1、1抗血小板凝集药物的新进展广西医科大学附属肿瘤医院临床药学科广西医科大学附属肿瘤医院临床药学科黄天文黄天文2主要内容1 1药物的药理作用药物的药理作用2 2药物的分类比较药物的分类比较3 3药物方案的新变化药物方案的新变化4 4出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理3主要内容1 1药物的药理作用药物的药理作用2 2药物的分类比较药物的分类比较3 3药物方案的新变化药物方案的新变化4 4出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理4抗凝药物抗凝药物抗血小板药物抗血小板药物组织因子组织因子凝血酶原凝血酶原激活凝血因子激活凝血因子凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血栓血栓胶原胶原ADPA
2、DP受体受体血栓素血栓素A A2 2血小板糖蛋白血小板糖蛋白GPbGPb/aa受体受体血小板凝集血小板凝集5抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素蛋白酶蛋白酶激活受激活受体体PAPAR R凝血酶凝血酶ADPADPTXATXA2 2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷新型新型ADPADP阻滞剂阻滞剂阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPADPAMPAMP前列环素前列环素潘生丁潘生丁,西洛他唑西洛他唑摄取
3、摄取血小板活化途径与抗血小板药物血小板活化途径与抗血小板药物 沙雷格酯沙雷格酯VorapaxarVorapaxar6主要内容1 1药物的药理作用药物的药理作用2 2药物的分类比较药物的分类比较3 3药物方案的新变化药物方案的新变化4 4出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理7药物的分类比较1 1、血栓素、血栓素A A2 2抑制剂：阿司匹林。抑制剂：阿司匹林。2 2、磷酸二酯酶抑制剂：、磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫双嘧达莫、西洛他唑。、西洛他唑。3 3、二磷酸腺苷二磷酸腺苷(ADP)P2Y12(ADP)P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂：噻吩吡啶类药物：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉噻吩吡啶类药物：噻氯匹
4、定、氯吡格雷、普拉格雷。格雷。非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。非噻吩吡啶类药物：替格瑞洛。4 4、血小板糖蛋白、血小板糖蛋白(GP)bGP)b/a/a受体拮抗剂：受体拮抗剂：非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单抗。非特异性结合的嵌合单克隆抗体：阿昔单抗。特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。特异性结合的低分子多肽：依替巴肽。非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。非肽类拮抗剂药物：替罗非班、拉米非班。口服抗血小板药的历史口服抗血小板药的历史药物获药物获SFDA批准的时间批准的时间1961198819911997200920112014双嘧达莫双嘧达莫阿司匹林阿司匹林噻氯匹定噻氯匹定氯吡格雷氯吡格雷西洛他
5、唑西洛他唑普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛沃拉帕沙沃拉帕沙FDA批准批准药物的分类比较阿司匹林阿司匹林双嘧达莫双嘧达莫噻氯匹定噻氯匹定西洛他唑西洛他唑氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛阿昔单抗阿昔单抗依替巴肽、依替巴肽、替罗非班替罗非班、拉米非班、拉米非班该类药物唯一在中国上市的该类药物唯一在中国上市的10药物的分类比较抗血小板聚集药物的研发原则：抗血小板聚集药物的研发原则：抗血小板效果强，影响因素小，不良抗血小板效果强，影响因素小，不良反应发生率低，特别是出血风险低，方便反应发生率低，特别是出血风险低，方便使用的药物。使用的药物。11最新的抗血小板药物 20142014年年5
6、5月月8 8日默沙东公司的日默沙东公司的沃拉帕沙沃拉帕沙获获FDAFDA批准。批准。沃拉帕沙沃拉帕沙是一种首创的蛋白酶激活受体是一种首创的蛋白酶激活受体1 1（PAR-1PAR-1）拮抗剂，是一种抗血小板制剂。拮抗剂，是一种抗血小板制剂。研发目的：提高抗血小板聚集强度同时降低出血研发目的：提高抗血小板聚集强度同时降低出血风险。风险。禁忌：禁用于中风病人，短暂性脑缺血以及脑出禁忌：禁用于中风病人，短暂性脑缺血以及脑出血患者和重度肝功能损害患者。血患者和重度肝功能损害患者。12血小板活化图13血小板糖蛋白(GP)b/a受体拮抗剂 抗血小板聚集路径的最终端药物。抗血小板聚集路径的最终端药物。抗血小板
