO2、过氧亚硝基 ONOO-）:（一）非共价结合：通过疏水相互作用、氢键、离子键等结合，通常可逆。有害修复：产生新的损害活性氧（reactive oxygen species，ROS）：指氧中心自由基（O2-.2、外源化学物的代谢产物：键异裂(阳离子亲电物)（2）细胞内Ca2升高，导致ROS/RNS生成增加，ATP生成减少和耗竭增加；1生物大分子：核酸和蛋白质。机体有各种消除自由基的措施。2、信号转导调节障
31、碍：（3）终止细胞增生失效：二、毒物引起细胞维持功能改变二、毒物引起细胞维持功能改变（一）细胞内部（一）细胞内部维持自身功能的损害：维持自身功能的损害：细胞内环境稳定是维持正常的生命活细胞内环境稳定是维持正常的生命活动的基础。很多毒物可损害细胞的能量生动的基础。很多毒物可损害细胞的能量生成和蛋白质合成，引起中毒性细胞死亡。成和蛋白质合成，引起中毒性细胞死亡。磺酰脲类降血糖药抑制磺酰脲类降血糖药抑制K通道，促通道，促Ca2内流而引起胰岛素释放。内流而引起胰岛素释放。1危害细胞存活的原发性代谢紊乱危害细胞存活的原发性代谢紊乱 （1）ATP耗竭耗竭：体内体内ATP释能形成释能形成ADP或或AMP，A
32、DP又经过线粒体氧化磷酸化重新转化又经过线粒体氧化磷酸化重新转化为为ATP。细胞呼吸和氧化磷酸化是多种。细胞呼吸和氧化磷酸化是多种毒物的攻击点，可分为几种类型。毒物的攻击点，可分为几种类型。结果是细胞内结果是细胞内ATP耗竭，耗竭，ADP等产等产物堆积，细胞内离子浓度异常：物堆积，细胞内离子浓度异常：H+、Mg2+、Ca2、Na等升高，代谢异常，等升高，代谢异常，膜磷脂分解膜磷脂分解,等等。等等。（2）细胞内）细胞内Ca2持续增高持续增高：Ca2不能直接透过细胞膜，需要经相不能直接透过细胞膜，需要经相应的离子通道。应的离子通道。胞内外胞内外Ca2浓度相差一万浓度相差一万倍倍，通过细胞膜，通过细
33、胞膜“Ca2泵泵”（Ca2-ATP酶）和酶）和Na/Ca2交换等将过多的交换等将过多的Ca2转运转运至细胞外、内质网内及线粒体（较次要）至细胞外、内质网内及线粒体（较次要）内。内。多种毒物可促进多种毒物可促进Ca2自细胞外内流或自细胞外内流或释放出内质网和线粒体，也可抑制其外流释放出内质网和线粒体，也可抑制其外流到细胞外。到细胞外。细胞内细胞内Ca2持续升高的危害：持续升高的危害：1）耗竭能量耗竭能量：抑制：抑制ATP合成，增加合成，增加ATP消耗。消耗。2）损害膜稳定性损害膜稳定性:影响细胞骨架的功能。影响细胞骨架的功能。3）激活多种水解酶激活多种水解酶（钙蛋白酶、磷脂酶、核（钙蛋白酶、磷脂
34、酶、核酸内切酶等）活性。酸内切酶等）活性。4）促活性氧（促活性氧（ROS）/活性氮（活性氮（RNS）生成）生成：Ca2在多个环节促进自由基的形成，如促在多个环节促进自由基的形成，如促线粒体电子传递。线粒体电子传递。（3）ROS/RNS过度生成过度生成：外源化学物直接生成：外源化学物直接生成：细胞内高细胞内高Ca2诱生：如激活神经细胞诱生：如激活神经细胞和内皮细胞的和内皮细胞的NO合成酶（合成酶（NOS），），NO与与O2-.可生成可生成ONOO-。2原发性代谢紊乱之间的相互影响原发性代谢紊乱之间的相互影响：相互作用，互为因果，恶性循环，相互作用，互为因果，恶性循环，进一步加剧细胞功能紊乱直至细
35、胞死亡进一步加剧细胞功能紊乱直至细胞死亡:（1）ATP生成减少和耗竭增加，可引起生成减少和耗竭增加，可引起细胞内细胞内Ca2升高，升高，ROS/RNS生成增加，生成增加，消除减少；消除减少；（2）细胞内）细胞内Ca2升高，导致升高，导致ROS/RNS生成增加，生成增加，ATP生成减少和耗竭增加；生成减少和耗竭增加；（3）ROS/RNS生成增加也可使细胞内生成增加也可使细胞内Ca2升高，减少升高，减少ATP生成。生成。3、线粒体损伤与细胞死亡（坏死、凋亡）线粒体损伤与细胞死亡（坏死、凋亡）线粒体渗透转变线粒体渗透转变(mitochondrial permeability transition,M
