1、文献报道文献报道战伤休克占战伤早期死亡的近战伤休克占战伤早期死亡的近50%50%创伤合并器官损伤创伤合并器官损伤 一般战一般战(创创)伤伤休休克克发发生生率率无论是平时还是战时休克的发生率均很高无论是平时还是战时休克的发生率均很高世界各国特别是军方非常重视其研究世界各国特别是军方非常重视其研究Surg Clin North Am,2006;86:1359-87，Scandi J Sur 2008；97:11,全世界每年有约全世界每年有约350350万人死于各类创万人死于各类创伤伤(自然灾害和交通事故等自然灾害和交通事故等)。大多数创伤死亡大多数创伤死亡(34%-50%)(34%-50%)发生在
2、伤发生在伤后后1h1h内，原因多为大失血、休克。内，原因多为大失血、休克。80%80%发生在头几个小时。发生在头几个小时。后续死亡多为继发性损伤后续死亡多为继发性损伤,脓毒症和脓毒症和MODS.MODS.平时创伤平时创伤大循环紊乱学说大循环紊乱学说认为休克主要是由认为休克主要是由于大循环功能障碍于大循环功能障碍,即心脏血管功能即心脏血管功能障碍所致障碍所致,其主要问题是血压下降和其主要问题是血压下降和血流动力学功能的紊乱。血流动力学功能的紊乱。针对性的防治策略针对性的防治策略:强心、缩血管强心、缩血管-升高血压，特别是缩血管。升高血压，特别是缩血管。主要问题主要问题：提升血压以组织器官灌：提升
3、血压以组织器官灌流受损为代价流受损为代价 微循环学说微循环学说 认为休克除了认为休克除了大循环功能障碍外，大循环功能障碍外，微循环功微循环功能也出现明显障碍：能也出现明显障碍：微循环收缩期微循环收缩期 微循环淤滞期微循环淤滞期 DICDIC期期 治疗策略治疗策略：改善微循环的治：改善微循环的治疗措施：扩血管治疗（疗措施：扩血管治疗（alpha-alpha-受受体拮抗剂），体拮抗剂），654-2654-2，改善微循改善微循环的中药（丹渗、三七，环的中药（丹渗、三七，etcetc）SIRSSIRS细胞因子网络细胞因子网络治疗策略治疗策略：抗：抗细胞因子治疗细胞因子治疗-单一因子效果单一因子效果不好
4、不好概念概念认为：（认为：（1)1)众多的神经递质、神经肽及激素可影响免众多的神经递质、神经肽及激素可影响免疫细胞和免疫功能；疫细胞和免疫功能；（2)2)免疫细胞上及胞内有多种免疫细胞上及胞内有多种神经递质、神经肽或激素的受体表达神经递质、神经肽或激素的受体表达 ；（3)3)免疫细胞可合成多种神经肽或激素；免疫细胞可合成多种神经肽或激素；（4)4)神经细胞及内分泌细胞可合成及神经细胞及内分泌细胞可合成及分泌细胞因子分泌细胞因子,且细胞因子可对内分且细胞因子可对内分泌系统有广泛影响泌系统有广泛影响 ；（；（5)5)神经内分神经内分泌与免疫系统存在双向往返反泌与免疫系统存在双向往返反馈联系馈联系.