7、作用最强大，出血风险也较高。抗血小板作用最强大，出血风险也较高。无口服制剂，只有注射剂，限制了其使用范围。无口服制剂，只有注射剂，限制了其使用范围。一般只用于围术期和高危转运患者，出血风险低一般只用于围术期和高危转运患者，出血风险低并伴有形成血栓风险高的人群获益最大。并伴有形成血栓风险高的人群获益最大。该类药物原形肾排泄，肌酐清除率该类药物原形肾排泄，肌酐清除率30ml/min30ml/min时，时，要减半剂量使用。要减半剂量使用。20132013年替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识年替罗非班在冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的中国专家共识 药物的分类比较药物药物项目项目氯吡格雷
8、氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛抗血小板的作用方式抗血小板的作用方式不可逆不可逆不可逆不可逆可逆可逆抗血小板的作用强度抗血小板的作用强度中等中等强强强强出血风险出血风险有有升高升高升高升高是否前体药物是否前体药物是是是是非非起效时间起效时间2-4h2-4h30min30min30min30min作用持续时间作用持续时间3-103-10天天5-105-10天天3-43-4天天急诊急诊CABGCABG停药时间停药时间5 5天天7 7天天1 1天天15三种药物的优劣 氯吡格雷抗血小板强度适中，不良反应发生几率氯吡格雷抗血小板强度适中，不良反应发生几率相对较低，但药效学反应不可预测。相对较低，
9、但药效学反应不可预测。普拉格雷抗血小板强度提升，但随之也增加了出普拉格雷抗血小板强度提升，但随之也增加了出血风险，且药效学反应不可预测。血风险，且药效学反应不可预测。替格瑞洛抗血小板强度提升，药效稳定，因其停替格瑞洛抗血小板强度提升，药效稳定，因其停药时失效快，作用持续时间短等特点，出血风险药时失效快，作用持续时间短等特点，出血风险相对普拉格雷低。但须每日口服二次，不方便。相对普拉格雷低。但须每日口服二次，不方便。16替格瑞洛的优势及临床意义 抗血小板凝集力强，用药时起效快；停药时失效抗血小板凝集力强，用药时起效快；停药时失效快，作用持续时间短。快，作用持续时间短。抑制血小板聚集是可逆的，直接
10、活性药物，受干抑制血小板聚集是可逆的，直接活性药物，受干扰的因素小，效果稳定。扰的因素小，效果稳定。上述特性对于外伤止血，急诊手术至关重要。上述特性对于外伤止血，急诊手术至关重要。17主要内容1 1药物的药理作用药物的药理作用2 2药物的分类比较药物的分类比较3 3药物方案的新变化药物方案的新变化4 4出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理18 GPb/a受体ADP受体血栓素A2血小板凝集形成血栓阿司匹林ADP受体拮抗剂GPb/a受体拮抗剂指南及共识推荐的药物19冠状动脉血运重建术后抗血小板的新变化 旧的方案：旧的方案：(1)(1)如无禁忌证，如无禁忌证，PCIPCI后阿司匹林后阿司匹林75
11、-150mg/d75-150mg/d长期维长期维持。持。(2)(2)接受接受BMSBMS置入的非置入的非ACSACS患者术后合用氯吡格雷患者术后合用氯吡格雷75 75 mg/dmg/d双联抗血小板治疗，至少双联抗血小板治疗，至少1 1个月，最好持续个月，最好持续1212个月；接受个月；接受DESDES置入的患者术后双联抗血小板治疗置入的患者术后双联抗血小板治疗1212个月，个月，ACSACS患者应用氯吡格雷持续患者应用氯吡格雷持续1212个月。个月。(3)(3)无出血高危险的无出血高危险的ACSACS接受接受PCIPCI患者氯吡格雷患者氯吡格雷600mg600mg负荷量后，负荷量后，150mg
12、/d150mg/d，维持，维持6d6d，之后，之后75mg/d75mg/d维持。维持。20冠状动脉血运重建术后抗血小板的新变化新的方案：新的方案：PCI PCI后双联抗血小板治疗（后双联抗血小板治疗（DAPTDAPT）时间可以）时间可以缩短为缩短为6 6个月的前提条件是个月的前提条件是:1 1、应用的支架为新一代、应用的支架为新一代DES;DES;2 2、稳定性冠状动脉疾病择期、稳定性冠状动脉疾病择期PCI;PCI;3 3、有发生出血的高风险。、有发生出血的高风险。但美国及中国指南并未提出。但美国及中国指南并未提出。20142014年年ESC/EACTSESC/EACTS心肌血运重建治疗指南心
13、肌血运重建治疗指南21ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗 旧的方案：阿司匹林旧的方案：阿司匹林+氯吡咯雷。氯吡咯雷。新的方案：新的方案：NSTE-ACSNSTE-ACS患者进行早期介入患者进行早期介入/缺血指缺血指导介入者，优先考虑使用替格瑞洛导介入者，优先考虑使用替格瑞洛+阿司匹林。阿司匹林。2015 2015 欧美非欧美非STST段抬高型急性冠脉综合征段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)(NSTE-ACS)指南指南在中国的实用性在中国的实用性22ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗 在使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷外，在使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷外，可根据出
