1、陈 元中山大学中山医学院微生物学教研室l抗菌药物抗菌药物 l抗菌药物的抗菌类型及抗菌机理抗菌药物的抗菌类型及抗菌机理l细菌的耐药性细菌的耐药性l细菌的耐药机理细菌的耐药机理l细菌耐药性的控制策略细菌耐药性的控制策略抗菌药物抗菌药物Antibiotics （抗生素）（抗生素）其他抗菌物其他抗菌物Bacteriophage （噬菌体）（噬菌体）Bacteriocin （细菌素）（细菌素）Lysozyme （溶菌酶）（溶菌酶）Antibiotics(抗生素抗生素)Antibiotics（抗生素）（抗生素）由真菌、放线菌或细菌由真菌、放线菌或细菌自然代谢自然代谢产生的可产生的可杀死杀死或或抑制抑制微生
2、物生长的物质微生物生长的物质 Synthetic antibiotics（合成抗生素）（合成抗生素）在实验室中，通过在实验室中，通过化学合成化学合成生产的可生产的可杀死杀死或或抑制抑制微生物生长的物质微生物生长的物质 Discovery Penicillin the first natural antibiotics produced by Penicillium notatm identified by Alexander Fleming in 1928 Alexander FlemmingAcquired Noble prize in 1945 Pencillin was purified
3、 and tested in mice showing its therapeutic action against lethal bacteria infection in 1935 by Howard Florey and Emst Chain Alexander Flemming Howard Florey acquired Noble prize in 1945 Emst Chain Streptomycin was identified by Selman Waksman in 1944 acquired Noble prize in 1952 Large-scale product
4、ion of Penicillin by U.S pharmaceutical companies in early 1940s Hundreds and thousands of live of infected soldiers were saved by the end of W.W.II Screening and discoveries of many other kinds of antibiotics in 1950s and 1960s Microbes began developing resistance against the wonder drugs 抗生素的种类抗生素
5、的种类 Penicillins(青霉素类青霉素类)l-lactams Cephalosporins (头孢菌素类头孢菌素类)lAminoglycosides (氨基糖甙类氨基糖甙类)lTetracyclins (四环素类四环素类)lMacrolides (大环内酯类大环内酯类)lPolymyxins (多粘菌素类多粘菌素类)lQuinolones (喹诺酮类喹诺酮类)lRifamycins (利福霉素类利福霉素类)lSulphonamides (磺胺类磺胺类)-lactams (-内酰胺类内酰胺类）l-lactams (-内酰胺类）内酰胺类）Penicillins 青霉素类青霉素类 penic
6、illin G （青霉素青霉素G G）ampicillin （氨苄西林）氨苄西林）amoxicillin （阿莫西林）阿莫西林）Cephalosporins 头孢菌素类头孢菌素类 cefalothin 头孢噻吩，先锋头孢噻吩，先锋I I（第一代第一代)cefotiam cefotiam 头孢替安头孢替安（第二代第二代)cefotetan cefotetan 头孢他定头孢他定,复达欣复达欣（第三代第三代)Aminoglycosides(氨基糖甙类氨基糖甙类)Streptomycin (链霉素链霉素)Gentamicin (庆大霉素庆大霉素)Kanamycin (卡那霉素卡那霉素)Amikacin
7、 (丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素,阿米卡星）阿米卡星）Tobramycin (妥布霉素妥布霉素)Tetracyclins 四环素类四环素类 Tetracycline (四环素四环素)Terramycin (Terramycin (土霉素土霉素)Doxycycline (Doxycycline (强力霉素强力霉素)Macrolides (大环内酯类大环内酯类)Erythromycin (Erythromycin (红霉素红霉素)Midecamycin (Midecamycin (麦迪霉素麦迪霉素)Acetylspiramycin(Acetylspiramycin(乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素)Polym
8、yxins (多粘菌素类多粘菌素类)Polymixin B Polymixin E Quinolones (喹诺酮类喹诺酮类)Norfloxaxin 诺氟沙星诺氟沙星 (氟哌酸氟哌酸)Ciprofloxacin 环丙沙星环丙沙星 Ofloxacin 氧氟沙星（氟嗪酸）氧氟沙星（氟嗪酸）Other antibiotics Vacomycin (万古霉素万古霉素)“trump card”Lincomyxin (林可霉素林可霉素)Clindamycin (克林霉素克林霉素)抗生素抗菌机理抗生素抗菌机理 1抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 l-lactams (-内酰胺类）lVancomyci
9、n lCycloserine（环丝氨酸）环丝氨酸）-lactams (-内酰胺类内酰胺类）青霉素在细菌细胞壁上的作用靶点：青霉素在细菌细胞壁上的作用靶点：penicillin-binding protein(PBPs)transpeptidase(转肽酶转肽酶)transglycanase（转糖基酶）转糖基酶）Peptide cross-bridges （target site for penicillin）Vancomycin 与肽聚糖骨架前体上的D-丙氨酸结合，从而阻止肽聚糖骨架的交联l 一种一种D-丙氨酸类似物丙氨酸类似物 l 阻断阻断D-丙氨酸参与多肽交联桥的合成丙氨酸参与多肽交联桥的
