1、第十二章 心血管药物Cardiovascular drugs心血管药物 ppt课件1心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节 抗高血压药 Antihypertensive drugs第二节 强心药 Cardiotonic agents第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节 抗心绞痛药 Antianginal drugs第五节 血脂调节药 Plasma Lipids Regulators心血管药物 ppt课件2NHNNNNNOHClABCDO2NOONO2ONO2E心血管药物 ppt课件3第五节 血脂调节药 Plasma Lipids R
2、egulators心血管药物 ppt课件4 血脂血脂（Blood-Lipid）血脂是血液中所含有的脂质成分的总称 如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯结合成脂蛋白于血液中运转A 4mL sample of hyperlipidemic blood with lipids separated into the top fraction 心血管药物 ppt课件5与载脂蛋白所形成脂蛋白与载脂蛋白所形成脂蛋白 乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）预防高脂血症引起高脂血症引起高脂血症心血管药物 ppt课件6
3、 高脂血症高脂血症l高脂血症高脂血症 空腹血清总胆固醇空腹血清总胆固醇 572 572毫摩尔毫摩尔/升升 血清甘油三酯血清甘油三酯 1.70 1.70毫摩尔毫摩尔/升升l加速动脉粥样硬化的因素加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进能亢进l心脑血管病的主要病理基础心脑血管病的主要病理基础心血管药物 ppt课件7调血脂的重要性调血脂的重要性 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段心血管药物 ppt课件8调血脂药物分类调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁胆汁酸结合
4、树脂（促进胆酸排出）降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧乙酸类 吉非罗齐心血管药物 ppt课件9重点药物重点药物一、他汀类一、他汀类(羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂)洛伐他汀洛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸类药物二、苯氧烷酸类药物 吉非罗齐吉非罗齐三、烟酸及其衍生物三、烟酸及其衍生物 烟酸烟酸心血管药物 ppt课件10一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸在肝细胞质中合成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，抑制该酶能有效降低内
5、源性胆固醇HMG-CoA还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物心血管药物 ppt课件11HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂体内胆固醇的合成体内胆固醇的合成HMG-CoA还原酶还原酶心血管药物 ppt课件121976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 OOOHOHHHHO美伐他汀（Mevastatin）发现发现心血管药物 ppt课件13后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin默克公司开发的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀
6、类药物第一代他汀类药物第一代他汀类药物心血管药物 ppt课件14HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂的还原酶抑制剂的结构特点结构特点三部分组成内酯环氢化萘环中间链5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO洛伐他汀洛伐他汀活性必需活性必需位通常连有酯基位通常连有酯基乙基或乙烯基乙基或乙烯基心血管药物 ppt课件15结晶固体在贮存过程其六元内结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生酯环上羟基发生氧化反应氧化反应,生成生成二酮吡喃衍生物二酮吡喃衍生物OOOHOHHO内酯环能迅速水解内酯环能迅速水解 产物-羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀洛伐他汀理化性质理
7、化性质 5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO心血管药物 ppt课件16体内活化体内活化Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂 HOHHOHOOOHHO心血管药物 ppt课件17代谢代谢心血管药物 ppt课件18药理作用药理作用可竞争性抑制HMG-CoA还原酶使内源性胆固醇合成受阻 选择性高能显著降低LDL水平并能提高血浆中HDL水平心血管药物 ppt课件19辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍HOHHOOHOO5387654321OCH3H3COHC
8、H3H3COOHO辛伐辛伐 他汀他汀第二代他汀类药物第二代他汀类药物洛伐他汀洛伐他汀心血管药物 ppt课件20普伐他汀普伐他汀MevastatinMevastatin的开环代谢物，用其钠盐的开环代谢物，用其钠盐半合成品半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症适合于原发性及继发性高胆固醇血症OOOHOHHHHOHOHOHHOOHOOHHO美伐他汀美伐他汀普伐他汀普伐他汀第二代他汀类药物第二代他汀类药物心血管药物 ppt课件21因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3西立伐他汀西立伐他汀 Cerivastatin氟伐他汀 Fluvastatin
9、NFCHCH3CH3COOHHOOH第三代他汀类药物第三代他汀类药物全合成品心血管药物 ppt课件22Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其钙盐辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额达137亿美元，位居他汀类榜首阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙第三代他汀类药物第三代他汀类药物心血管药物 ppt课件23结构与命名结构与命名通用名:阿托伐他汀钙商品名:立普妥(Lipiotr)，阿乐(北京红惠)化学名：R,(R,R)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸钙心血管药物 ppt课件24