36、PT)是细胞凋亡是细胞凋亡或坏死的关键。或坏死的关键。Cyt C释放诱发凋亡：释放诱发凋亡：4、ATP利用度与细胞死亡：利用度与细胞死亡：ATP耗竭严重则细胞坏死；耗竭严重则细胞坏死；ATP耗竭较轻则细胞凋亡。耗竭较轻则细胞凋亡。二、细胞外部维持功能的损害二、细胞外部维持功能的损害 指毒物对某一类细胞、组织或器官的损指毒物对某一类细胞、组织或器官的损害，造成其他的组织器官甚至整个机体害，造成其他的组织器官甚至整个机体的功能或结构的损害。的功能或结构的损害。如肝毒物损伤肝功能，导致其代谢、解如肝毒物损伤肝功能，导致其代谢、解毒、凝血等功能难以发挥，可引起机体毒、凝血等功能难以发挥，可引起机体其他
37、多种功能的不良影响。香豆素类灭其他多种功能的不良影响。香豆素类灭鼠药一直肝脏凝血因子合成而灭鼠。鼠药一直肝脏凝血因子合成而灭鼠。第四节第四节 修复障碍修复障碍 修复修复：指机体组织和细胞损伤后：指机体组织和细胞损伤后修补、恢复其结构和功能的过程修补、恢复其结构和功能的过程，如组织细胞的再生及纤维性修，如组织细胞的再生及纤维性修复（肉芽组织及瘢痕）。复（肉芽组织及瘢痕）。主要修复机制主要修复机制 修复修复分子修复分子修复细细胞胞修修复复组织修复组织修复脂肪蛋白DNA凋亡凋亡增生增生细胞细胞外间质细胞外间质(ECM)一、损伤修复机制：一、损伤修复机制：（一）分子修复：在分子水平的修复（一）分子修复
38、：在分子水平的修复1、蛋白质修复：、蛋白质修复：如对蛋白巯基氧化的酶促还原、某些变如对蛋白巯基氧化的酶促还原、某些变形蛋白的水解清除等。形蛋白的水解清除等。2、脂质修复：、脂质修复：通过通过GPO等酶修复过氧化脂质。等酶修复过氧化脂质。3、DNA修复：修复：多种修复方式（直接修复、切除修复）。多种修复方式（直接修复、切除修复）。（二）细胞修复：（二）细胞修复：可增殖细胞通过存活细胞分裂增殖可增殖细胞通过存活细胞分裂增殖替代；替代；神经元细胞不能再生，但神经纤维神经元细胞不能再生，但神经纤维的损伤可以有一定程度的修复的损伤可以有一定程度的修复2、终毒物、亲电物、自由基、活性氧、超氧阴离子自由基、
39、羟基自由基、过氧亚硝基自由基的概念。（3）影响离子通道的正常功能：如Na通道抑制剂普鲁卡因可产生局麻作用，河豚毒素可引起麻痹。ADME过程可影响终毒物在靶器官的浓度而造成毒性上的差异；如对蛋白巯基氧化的酶促还原、某些变形蛋白的水解清除等。细胞内高Ca2诱生：如激活神经细胞和内皮细胞的NO合成酶（NOS），NO与O2-.生理性/病理性，特异性（1）细胞活动过度:导致细胞分裂加速，诱导细胞增生，引起肿瘤、炎症等。毒物可干扰基因调节、信号转导和电兴奋细胞的功能。（一）分子修复：在分子水平的修复结果是细胞内ATP耗竭，ADP等产物堆积，细胞内离子浓度异常：H+、Mg2+、Ca2、Na等升高，代谢异常，
40、膜磷脂分解,等等。2、坏死：超过损伤修复能力时。4、内源化学物：如胆红素GPO：HOOH2GSH 2H2OGSSGCAT：HOOHHOOH 2H2OO2可促HOOH等的生成。产生途经：代谢酶（P-450、GST等）催化1、自由基的主要类型、来源、危害及其解毒过程。可促HOOH等的生成。腾出的空间再写生命的篇章。Cyt C释放诱发凋亡：神经-肌肉接头是重要靶点。细胞凋亡与坏死的比较细胞凋亡与坏死的比较 坏死坏死 凋亡凋亡强刺激强刺激弱刺激弱刺激溶酶释出，炎症反应溶酶释出，炎症反应ATP(-)ATP 细胞凋亡与细胞坏死的比较(一)坏 死凋 亡1.性 质病理性，非特异性生理性/病理性，特异性2.诱
