1、血液肿瘤患者感染性疾病诊疗策血液肿瘤患者感染性疾病诊疗策略略主要内容血液肿瘤患者感染性疾病特点血液肿瘤患者感染性疾病的诊断血液肿瘤患者感染性疾病的治疗感染是血液肿瘤患者的一大威胁Tessier J 和Sifri CD教授“细菌感染是严重威胁血液肿瘤患者的并发症”1血液肿瘤患者感染发生率和病死率高2感染发生率感染病死率百分比对北京协和医院血液科1993-2004年2388例次住院患者发生细菌和真菌感染情况的回顾性分析1、Tessier J et al.Infectious Disorders-Drug Targets.2011;11(1):11-17.2、韩冰等.中华医学杂志.2006;10:6
2、64-668.N=2388多因素导致血液肿瘤患者易发感染中性粒细胞缺乏血液疾病本身白细胞减少免疫抑制化疗或放疗移植感染高危因素Zhao YS et al.Int J Lab Med.2013;34(16):2176-2077.粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一 肿瘤患者出现感染的最主要肿瘤患者出现感染的最主要的高危因素包括的高危因素包括化疗导致的化疗导致的粒细胞缺乏和功能性粒缺粒细胞缺乏和功能性粒缺粒细胞缺乏：中性粒细胞绝对计数(ANC)2.6109否否11-49岁30天P0.01P0.01P0.01P0.01P0.01对医院2005年1月-2007年12月血液病住院患者进行回顾性调查
3、分析，探讨血液病患者发生医院感染的相关因素2N=14831、Zhang YX et al.Chin J Infect Control.2009;8(4):255-264.2、Guan RF et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(6):642-649.粒细胞缺乏越严重，感染发生率越高粒细胞缺乏增加感染易感性，粒细胞计数越低，感染发生率越高Yong NS et al.Hematology-Basia Principles and Practice.3rd ed.Beijing:Harcourt Asia Churchill Livingstone.2001:297-331
4、.(109/L)感染发生率感染是导致粒缺患者死亡的高危因素粒缺感染患者院内死亡风险明显上升院内死亡多因素回归分析变量变量OR(95%CI)P值值G-菌感染菌感染4.92(4.505.39)0.0001G+菌感染菌感染2.29(2.012.60)0.0001心衰1.27(1.121.45)0.0001肺部疾病3.94(3.644.26)0.0001肝脏疾病2.89(2.483.37)0.0001肾脏疾病3.16(2.893.46)7天ANC0.1*109/L和/或伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、新出现的腹痛或神经病学改变粒减持续时间7天或无并发症或并发症不明显推荐治疗方案入院给予经验性治疗经验
5、性口服给药Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93特征分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压(收缩压90mm Hg)5无慢性阻塞性肺疾病4实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2高风险患者：MASCC评分7天肝功能不全(氨基转氨酶高于正常上限5倍以上)肾功能不全(肌酐清除率低于30 mL/分)肿瘤无法控制或有进展临床显示肺炎或其它复杂感染阿仑单抗3-4级粘膜炎 或MASCC评分低于21分低危患者(不存在高危因素，主要包括下列因素
6、)：门诊治疗期间出现发热无显著并发症，自愿住院治疗或结束观察预期短期内严重粒细胞缺乏：ANC100且时间1Ahn et al.呼吸急促/呼吸频率24次/min3.61,(1.449.08),P=0.006粒缺持续4天2.52,(1.215.25),P=0.014Jin et al.中央静脉插管3.36,(1.467.72),P 0.01Paesmans et al.体温391.81,(1.432.30),P 0.001年龄60岁1.81,(1.312.49),P 5Yoo et al.既往真菌感染82.5(3.02268.57)P=0.0091侵袭性真菌感染15.7(2.8088.03)P=0
7、.0017Moon et al.肺浸润30.167(7.281124.99)P 1h称为发热实验室检查 全血细胞计数 白细胞分类计数 血小板计数 血浆肌酐浓度 尿素氮浓度 电解质浓度 肝转氨酶浓度 总胆红素浓度血培养 至少两组血培养 中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉 无中心静脉插管：来自不同穿刺部位 可疑感染部位血培养 患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低2012年中国粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床
8、应用指南：中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型绝大多数在中性粒细胞缺乏期间出现发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常常也无病原学阳性的培养结果中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会.中华血液杂志.2012;33(8):1-9.因此，我们需要更敏感、特性性更高的实验性指标来评估患者是否存在感染因此，我们需要更敏感、特性性更高的实验性指标来评估患者是否存在感染免疫学、生化标记物及核酸检测是感染评估的有效手段通过细菌特异性抗原与抗体相结合