5、神经神经内分泌内分泌免疫免疫组织细胞组织细胞以上三种类型的休克统称低血容量性休克以上三种类型的休克统称低血容量性休克 其中心源性休克、神经源性休克和过敏性休克其中心源性休克、神经源性休克和过敏性休克-统称为血统称为血管源性休克管源性休克占绝大部分少见晚期发生战伤休克绝大部分是战伤失血休克因此要注意预防因此要注意预防 原则原则:3)3)保护组织器官功能保护组织器官功能 0 min(40%)5 min(25%)30 min(20%)Time from injury to death of battlefield casualties 战创伤休克的早期救治非常重要战创伤休克的早期救治非常重要 时间时
6、间：黄金时间：黄金时间 （1 1小时）小时）白金时间（白金时间（10 10 分钟）分钟）理念理念 美美 军军 以以 军军 大量的大量的 结结 果果也是用的大鼠断尾非控模型也是用的大鼠断尾非控模型 组别组别 不输液对照不输液对照 40mmHg40mmHg组组 80mmHg80mmHg组组动物存活情况动物存活情况 3/8 8/8 6/83/8 8/8 6/8液体输注量液体输注量 （ml/kgml/kg）0 38+/-11 139+/-340 38+/-11 139+/-34血液丢失情况血液丢失情况（ml/kgml/kg）1.6+/-0.88 2.13+/-0.78 14.5+/-2.671.6+/
7、-0.88 2.13+/-0.78 14.5+/-2.67血球比积血球比积 36%28%20%36%28%20%LU YQ,ET AL.J TRUAMA 2007;63(4)798-804 上述两组实验结果提示上述两组实验结果提示:严重创伤休克非控出血期间适宜低严重创伤休克非控出血期间适宜低压复苏优于常压复苏压复苏优于常压复苏.但具体用多少压力合适但具体用多少压力合适?2)2)浙江大学医学院临床部一组实验浙江大学医学院临床部一组实验 1 1）模型，断尾模型组织损伤小，不太符合临床实际）模型，断尾模型组织损伤小，不太符合临床实际 2 2）低压太低，多少合适）低压太低，多少合适?3 3）用什么液体
8、好？）用什么液体好？脾切法非控出血模型（可较好模拟临床）脾切法非控出血模型（可较好模拟临床）系列复苏压力系列复苏压力 40,50,60,70,80 40,50,60,70,80 和和100 mmHg100 mmHg（以明确理想复苏压力）（以明确理想复苏压力）比较了不同液体比较了不同液体切断脾实质切断脾实质切断脾实质切断脾实质切断脾动脉的一切断脾动脉的一个分支个分支 动物存活率动物存活率 存活时间存活时间 严重创伤非控制出血性休克早期液体复苏严重创伤非控制出血性休克早期液体复苏,复苏压力过高（复苏压力过高（MAPMAP高于高于80mmHg80mmHg）会加重血液稀）会加重血液稀释，增加出血，缩短
9、存活时间，压力过低（释，增加出血，缩短存活时间，压力过低（MAPMAP低于低于40mmHg40mmHg），则会影响组织灌流，抑制心功能，），则会影响组织灌流，抑制心功能，加重肝功能损害，加重肝功能损害，MAP 50-60mmHgMAP 50-60mmHg的复苏压力较的复苏压力较为合适，为较为理想的复苏压力。为合适，为较为理想的复苏压力。实验结果发现实验结果发现复苏液体复苏液体 生理盐液生理盐液 乳酸林格氏液乳酸林格氏液 HSDHSD HES130 HES130 1:1,1:2,1:3 1:1,1:2,1:3 的的HESHES和和LRLR 1:2 HES1:2 HES和和LRLR效果最好效果最好
10、 复苏液体复苏液体 初步临床验证观察初步临床验证观察 30 30例非控制性出血休克（交通伤，刀刺伤等）例非控制性出血休克（交通伤，刀刺伤等）患者随机分为两组：患者随机分为两组：低压复苏组和常压复苏组（各低压复苏组和常压复苏组（各1515例）例）低压复苏组低压复苏组 在术前及术中用平衡盐液，必要时用在术前及术中用平衡盐液，必要时用血浆或全血维持血浆或全血维持MAPMAP在在60mmHg60mmHg常压复苏组常压复苏组 维持维持MAPMAP在在80mmHg80mmHg结结 果果表表1 1 术前及术中液体和血液输注量，以及术后红细胞比容（术前及术中液体和血液输注量，以及术后红细胞比容（%）变化）变化
11、低压复苏组低压复苏组常压复苏组常压复苏组术前液体输注量（术前液体输注量（mlml）50050020020015001500300300*术中液体输注量（术中液体输注量（mlml）1800180030030035003500800800*术中血液输注（术中血液输注（mlml）1 1个血个血1 15-25-2个血个血红细胞比容（红细胞比容（%）32324 4555524246 68 8*表表2 2 术后血压动态变化术后血压动态变化 低压复苏组 常压复苏组术前60205817术中维持60128015术后2小时75147815术后4小时84137514术后6小时85147613术后24小时841280