10、合成 Cycloserine（环丝氨酸）（环丝氨酸）环丝氨酸万古霉素2.影响细胞膜的功能影响细胞膜的功能 Polymycin A、B、C、D、E (多粘菌素多粘菌素 ）Amphotericin B (两性霉素两性霉素B）Binding to a sterol（固醇）（固醇）Anti-fungi3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成lAminoglycosides（氨基糖酐类）（氨基糖酐类）lTetracyclines （四环素类）（四环素类）与细菌核糖体与细菌核糖体30S小亚基结合，抑制细菌小亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成蛋白质的合成 与细菌核糖体与细菌核糖体50S亚基结合，阻止蛋白质亚基结合，
11、阻止蛋白质合成肽链延长合成肽链延长Chloramphenicol（氯霉素）（氯霉素）Erythromycin（红霉素）（红霉素）4.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成与细菌与细菌RNA多聚酶结合，阻止其多聚酶结合，阻止其mRNA转录转录 结构与对氨苯甲酸结构与对氨苯甲酸(PABA)类似，可竞争二氢叶类似，可竞争二氢叶酸酶，阻碍二氢叶酸合成，从而影响核酸合成酸酶，阻碍二氢叶酸合成，从而影响核酸合成 Rifampin（利福平）磺胺类细菌的耐药性细菌的耐药性严重的世界性问题严重的世界性问题 1928.penicillin was discovered by Alexander Fleming 1941
12、.Penicillin was used in treating bacterial infections 1944.Penicillin resistant Staphylococcus 1946.14%1947.38%1966.90%1959.Beecham and Bristol brought out methicillin 1961.methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)was first detected in Britain 1987.Vaconmycin resistant enterobacteria（VRE）19
13、97.Vaconmycin dependent enterobacteria（VDE）2002.Vaconmycin resistant Staphylococcus aureus(VRSA)Staphylococcus 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 Tubercle bacillus 结核杆菌结核杆菌 Haemophilus influenza 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 Enterococcus 肠球菌肠球菌 P.aeruginosa 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 E.coli 大肠杆菌大肠杆菌 P.klebsiclla 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌细菌耐药机理细菌耐药机理1.产生修饰酶产生修饰酶
14、1）-lactamases(-内酰胺酶）内酰胺酶）破坏破坏-内酰胺环内酰胺环 Penicillinase(青霉素酶青霉素酶)Cephalosporinase(头孢菌素酶头孢菌素酶)Extended spectrum lactamases (广谱广谱-内酰胺酶内酰胺酶)Acethl transferase 乙酰转移酶乙酰转移酶 -NH2 Phospho transferase 磷酸转移酶磷酸转移酶 -OH Adenyl transferase 核苷转移酶核苷转移酶 -OH2.改变作用靶点或受体靶点改变作用靶点或受体靶点 改变细胞膜上青霉素结合蛋白改变细胞膜上青霉素结合蛋白 PBP2 PBP2a
15、PBP2a使青霉素结合量减少使青霉素结合量减少 Target AntibioticsPBPs -lactams DNA gyrase QuinoloneRNA polymerase Rifompin50S subunit Erythromycin30S subunit Streptomycin 3.3.阻止抗生素进入阻止抗生素进入l改变外膜蛋白改变外膜蛋白(OMP)减少抗生素的渗入减少抗生素的渗入l主动排出主动排出 在细胞膜上合成反向泵系统在细胞膜上合成反向泵系统 reverse-pumping system 主动派出抗生素主动派出抗生素细菌耐药性的遗传基础细菌耐药性的遗传基础细菌耐药性的遗传
16、特点细菌耐药性的遗传特点 Intrinsic resistance (固有耐药性固有耐药性 ，天然耐药性），天然耐药性）Chromosomal mutation Acquired resistance (染色体介导）染色体介导）(获得性耐药性获得性耐药性)Plasmid-mediated resistance（质粒介导）（质粒介导）1.染色体介导的细菌耐药特点染色体介导的细菌耐药特点 altered drug targets 基因突变基因突变 decreased permeability -Lactamase 生长缓慢生长缓慢 Frequency rate 10-12 10-7 unable
17、to compete with wild types 临床相对少见临床相对少见2.质粒质粒/转座子介导的细菌耐药特点转座子介导的细菌耐药特点 Transformation（转化）（转化）Transduction（转导）（转导）Conjugation（接合）（接合）l有基因转移有基因转移l转移效率高转移效率高（通常通过接合方式）（通常通过接合方式）l转移至同种或异种细菌转移至同种或异种细菌l常涉及多重耐药性转移常涉及多重耐药性转移l导致严重的临床问题导致严重的临床问题l常见转移的耐药基因有常见转移的耐药基因有 -lactamases acetyl-transferrase adenine met
18、hylase reverse-pumping system heavy metal resistance耐药质粒在细菌间的传播耐药质粒在细菌间的传播 转化转化 转导转导 接合接合 细菌种属细菌种属 G（+）菌菌 葡萄球菌葡萄球菌 G（-）菌菌转移片段转移片段 极小极小 极小极小 大大转移条件转移条件 受体菌呈受体菌呈 噬菌体与宿主噬菌体与宿主 性菌毛性菌毛 感受态感受态 有种特异性有种特异性临床重要性临床重要性 小小 小小 大大3.3.整合子与多重耐药整合子与多重耐药l 可捕获外源基因可捕获外源基因l 同一整合子可携带不同耐药基因盒同一整合子可携带不同耐药基因盒l 同一耐药基因盒可在不同整合子上同一耐药基因盒可在不同整合子上53intIgene2gene1attIABCP1P2PattC细菌耐药性的控制策略细菌耐药性的控制策略1.合理使用抗生素合理使用抗生素2.严格执行消毒隔离制度严格执行消毒隔离制度3.加强药政管理加强药政管理4.研发新型抗生素研发新型抗生素5.破坏耐药基因破坏耐药基因