10、阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙临床应用阿托伐他汀钙被认为是至今最好的调血脂药物之一降低LDL胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物，疗效比普伐他汀疗效高47%；而且不良反应较少，与辛伐他汀相比要低24%。唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效。心血管药物 ppt课件25阿托伐他汀钙的专利状况阿托伐他汀钙的专利状况阿托伐他汀具有欧洲专利，专利号EP0409281，2011年到期；美国专利，专利号US4681893本品为1999年批准的二类新药在中国有一系列晶型专利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN
11、2.6、CN02813022.7心血管药物 ppt课件26世界上最畅销的药是辉瑞公司的降胆固醇药阿托伐他汀（atorvastatin，立普妥，Lipitor）这只由前华纳-兰伯特科学家20多年前研发的“重磅之王”，是医药界的商业奇迹，先后为辉瑞带来了1000多亿美元的销售额。他汀类药是占中国调血脂市场份额最大的药品类别之一，拥有非常广阔的市场空间市场前景市场前景心血管药物 ppt课件27心血管药物 ppt课件28“超级他汀超级他汀”匹伐他汀钙匹伐他汀钙瑞舒伐他汀钙瑞舒伐他汀钙心血管药物 ppt课件29他汀类药物构效关系他汀类药物构效关系心血管药物 ppt课件30心血管药物 ppt课件31心血管
12、药物 ppt课件32二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物二、降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物苯氧乙酸苯氧乙酸 类类:吉非贝齐吉非贝齐烟酸类烟酸类心血管药物 ppt课件33 一、苯氧乙酸一、苯氧乙酸 类类吉非贝齐吉非贝齐吉非罗齐 GemfibrozilOOHO心血管药物 ppt课件341、结构与化学名、结构与化学名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid OOOH12345125吉非贝齐吉非贝齐心血管药物 ppt课件35 结构特点结构特点羧基 药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物 O
13、OHO芳基芳基脂肪酸脂肪酸心血管药物 ppt课件362、发现、发现胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 心血管药物 ppt课件37对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用最为显著的是Clofibrate不良反应较多长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率目前临床上已比较少用 ClOOO氯贝丁酯氯贝丁酯2、发现、发现心血管药物 ppt课件38评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物；应用于临床的约30个 Gemfibrozil代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低甘油
14、三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。ClOOOOOHO2 2、发现、发现心血管药物 ppt课件39白色蜡状结晶性固体，白色蜡状结晶性固体，mp.6163。几乎不溶。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。于水和酸性溶液，室温稳定。3、理化性质、理化性质心血管药物 ppt课件404、合成、合成OOOOO2.HCl1.CH3I2.HCl1.NaOH/refluxOBrCH3CH(COOC2H5)2OOHOOOHO丙二酸二乙酯合成法心血管药物 ppt课件41 5、构效关系、构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳。此碳原子上有双甲基取代降脂作用最强。短链脂肪酸或其酯,为活性必需。苯环2,5位或3,5位
15、以甲基,甲氧基,氯双取代,有强降甘油三酯作用,双甲基取代降脂作用最强,三甲基,不同烃基,氯甲基取代活性减弱。OOHO心血管药物 ppt课件42二、烟酸类二、烟酸类烟酸烟酸Nicotinic acid(VB5 或或 维生素维生素PP)19551955年发现大剂量烟酸可降低血浆中的年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高，升高HDL 降脂作用与其维生素作用无关降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）NOHO3-羧基吡啶 心血管药物 ppt课件43 烟酸的前药烟酸的前药NOR=ORORORORORORNOOOHHNOONOONO
16、ONOO烟酸肌醇酯Inositol nicotinate烟酸戊四醇酯Niceritrol烟酸生育酚酯Tocopheryl nicotinate心血管药物 ppt课件44 烟醇烟醇 Nicotinic acid的还原产物生物前体前药在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而起作用 不适反应 较少 NOH烟醇烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）（生物前体前药）烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药（酯类前药）心血管药物 ppt课件451 1、阴离子交换树脂类调血脂药、阴离子交换树脂类调血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄吸附肠内胆酸，加
17、速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine）降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol）降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex）考来烯胺CholestyramineCHCH2CHCH2CH2N+(CH3)3CH2CHnnCl-三、其他类三、其他类心血管药物 ppt课件462 2、右旋甲状腺素、右旋甲状腺素天然甲状腺素天然甲状腺素为为L-L-型型(左旋体左旋体)升高基础代谢和心肌代升高基础代谢和心肌代谢作用，谢作用，对心脏疾患病人不利对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇 对体内的基础代谢和
18、心肌代谢影响很少对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致分布不同所致OIIHOIIOHNH2O心血管药物 ppt课件47小结小结调血脂药的分类和代表药物重点药物 洛伐他丁 结构特点、作用、作用机制 吉非贝齐 结构、作用、合成 烟酸 作用前药 洛伐他丁、烟酸酯类、烟醇心血管药物 ppt课件48调血脂药物分类调血脂药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他丁胆汁酸结合树脂（促进胆酸排出）降胆宁植物固醇类（与胆固醇竞争吸收位置）-谷固醇降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物 烟酸类 烟酸 苯氧烷酸类 吉非罗齐心血管药物 ppt课件49