12、14表表3 3 术后氧饱和度的变化术后氧饱和度的变化 低压复苏组 常压复苏组术前9552.196.11.7术中维持97.12.296.11.4术后2小时97.32.496.21.5术后4小时98.01.696.62.1术后6小时97.41.496.11.3术后24小时 97.52.196.31.4表表4 4术后肝肾功能变化术后肝肾功能变化 AST（U/L）低压复苏组 常压复苏组术前42.34.543.63.9术中维持37.53.442.44.9*术后2小时33.54.544.53.7*术后4小时32.53.542.14.2*术后6小时31.34.645.64.6*术后24小时32.43.737
13、.83.1*ALT（U/L）低压复苏组 常压复苏组术前32.12.333.12.5术中维持27.52.432.12.1*术后2小时28.13.134.62.7*术后4小时26.73.233.63.2*术后6小时25.32.431.23.4*术后24小时25.33.128.32.8*BUN（mmol/L）低压复苏组 常压复苏组术前4.780.344.560.54术中维持4.560.254.440.43术后2小时3.450.234.120.23*术后4小时3.210.224.020.22*术后6小时3.220.253.890.26*术后24小时3.130.213.560.23*Cr（mol/L）低
14、压复苏组 常压复苏组术前1082311317术中维持89129015术后2小时75148815*术后4小时74138614*术后6小时65147313术后24小时58126614低压复苏为院前临时措施，不是确定性治疗，低压复苏为院前临时措施，不是确定性治疗，时间不宜过长，时间不宜过长，多长时间适宜？多长时间适宜？低压复苏时间低压复苏时间60min60min，90min90min，120min 120min 低压复苏效果低压复苏效果90 min为极限，为极限，超过超过120min会导致严重的组会导致严重的组织低灌注损伤织低灌注损伤 杂志社述评杂志社述评Anesthesiology 2011;11
15、4(1):1119 (IF5.456)彻底止血后，彻底止血后，需不需要一短时间的需不需要一短时间的 适应性低压复苏适应性低压复苏再灌损伤再灌损伤组织水肿组织水肿 低压复苏后低压复苏后 确定性复苏确定性复苏立即正压复苏立即正压复苏?短时间的适应性低压复苏（短时间的适应性低压复苏（70mmHg）是必要的，可）是必要的，可减轻器官组织水肿，提高动物活存率，延长存活时间减轻器官组织水肿，提高动物活存率，延长存活时间液体效果液体效果:LR+HES好好接近接近LR+WBAnesthesiology 2012;116（1）:10312.1)1)例证例证 LRLR复苏复苏,容量容量:60 ml/kg :60
16、ml/kg Group I:1.5ml/min at 2.5 min postinjury Group I:1.5ml/min at 2.5 min postinjury Group II:at 5 min post injury Group II:at 5 min post injury Group III:at 10 min post injury Group III:at 10 min post injury Group IV:3.0ml/min at 5 min postinjury Group IV:3.0ml/min at 5 min postinjury Group V:at 1
17、0 min postinjury Group V:at 10 min postinjury Group VI:no fluid resuscitation Group VI:no fluid resuscitation大鼠肾动脉穿刺放血大鼠肾动脉穿刺放血非控出血休克模型非控出血休克模型 Blood lossBlood loss（ml)Mortalityml)Mortality Group I 30.5+/-2.6 2/6Group I 30.5+/-2.6 2/6 Group II 25.5+/-2.8 0 Group II 25.5+/-2.8 0 Group III 22.7+/-1.0