14、血风险选择联合应用下述一种可根据出血风险选择联合应用下述一种P2Y12P2Y12受体受体抑制剂：抑制剂：UA/NSTEMI:UA/NSTEMI:(1)(1)对所有缺血事件中、高危（例如肌钙蛋白水平升对所有缺血事件中、高危（例如肌钙蛋白水平升高）而无出血高风险的患者，替格瑞洛高）而无出血高风险的患者，替格瑞洛180mg180mg负荷负荷剂量后，剂量后，90mg90mg、2 2次次/d/d维持；维持；(2)(2)在年龄在年龄7575岁且无卒中或短暂性脑缺血发作病岁且无卒中或短暂性脑缺血发作病史等高出血风险的患者，普拉格雷史等高出血风险的患者，普拉格雷60mg60mg负荷剂量负荷剂量后，后，10 m
15、g/d10 mg/d维持。维持。2013 2013 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识23ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗 STEMI:STEMI:(1)(1)对拟行直接对拟行直接PCIPCI而无出血高风险的患者，替格瑞而无出血高风险的患者，替格瑞洛洛180mg180mg负荷剂量后，负荷剂量后，90mg90mg、2 2次次/d/d维持；维持；(2)(2)在年龄在年龄7575岁、无高出血风险且拟行直接岁、无高出血风险且拟行直接PCIPCI的的患者，用普拉格雷患者，用普拉格雷60 mg60 mg负荷剂量后，负荷剂量后，10 mg/d10 mg/d维维持。持。2013 20
16、13 抗血小板治疗中国专家共识抗血小板治疗中国专家共识24ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗 无论置入无论置入BMSBMS或是或是DESDES，普拉格雷、替格瑞洛与阿，普拉格雷、替格瑞洛与阿司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续1212个月。个月。CABG:CABG:急诊急诊CABGCABG，术前至少停替格瑞洛，术前至少停替格瑞洛24h24h；计划；计划行行CABGCABG的患者，术前至少停替格瑞洛的患者，术前至少停替格瑞洛5d5d，或停普，或停普拉格雷拉格雷7d7d。25抗血小板药物预防心脑血管疾病阿司匹林阿司匹林阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代阿司匹林禁忌
17、时氯吡格雷替代阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷PCIPCI阿司匹林阿司匹林+缓释双嘧达莫缓释双嘧达莫、氯吡格雷、氯吡格雷二级预防二级预防急性期急性期二级预防二级预防长期用药长期用药阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷二级预防二级预防长期用药长期用药二级预防二级预防长期用药长期用药二级预防二级预防长期用药长期用药二级预防急二级预防急性期性期二级预防长期用二级预防长期用药药一级预防一级预防ACSACSPCIPCI脑卒中脑卒中 心脑血管疾病的一级预防1 1、合并下述合并下述3 3项及以上危险因素者，建议服用阿司项及以上危险因素者，建议服用阿司匹林匹林75-10075-100 mg/d:mg/d:男性
18、男性5050 岁或女性绝经期后岁或女性绝经期后；高血压（血压控制到高血压（血压控制到150/90mmHg150/90mmHg）糖尿病糖尿病 高胆固醇血症高胆固醇血症 肥胖肥胖(体质指数体质指数28kg/m28kg/m2 2)早发心脑血管疾病家族史（男早发心脑血管疾病家族史（男5555岁、女岁、女6565岁发岁发病史）病史）吸烟吸烟27心脑血管疾病的一级预防2 2、合并慢性肾脏病、合并慢性肾脏病（CKDCKD）的高血压患者建议使用的高血压患者建议使用阿司匹林。阿司匹林。3 3、不符合上述标准的心血管低危人群或出血高风险、不符合上述标准的心血管低危人群或出血高风险人群不建议使用阿司匹林；人群不建议
19、使用阿司匹林；3030 岁以下或岁以下或8080 岁以岁以上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，须个上人群缺乏阿司匹林一级预防获益的证据，须个体化评估。体化评估。4 4、所有患者使用阿司匹林前应权衡获益出血风险、所有患者使用阿司匹林前应权衡获益出血风险比。比。5 5、对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷、对阿司匹林禁忌或不能耐受者，可以氯吡格雷75mg/d75mg/d口服替代。口服替代。28主要内容1 1药物的药理作用药物的药理作用2 2药物的分类比较药物的分类比较3 3药物方案的新变化药物方案的新变化4 4出血风险的评估及处理出血风险的评估及处理29出血风险的评估出血评分体系的变化：出血