41、因强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.基因调控无有4.生化特点被动过程无新蛋白合成不耗能 主动过程有新蛋白合成耗能细胞凋亡与细胞坏死的比较(二)坏 死凋 亡5.形态改变细胞肿胀结构溶解，破坏细胞皱缩，核固缩胞膜/细胞器相对完整6.凋亡小体无有7.DNA变化弥散性降解电泳呈均一片状片段化（180-200bp）电泳呈“梯”状条带8.溶酶体改变破裂相对完整9.炎症反应局部炎症反应局部无炎症反应细胞凋亡（科普诗）似秋叶的凋零，似秋叶的凋零，告别生命之辉煌；告别生命之辉煌；那难以计数的攻击、诱导，那难以计数的攻击、诱导，轻启着道道程序，轻启着道道程序，逼细胞步步走向生命的末端；逼细胞步步走向生命的
42、末端；啊，活性氧处处肆虐，啊，活性氧处处肆虐，钙波涛惊石裂岸，钙波涛惊石裂岸，线粒体把生命之光一点一点拧淡线粒体把生命之光一点一点拧淡;危难中的细胞啊，危难中的细胞啊，你沉稳不乱，你沉稳不乱，DNA片片切割，片片切割，化云梯直通天堂；化云梯直通天堂；细胞体分团相聚，细胞体分团相聚，把生命的凝重浓集在小体上；把生命的凝重浓集在小体上；分别了朝夕相处的伙伴，分别了朝夕相处的伙伴，再见了快乐美好的时光；再见了快乐美好的时光；这一切的一切又融入临近的胞体，这一切的一切又融入临近的胞体，腾出的空间再写生命的篇章。腾出的空间再写生命的篇章。试作（试作（作者不详，姚检索于网上）作者不详，姚检索于网上）1、细
43、胞凋亡：为细胞的程序性死亡，较坏、细胞凋亡：为细胞的程序性死亡，较坏死的危害性小。死的危害性小。2、细胞增殖：某些器官的细胞可以增殖，、细胞增殖：某些器官的细胞可以增殖，此外则是结缔组织的形成。此外则是结缔组织的形成。3、细胞分裂：细胞损伤后可启动细胞分裂、细胞分裂：细胞损伤后可启动细胞分裂以再生和修复损伤。受基因调节和生长以再生和修复损伤。受基因调节和生长因子促进。因子促进。4、细胞外基质的替代：合成及分泌增加。、细胞外基质的替代：合成及分泌增加。（三）组织修复：（三）组织修复：（一）修复障碍：（一）修复障碍：误差修复；不能保真修复误差修复；不能保真修复 无法修复；超过修复能力无法修复；超过
44、修复能力 无物修复：缺少修复物质无物修复：缺少修复物质 有害修复：产生新的损害有害修复：产生新的损害二、修复障碍及所引起的毒作用二、修复障碍及所引起的毒作用（二）修复障碍引起的毒性：（二）修复障碍引起的毒性：1、炎症：损伤及修复过程均可产生大量致、炎症：损伤及修复过程均可产生大量致炎因子，诱发或加重炎症。炎因子，诱发或加重炎症。2、坏死：超过损伤修复能力时。、坏死：超过损伤修复能力时。3、纤维化：异常成分在细胞外间质过度沉、纤维化：异常成分在细胞外间质过度沉淀，是组织修复不良的特殊表现。如肝、淀，是组织修复不良的特殊表现。如肝、肺的纤维化。可形成瘢痕、导致组织细肺的纤维化。可形成瘢痕、导致组织
45、细胞营养不良、影响脏器功能。胞营养不良、影响脏器功能。4、致癌：、致癌：（1）DNA修复失效：修复失效：损伤的损伤的DNA修复不全，突变固定。修复不全，突变固定。（2）细胞凋亡失效：）细胞凋亡失效：如苯巴比妥抑制凋亡而促癌生长。如苯巴比妥抑制凋亡而促癌生长。（3）终止细胞增生失效：）终止细胞增生失效：促有丝分裂引起细胞过度增殖。促有丝分裂引起细胞过度增殖。后后 2 种可称之为非遗传致癌剂。种可称之为非遗传致癌剂。小小 结结 毒物的毒物的ADME可影响毒作用。可影响毒作用。毒物本身或代谢活化产物或反应产物形成毒物本身或代谢活化产物或反应产物形成终毒物。终毒物。自由基有多种，以自由基有多种，以RO