18、0 Group III 22.7+/-1.0 0 Group IV 35.8+/-4.1 5/6Group IV 35.8+/-4.1 5/6 Group V 23.0+/-1.2 1/6 Group V 23.0+/-1.2 1/6 Group VI 22.1+/-0.8 7/9 Group VI 22.1+/-0.8 7/9 结结 果果 2)2)即刻复苏组和延迟复苏组在到达手术室前的即刻复苏组和延迟复苏组在到达手术室前的 液体输注量（液体输注量（mlml）settings Immed resus Delayed resus Scene+transport 870 667 92309 Tra
19、uma centre 16081201 283722 Operating room 67724688 65294863 Total before OR 2478 375 Time point Imme resus Delayed resusTime point Imme resus Delayed resus Scene 58 Scene 58 35 5935 59 3636 Arriving OR 79 Arriving OR 79 46 7246 72 4343 After operation 112 After operation 112 33 11233 112 3030两组各时间收缩
20、压（两组各时间收缩压（mmHgmmHg）情况）情况 Imm resus Delayed resusImm resus Delayed resus Hemoglobin(g/dl)11.2 Hemoglobin(g/dl)11.2 2.6 12.92.6 12.9 2.22.2*Prothrombin Prothrombin Time(s)14.1 Time(s)14.1 16 11.416 11.4 1.81.8*Partial Thrombin Time(s Partial Thrombin Time(s)31.8)31.8 19.3 27.519.3 27.5 12 12*Arterial
21、 pH 7.29 Arterial pH 7.29 0.17 7.280.17 7.28 1.51.5 *P0.01 P0.01 *P0.001P0.001 实验室检查情况实验室检查情况Time point Imm resus Delayed resusTime point Imm resus Delayed resus 30min 62.5 70.0 30min 62.5 70.0 3h 60.0 67.5 3h 60.0 67.5 5h 55.0 65.5 5h 55.0 65.5 9h 53.0 65.5 9h 53.0 65.5 14h 52.0 65.0 14h 52.0 65.0
22、20h 50.0 65.0 20h 50.0 65.0 P=0.08P=0.08 DisDis charge 62%70%charge 62%70%P=0.04 P=0.04 病人各时相点病人各时相点 活存率活存率(%)(%)情况情况 Imm resus Delayed resusImm resus Delayed resus P P ARDS 8 3 0.108 ARDS 8 3 0.108 Sepsis syndrome 12 11 0.741 Sepsis syndrome 12 11 0.741 ARF 8 3 0.108 ARF 8 3 0.108 Coagulopathy Coag
23、ulopathy 24 19 0.335 24 19 0.335 Wound Infection 29 24 0.361 Wound Infection 29 24 0.361 Pneumonia 28 22 0.282 Pneumonia 28 22 0.282 Total 109 82 0.003Total 109 82 0.003并发症发生情况并发症发生情况 mild 33-36 Moderate 28-32 mild 33-36 Moderate 28-32 Deep 15-27 Profound 5-14 Deep 15-27 Profound 5-14 UltraprofoudUl
24、traprofoud Suspended Animation Suspended Animation 实验分组实验分组:I:I组，常温组，常温(36(36 C)C)II II组，轻低温（组，轻低温（3434 C C）IIIIII组，中低温（组，中低温（2828 C C）IVIV组，深低温（组，深低温（1818 C C）本实验室的一组实验本实验室的一组实验 轻度低温（轻度低温（34 34 C C）可改善非控制出血性休克休克复苏）可改善非控制出血性休克休克复苏效果。效果。但太低的温度会影响组织细胞代谢但太低的温度会影响组织细胞代谢,影响血流动力学稳影响血流动力学稳定定,影响器官功能。影响器官功能。