20、评分体系的变化：以前有：以前有：TIMITIMI、GUSTOGUSTO和和BARCBARC三种评分体系。三种评分体系。统一为：统一为：CRUSADECRUSADE评分评分体系体系。CRUSADECRUSADE评分：评分：极低危：极低危：2020 低危：低危：21213030 中危：中危：31314040 高危：高危：41415050极高危：极高危：5050CRUSADE评分体系参数参数数值数值计分计分红细胞沉积红细胞沉积(%)(%)15-3015-30 3535 30-6030-60 2828 60-9060-90 1717 90-12090-120 7 7 120120 0 0 心率心率(b
21、pmbpm)70700 0 71-8071-80 1 1 81-9081-90 3 3 91-10091-100 6 6 101-110101-110 8 8 111-120111-120 1010 1211211111 参数参数数值数值计分计分性别性别男性男性0 0 女性女性8 8 心力衰竭体征心力衰竭体征是是0 0 否否7 7 血管疾病病史（周血管疾病病史（周围动脉疾病和或围动脉疾病和或脑卒中病史）脑卒中病史）否否0 0 是是6 6 糖尿病糖尿病否否0 0 是是6 6 收缩压收缩压(mm(mm Hg)Hg)90901010 91-10091-100 8 8 101-120101-120 5
22、 5 121-180121-180 1 1 181-200181-200 3 3 2012015 5 31非心脏外科手术围术期抗血小板药物治疗32非心脏外科手术围术期抗血小板药物治疗(1)(1)择期手术尽可能推迟至置入择期手术尽可能推迟至置入BMS 6BMS 6周或周或DES 12DES 12个个月后。月后。(2)(2)围手术期需中断抗血小板药物者，术前围手术期需中断抗血小板药物者，术前7-10d7-10d停停药，在缺血风险高的人群用低分子肝素替代。药，在缺血风险高的人群用低分子肝素替代。(3)(3)根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，酌情根据手术出血风险分级调整抗血小板药物，酌情减量或停药
23、。单用阿司匹林者，风险低可继续使减量或停药。单用阿司匹林者，风险低可继续使用，风险高应停用；双联抗血小板治疗患者，风用，风险高应停用；双联抗血小板治疗患者，风险低仅停氯吡格雷，风险高均停用。险低仅停氯吡格雷，风险高均停用。(4)(4)根据手术出血严重程度，必要时输注血小板和采根据手术出血严重程度，必要时输注血小板和采用特殊止血方法。用特殊止血方法。33抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗34抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗 阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用全身作用,而而ADPADP受体拮抗剂可阻碍已受损消化道受体拮抗剂可阻碍已受损消化
24、道黏膜的愈合。黏膜的愈合。建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除建议对长期服用抗血小板药物的患者筛查并根除Hp,Hp,对高危患者同时给予有效抑酸药物对高危患者同时给予有效抑酸药物,首选首选PPI,PPI,不能耐受不能耐受PPIPPI者者,可给予可给予H H2 2RARA。抑酸药物间断或交。抑酸药物间断或交替使用效果较好。替使用效果较好。PPIPPI可影响氯吡格雷的抗血小板作用，避免使用对可影响氯吡格雷的抗血小板作用，避免使用对CYP2C19CYP2C19抑制作用强的抑制作用强的PPI,PPI,如奥美拉唑和埃索美拉如奥美拉唑和埃索美拉唑唑 使用抑制作用轻的使用抑制作用轻的,如泮托拉唑和雷贝拉
25、唑。如泮托拉唑和雷贝拉唑。2012 2012年抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识年抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识35抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗 不建议使用西咪替丁联合氯吡咯雷。不建议使用西咪替丁联合氯吡咯雷。对于阿司匹林导致的消化道溃疡对于阿司匹林导致的消化道溃疡 出血患者，不出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，建议阿司匹林联合建议氯吡格雷替代阿司匹林，建议阿司匹林联合PPIPPI。严格掌握输血适应证，对血液动力学稳定严格掌握输血适应证，对血液动力学稳定 血细血细胞比容胞比容25%25%或或HbHb70g/L 70g/L 的患者可暂不输血的患者可暂不输血
26、经经过积极治疗严重出血仍然不能控制，必要时可输过积极治疗严重出血仍然不能控制，必要时可输血小板血小板 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012(2012年更新版年更新版)36最难处理的几种情况 即是形成血栓的高危人群，又是易出血的高危人即是形成血栓的高危人群，又是易出血的高危人群。群。处在高发血栓期间的患者正在出血。处在高发血栓期间的患者正在出血。处在高发血栓期间的患者必须进行大创伤的急诊处在高发血栓期间的患者必须进行大创伤的急诊手术。手术。多学科（心脏专科医师、麻醉师、血多学科（心脏专科医师、麻醉师、血液科和外科医师）会诊选择优化治疗液科和外科医师）会诊选择优化治疗策略。策略。感感 谢谢 聆聆 听听