46、S和和RNS 较重要。机较重要。机体有各种消除自由基的措施。体有各种消除自由基的措施。毒物可干扰基因调节、信号转导和电兴奋毒物可干扰基因调节、信号转导和电兴奋细胞的功能。细胞的功能。毒物可损害正常细胞维持功能。线粒体功毒物可损害正常细胞维持功能。线粒体功能受损是细胞凋亡或坏死的关键。细胞内能受损是细胞凋亡或坏死的关键。细胞内ATP耗竭、钙增高及自由基形成相互影响耗竭、钙增高及自由基形成相互影响 损伤修复障碍也参与毒作用的形成。损伤修复障碍也参与毒作用的形成。复习思考题复习思考题1、自由基的主要类型、来源、危害及其解自由基的主要类型、来源、危害及其解毒过程。毒过程。2、终毒物、亲电物、自由基、活
47、性氧、超终毒物、亲电物、自由基、活性氧、超氧阴离子自由基、羟基自由基、过氧亚硝氧阴离子自由基、羟基自由基、过氧亚硝基自由基基自由基的概念。的概念。3、细胞内、细胞内ATP耗竭、耗竭、Ca2+增加及增加及ROS/RNS生成在细胞代谢紊乱中的作用及其相互关生成在细胞代谢紊乱中的作用及其相互关系。系。4、如何理解修复障碍与毒作用的关系？、如何理解修复障碍与毒作用的关系？二、二、从血循环进入靶部位（分布）：从血循环进入靶部位（分布）：不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的蓄积等可促进上述分布过程。蓄积等可促进上述分布过程。溶酶体的溶酶体的“pH陷阱陷阱”是指胺类弱碱毒物是
48、指胺类弱碱毒物进入后酸性的溶酶体后因离子化而难以进入后酸性的溶酶体后因离子化而难以外流的现象。外流的现象。而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物屏障及细胞膜上的屏障及细胞膜上的“转运体转运体”可妨碍毒可妨碍毒物分布。物分布。毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。1、亲电子剂：、亲电子剂：亲电子剂亲电子剂：指：指含有一个缺电子原子含有一个缺电子原子（带部分（带部分或全部正电荷）或全部正电荷）的分子的分子，可与亲核物中的富可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。电子原子共享电子而发生反应。如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、如醛、酮
49、、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个电子而具有亲电性。电子而具有亲电性。可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。（3）ROS/RNS过度生成过度生成：外源化学物直接生成：外源化学物直接生成：细胞内高细胞内高Ca2诱生：如激活神经细胞诱生：如激活神经细胞和内皮细胞的和内皮细胞的NO合成酶（合成酶（NOS），），NO与与O2-.可生成可生成ONOO-。2原发性代谢紊乱之间的相互影响原发性代谢紊乱之间的相互影响：相互作用，互
50、为因果，恶性循环，相互作用，互为因果，恶性循环，进一步加剧细胞功能紊乱直至细胞死亡进一步加剧细胞功能紊乱直至细胞死亡:（1）ATP生成减少和耗竭增加，可引起生成减少和耗竭增加，可引起细胞内细胞内Ca2升高，升高，ROS/RNS生成增加，生成增加，消除减少；消除减少；（2）细胞内）细胞内Ca2升高，导致升高，导致ROS/RNS生成增加，生成增加，ATP生成减少和耗竭增加；生成减少和耗竭增加；（3）ROS/RNS生成增加也可使细胞内生成增加也可使细胞内Ca2升高，减少升高，减少ATP生成。生成。复习思考题复习思考题1、自由基的主要类型、来源、危害及其解自由基的主要类型、来源、危害及其解毒过程。毒过