25、短时低温可加强低压复苏的效果短时低温可加强低压复苏的效果动物存活时间延长、存活率提高动物存活时间延长、存活率提高肝、肾、肠道屏障功能肝、肾、肠道屏障功能组织细胞线粒体功能等明显改善组织细胞线粒体功能等明显改善Anesthesiology 2012;116（6）：）：1288-1298.Classification of hypovolaemic shock class 1 class 2 class 3 class4Blood loss(%)40Blood loss(ml)750 750-1500 1500-2000 2000Systolic BP unchanged normal reduc
26、ed very lowDiastolic BP unchanged raised reduced very low or unrecordableHeart rate 100 120 140 (：CI4.5L/min.mCI4.5L/min.m2 2 （4 4）DODO2 2600ml/min.m600ml/min.m2 2 （560560）VOVO2 2170ml/min.m170ml/min.m2 2 （160160）(括号内为正常值括号内为正常值)(。轻轻:2-5 mmol:2-5 mmol/L/L 中中:-6-14 mmol:-6-14 mmol/L/L 重重:-15 mmol:-15
27、 mmol/L/L以上以上 (。氟碳代血液氟碳代血液液体种类液体种类晶体液晶体液 胶体液胶体液等渗盐液等渗盐液高渗盐液高渗盐液白白 蛋蛋 白白右旋糖酐右旋糖酐明明 胶胶HESHES人造血人造血血红蛋白溶液血红蛋白溶液晶胶混合液晶胶混合液HSD/HADHSD/HAD名名 称称 优优 点点 不不 足足等渗盐液等渗盐液 易储存，价格便宜易储存，价格便宜效率效率0.25,0.25,输注量多，易致血液稀释、水输注量多，易致血液稀释、水肿、凝血功能障碍肿、凝血功能障碍（平衡盐液平衡盐液）高渗盐液高渗盐液小量高效，效率小量高效，效率4.54.5，有增加心肌，有增加心肌收缩力作用，收缩力作用，作用时间长于生理
28、作用时间长于生理盐水盐水 过量使用可致高氯酸中毒过量使用可致高氯酸中毒白白 蛋蛋 白白扩容作用强，扩容作用强，1 1：1 1替代血液替代血液过量使用，漏入组织，影响组织功能过量使用，漏入组织，影响组织功能右旋糖酐右旋糖酐扩容作用时间长扩容作用时间长影响凝血功能，影响配血影响凝血功能，影响配血,过敏反应过敏反应明明 胶胶对凝血功能影响较小对凝血功能影响较小扩容作用时间较短，过敏反应较高扩容作用时间较短，过敏反应较高HESHES效率效率1.5-21.5-2无明显副作用无明显副作用补补HBHB万汶万汶,贺斯贺斯理想的复苏液体理想的复苏液体1)1)应能快速恢复有效血容量，改善组织灌流应能快速恢复有效血
29、容量，改善组织灌流2)2)无明显的副作用无明显的副作用,如免疫反应，过敏反如免疫反应，过敏反应应3)3)易储存、易储存、运输，且价格便宜运输，且价格便宜4)4)有携氧功能有携氧功能5)5)抗炎功能等抗炎功能等血型复杂血型复杂免疫反应疾病传播免疫反应疾病传播血源不足血源不足储存困难储存困难公司名称公司名称 原料原料 交联剂交联剂研究进展研究进展美国美国NorthfieldNorthfield（polyhemepolyheme)HumanHuman吡哆醛吡哆醛戊二醛戊二醛0505年年IIIIII期，在期，在 等等FDAFDA批准批准美国美国BiopureBiopure(hemopure(hemop
30、ure)BovineBovine戊二醛戊二醛兽医兽医/南非南非加拿大加拿大HemosolHemosol(hemolink(hemolink)HumanHuman氧化开环氧化开环棉子糖棉子糖临床临床IIIIII期期,但因严但因严重心脏反应重心脏反应,停停日本日本jinomotojinomoto(PHP)(PHP)humanhuman磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛临床临床IIIIII期，因肾期，因肾毒性毒性,停停中国凯正中国凯正BOVINEBOVINE戊二醛戊二醛临床临床II II期期美国每年注入数十亿美元开发此类制品，以期抢先占领市场美国每年注入数十亿美元开发此类制品，以期抢先占领市场。目前战创伤失血休克
31、的推荐液体目前战创伤失血休克的推荐液体 第一阶段为活动性出血期，从受伤到手术止血，约第一阶段为活动性出血期，从受伤到手术止血，约8 8小小时，此期的主要病理生理特点是急性失血时，此期的主要病理生理特点是急性失血/失液。失液。治疗原则主张用平衡盐液和浓缩红细胞复苏，比例为治疗原则主张用平衡盐液和浓缩红细胞复苏，比例为2 25 5：1 1，不主张用高渗盐液、全血及过多的胶体溶液复，不主张用高渗盐液、全血及过多的胶体溶液复苏。苏。另外，由于此期交感神经系统强烈兴奋，血糖水平不低，另外，由于此期交感神经系统强烈兴奋，血糖水平不低，此期可不给葡萄糖液。此期可不给葡萄糖液。第二阶段为强制性血管外液体扣押期
32、，历时大约第二阶段为强制性血管外液体扣押期，历时大约1 13 3天，此期天，此期的主要病理生理特点是全身毛细血管通透性增加，大量血管内的主要病理生理特点是全身毛细血管通透性增加，大量血管内液体进入组织间，出现全身水肿体重增加。液体进入组织间，出现全身水肿体重增加。此期的治疗原则是在心、肺功能耐受情况下积极复苏，维持机此期的治疗原则是在心、肺功能耐受情况下积极复苏，维持机体足够的有效循环血量。同样此期也不主张输注过多的胶体溶体足够的有效循环血量。同样此期也不主张输注过多的胶体溶液，特别是白蛋白。液，特别是白蛋白。值得注意的是此期由于大量血管内液体进入组织间，有效循环值得注意的是此期由于大量血管内
33、液体进入组织间，有效循环血量不足，可能会出现少尿甚至无尿，这时不主张大量用利尿血量不足，可能会出现少尿甚至无尿，这时不主张大量用利尿剂，关键是补充有效循环血量。剂，关键是补充有效循环血量。III 休克治疗的一些新概念和药物休克治疗的一些新概念和药物 NANA应用的几组临床报告应用的几组临床报告 作者作者 病种病种 剂量剂量 效果效果Martin Martin 腹膜炎、肺炎腹膜炎、肺炎 0.5-5ug/kg/min DO2 VO20.5-5ug/kg/min DO2 VO2 脓毒症脓毒症(32(32例例)RuokonenRuokonen 高动力脓毒症高动力脓毒症 0.06-0.20ug/kg/m
34、in DO2 VO20.06-0.20ug/kg/min DO2 VO2 (10 (10例例)RedelRedel DA DA失败的失败的 脓毒症脓毒症(56)0.4ug/kg/min MAP,SVI(56)0.4ug/kg/min MAP,SVI Adr Adr应用的几组临床报告应用的几组临床报告 作者作者 病种病种 剂量剂量 效果效果 BollartBollart 脓毒症脓毒症/DA/DA治疗治疗 0.1-1.0ug/kg/min DO2 VO2 CI 0.1-1.0ug/kg/min DO2 VO2 CI 失败失败(13(13例例)Machine Machine 脓毒症脓毒症 0.05
35、ug0.05 ug/kg/min DO2 CI MAP/kg/min DO2 CI MAP (15 (15例例)Noran Noran 脓毒症脓毒症(18)3ug/kg/min DO2,VO2(18)3ug/kg/min DO2,VO2，MAP,CIMAP,CI 对肾上腺素能药物的重新评价对肾上腺素能药物的重新评价 PhePhe应用的几组临床报告应用的几组临床报告 作者作者 病种病种 剂量剂量 效果效果 Gregory Gregory 高动力脓毒症高动力脓毒症 0.5-9 ug0.5-9 ug/kg/min CI,SVI,MAP/kg/min CI,SVI,MAP (13 (13例例)Dast
36、a Dasta 高动力正容量高动力正容量 0.5-8ug/kg/min DO2,VO20.5-8ug/kg/min DO2,VO2 脓毒症脓毒症(7(7例例)对肾上腺素能药物的重新评价对肾上腺素能药物的重新评价 参考剂量参考剂量(Rudis(Rudis)药物药物 剂量剂量 作用作用 Adr 0.04-1.0 ugAdr 0.04-1.0 ug/kg/min /kg/min 升高升高DO2DO2至超常值至超常值 NA 0.01-2.0 ugNA 0.01-2.0 ug/kg/min DO2/kg/min DO2 达正常值或超常值达正常值或超常值 PhePhe 0.5-8ug/kg/min 0.5
37、-8ug/kg/min单用或单用或 改善改善DO2,VO2DO2,VO2 与低剂量与低剂量DADA合用合用 Dob 2.5-6 ugDob 2.5-6 ug/kg/min /kg/min 最佳剂量最佳剂量 对肾上腺素能药物的重新评价对肾上腺素能药物的重新评价V 休克重要病理过程发病机制研究休克重要病理过程发病机制研究组织水肿组织水肿间隙综合征间隙综合征1 1 血管渗漏血管渗漏血管渗漏是血管渗漏是临床重症包临床重症包括休克的重括休克的重要病理过程要病理过程 严重创伤（烧伤）、休克、脓毒症严重创伤（烧伤）、休克、脓毒症毛细血管通透性升高毛细血管通透性升高 液体和血浆蛋白丢失液体和血浆蛋白丢失有效血
38、液循环量下降有效血液循环量下降组织细胞功能障碍组织细胞功能障碍严重影响休克的严重影响休克的治疗转归治疗转归病理生理机制病理生理机制组织间隙对毛细血管通透性性的影响对毛细血管通透性性的影响传统型传统型PKCPKC新型新型PKCPKC非典型非典型PKCPKC、亚型亚型、亚型亚型、亚型亚型 细胞骨架蛋白磷酸化细胞骨架蛋白磷酸化内皮细胞回缩，细胞间间隙形成内皮细胞回缩，细胞间间隙形成 调节血管通透性调节血管通透性 ILK ZIPK ILK ZIPK 应激纤维形成应激纤维形成心血管系统心血管系统:对血管通透性的影响对血管通透性的影响细胞内钙离子细胞内钙离子浓度不变时浓度不变时减轻内皮细胞通透性减轻内皮细
39、胞通透性 再分布再分布 血管内皮通透性升高血管内皮通透性升高P38MAPKP38MAPKJNKJNKERK5ERK5ERK1ERK1(42/44MAPK)42/44MAPK)OcludinOcludinclaudinclaudin细胞胞饮细胞胞饮Rho Rho 对血管通透性的影响对血管通透性的影响Rho ATPasesRho ATPases Ras superfamiliy Ras superfamiliy与与 RasRas 25%25%同源同源RhoDRhoDRhoGRhoGChp(1,2)Chp(1,2)哺乳动物哺乳动物21 21 成员成员 Rho likeRho like Rho A R
40、ho A Rho B Rho B Rho C Rho CRacRac Rac1Rac1Rac2Rac2Rac3Rac3Cdc42Cdc42Rnd(RhoE,Rnd1,Rnd2)Rnd(RhoE,Rnd1,Rnd2)RhoHRhoH/TTF/TTFRifRifWrch1Wrch1RhoBTBRhoBTB存在的问题：存在的问题：1 1、目前临床尚无好的治疗办法。、目前临床尚无好的治疗办法。2 2、各信号通路间的关系？、各信号通路间的关系？3 3、新的机制和新的防治方法。、新的机制和新的防治方法。临床重症临床重症 严重创伤严重创伤 休克休克 脓毒症脓毒症 MODS MOFMODS MOF血管低反应性
41、血管低反应性血管对血管活性物质血管对血管活性物质 药物药物（缩血管及舒血管）（缩血管及舒血管）反应性下降反应性下降一方面严重影响创伤一方面严重影响创伤/休克的发生、休克的发生、发展，另一方面也严重影响发展，另一方面也严重影响着创伤着创伤/休克的治疗休克的治疗 临床许多重症晚期对血管活临床许多重症晚期对血管活性药物治疗反应减弱或不反性药物治疗反应减弱或不反应，都可能与血管的低反应应，都可能与血管的低反应性有关性有关 2 2 血管低反应性血管低反应性 难治性休克的重要原因难治性休克的重要原因血管低反应性血管低反应性受体失敏学说受体失敏学说膜超极化学说膜超极化学说受体失敏学说受体失敏学说受体失敏受体
42、失敏高浓度激动激高浓度激动激较长时间作用较长时间作用NONO，ETET，TNFTNF，IL-1IL-1EOPEOP血管低反应性血管低反应性数量降低或数量降低或亲和力降低亲和力降低ARARETRETRAngAng R R 膜超极化学说膜超极化学说休克后期，休克后期，ATPATP生成不足生成不足VSMC KVSMC KATPATP激活激活NONO，ETET，EOPEOPBKBKCACA通道激活通道激活 细胞膜的超极化细胞膜的超极化POCPOC抑制抑制Ca2+Ca2+升高不足升高不足 血管反应性降低血管反应性降低K KATPATPCaCa2+2+CaCa2+2+CaMCaMMLCKMLCKMLCML
43、C2020phosphorylationphosphorylation血管反应性血管反应性receptorreceptor膜超极化膜超极化受体失敏受体失敏PLCPLCIP3IP3Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+现有机制的不足现有机制的不足K KATPATPBKBKCaCaCaCa2+2+CaCa2+2+CaMCaMMLCKMLCKMLCPMLCPMLCMLC2020phosphorylationphosphorylationCalcium sensitivityCalcium sensitivitypathway pathway 血管反应性血管反应性膜超极化膜超极化受体失敏受体失敏recept
44、oreceptor r肌肉收缩蛋白对肌肉收缩蛋白对钙敏感性降低？钙敏感性降低？重症休克重症休克 休克晚期休克晚期细胞内钙并不减少细胞内钙并不减少提示其他机制提示其他机制血管反应性血管反应性休克后休克后VSMCVSMC存在钙超载存在钙超载“休克后血管平滑肌细胞可能存在钙失敏，休克后血管平滑肌细胞可能存在钙失敏，钙失敏可能在休克后血管低反应性的发生中钙失敏可能在休克后血管低反应性的发生中起重要作用起重要作用”肌肉收缩效率肌肉收缩效率Force/CaForce/Ca2+2+ratio ratio钙失敏假说的提出钙失敏假说的提出157发现小剂量AVP+NENE早期应用早期应用可通过激活Rho激酶，改善
45、钙敏性和血管反应性，发挥抗休克作用早期应用 改善血管反应性和钙敏感性 稳定血流动力学指标 提高重要器官组织血流量精氨酸加压素（AVP）+去甲肾上腺素（NE）动物实验(J Trauma 2006.J Surg Res 2011.Frontier of Medicine in China 2008)常规+NEAVP+NE创伤失血休克创伤失血休克脓毒休克脓毒休克20%12.5%80%87.5%小剂量AVP+NE为战创伤休克的有效治疗方案158特利加压素（TP）AVPAVP的人工替代物的人工替代物临床观察Eur J Pharmacol 2010,JSR 2011严重创伤后严重创伤后-感染脓毒休克患者感
46、染脓毒休克患者（对（对NENE无效的难治性休克）无效的难治性休克）（25例）NE+TPNE+TP组组文献复苏率文献复苏率 52%Crit Care 2005 此方案可帮助实现早期复苏目标0255075100常规治疗组常规治疗组47%75%MAP80 mmHg 92%MAP80 mmHg 92%ScvO2:75%84%ScvO2:75%84%尿量尿量0.5 mL/kg/h0.5 mL/kg/h 76%76%CVPCVP：8-12 92%8-12 92%发现PKC激动剂可通过改善血管反应性，稳定血流动力学指标发挥抗休克作用稳定血流动力学指标改善器官功能改善线粒体功能改善休克动物改善休克动物血管反应
47、性血管反应性延长存活时间提高存活率159改善血管反应性改善血管反应性改善器官血流量改善器官血流量提高存活率提高存活率(J Trauma 2010，JCVP 2011)1206121824Survivaltime(h)0.40.81.21.6after infusion*2 h1 h0.5 hshockbaseLiver blood flow(ml/min/g)05101520after infusion3 h2 h1 h0.5 hSHKBIncreased MAP(mmHg)3 3 缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤是创伤、休克中常见的病缺血再灌注损伤是创伤、休克中常见的病理过程，其
48、发生机制和防治的一直是外科基础理过程，其发生机制和防治的一直是外科基础领域的研究热点。目前的研究表明其发病机制领域的研究热点。目前的研究表明其发病机制与氧自由基、钙超载、细胞因子、与氧自由基、钙超载、细胞因子、PMN激活等激活等密切相关。密切相关。（1 1）氧自由基）氧自由基 氧自由基在氧自由基在IR时发挥重要作用时发挥重要作用.其主要来源有其主要来源有:黄嘌呤氧化酶系统活化黄嘌呤氧化酶系统活化,产生大量的氧自由基产生大量的氧自由基;多形核白细胞多形核白细胞“呼吸爆发呼吸爆发”,释放大量的氧自由释放大量的氧自由基基;线粒体功能受损线粒体功能受损,从而氧自由基生成增多从而氧自由基生成增多;超氧化
49、物歧化酶生成和活性降低超氧化物歧化酶生成和活性降低,氧自由基灭活减氧自由基灭活减少少.氧自由基的主要作用氧自由基的主要作用 氧化细胞膜双层磷脂重要脂类氧化细胞膜双层磷脂重要脂类,改变膜的流动性和通透改变膜的流动性和通透性性,并生成多种毒性很强的脂质过氧化物并生成多种毒性很强的脂质过氧化物,直接损伤细胞直接损伤细胞;激活磷脂酶激活磷脂酶A2,产生血栓素、白三烯等产生血栓素、白三烯等,影响细胞功能影响细胞功能及微循环及微循环;直接氧化细胞核内直接氧化细胞核内DNA 双链结构双链结构;抑制线粒体的氧化磷酸化抑制线粒体的氧化磷酸化,ATP减少减少.（2 2）钙超载的作用）钙超载的作用钙超载是钙超载是I
50、R 主要的病理生理机制，主要原因有主要的病理生理机制，主要原因有:缺血、缺氧，细胞受损缺血、缺氧，细胞受损,胞膜对胞膜对Ca2+的通透性增加；的通透性增加；细胞细胞Na+/Ca2+、H+/Ca2+交换异常，胞内交换异常，胞内Ca2+浓度升高浓度升高;细胞细胞Ca2+泵排泵排Ca2+能力和内质网摄能力和内质网摄Ca2+的能的能力降低，导致力降低，导致Ca2+潴留潴留;内质网内质网Ca2+大量释放。大量释放。抑制抑制A TPA TP的合成的合成,加速加速A TP A TP 消耗消耗,造成线粒体膜损伤造成线粒体膜损伤和线粒体的氧化磷酸化功能受损；和线粒体的氧化磷酸化功能受损；激活激活Ca2+Ca2+