9、的原理，证实病原体抗原或抗体的存在，而不是病原体本身包括凝集试验、沉淀试验、补体结合试验、免疫荧光技术、酶标记技术等机体发生炎症反应时，多种细胞因子及C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体等升高，可作为细菌感染早期标记物近年来，PCR技术迅速发展，不断出现新的PCR技术，如锚定PCR、定量PCR、反转录PCR、套式PCR等生化标记生化标记物检测物检测免疫学免疫学检测检测病原体核病原体核酸检测酸检测汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.C-反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)是常用的生物标记物检测方法高阜宏.实用医技杂志.2006;13(21).3749-3750.细菌感染
10、后CRP明显升高 病情缓解CRP逐渐下降至正常可早期诊断患者是否发生细菌感染 细菌感染后血液PCT上升 鉴别诊断血清PCT检测用于区分患者发生感染的类型PCT在诊断感染与非感染中优于传统指标PCT在鉴别感染与非感染原因所致的全身炎症反应综合征(SIRs)中优于传统指标，其诊断感染的敏感性高达8697，特异性高达81-1001,2标记物诊断感染特异性诊断炎症灵敏度优势劣势发热简单，灵敏特异性不强白细胞计数简单，灵敏特异性不强细胞因子计数灵敏，快速较短半衰期，诊断昂贵C-反应蛋白便宜，中等特异性中等特异性，较短诊断时间，严重程度与浓度无关PCT特异性高，快速诊断，与疾病严重程度有关昂贵，较低炎症灵
11、敏度1、Harbarth S,et al.Am J Respir Crit Care Med.2001 Aug 1;164(3):396-402.2、Castelli GP,et al.Crit Care.2004 Aug;8(4):R234-42.3、Reinhart K,et al.Crit Care Clin.2006;22:503-19.不同标记物对于诊断感染的优劣势分析3PCT水平与疾病感染严重程度正相关PCT随菌血症，器官功能障碍或肺炎的严重程度增加而上升1、Harbarth S et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:396-402.2、
12、Meisner M et al.Critical Care 1999;3:45-50.3、Krger S.et al.Eur Respir J 2008;31:349355.肺炎严重程度与肺炎严重程度与PCT水平关系水平关系器官功能障碍与器官功能障碍与PCT水平关系水平关系菌血症严重程度与菌血症严重程度与PCT水平关系水平关系*SOFA：感染相关的器官衰竭评分，评分越高，器官功能性障碍越严重：感染相关的器官衰竭评分，评分越高，器官功能性障碍越严重#CRB-65：肺炎严重程度的评分标准，评分越高，肺炎越严重：肺炎严重程度的评分标准，评分越高，肺炎越严重*器官功能性障碍评估标准器官功能性障碍评估标
13、准 参考参考SOFA评分标准评分标准#肺炎严重程度的评估标准肺炎严重程度的评估标准 参考参考CRB-65评分标准评分标准 全身炎全身炎症反应症反应综合征综合征菌血菌血症症严重严重菌血菌血症症 菌血症菌血症休克休克 SOFA评分评分PCT对于重症感染有较好指导作用Meta研究证实：PCT可作为早期诊断重症感染患者的有效生物标记物，敏感率为0.77，特异性为0.79，ROC曲线面积为0.85通过检索截止2012年2月Medline,Embase,ISI，Cochrane Library,Scopus,BioMed Central,Science Direct中关于菌血症的文献并进行meta分析，共
14、纳入3244例菌血症患者Christina Wacker,et.Lancet Infect Dis 2013;13426435.PCT指导重症感染抗菌治疗，减少患者抗菌治疗时间和治疗费用2008年3月至2010年2月，一项前瞻性，随机对照应用PCT指导重症ICU菌血症患者的临床研究，共纳入265例患者，其中排除184例。随机分为42例接受PCT指导治疗，39例对照组P=0.008P=0.34治疗时间(天)治疗费用($)PCT指导重症感染有效减少抗菌治疗时间和治疗费用指导重症感染有效减少抗菌治疗时间和治疗费用R.O.Deliberato et al.Diagnostic Microbiology
15、 and Infectious Disease xxx(2013)xxxxxx对于血液肿瘤患者，PCT能有效区分感染与非感染患者与C-反应蛋白相比，PCT对于肿瘤患者合并感染的诊断更为敏感感染组感染组非感非感染组染组药物药物治疗治疗 肿瘤组肿瘤组 PCT浓度浓度(ug/L)C-反应蛋白浓度反应蛋白浓度(ug/L)感染组感染组非感非感染组染组药物药物治疗治疗 肿瘤组肿瘤组 一项对111例恶性血液肿瘤的患者应用PCT和C-反应蛋白对抗感染治疗的临床研究，其中感染患者为42例Schuttrumpf S,et al.Clin Infect Dis.2006 Aug 15;43(4):468-73.对于
16、血液肿瘤患者，PCT用于感染诊断的敏感性和特异性更高敏感性敏感性敏感性敏感性敏感性敏感性特异性特异性特异性特异性特异性特异性A.感染感染vs.非感染非感染B.使用药物使用药物vs.感染感染 C.肿瘤肿瘤vs.感染感染 ROC曲线下面积：PCTvs.C-反应蛋白：0.852vs.0.571ROC曲线下面积：PCTvs.C-反应蛋白：0.850vs.0.900ROC曲线下面积：PCTvs.C-反应蛋白：0.853vs.0.560一项对111例恶性血液肿瘤的患者应用PCT和C-反应蛋白对抗感染治疗的临床研究，其中感染患者为42例Schuttrumpf S,et al.Clin Infect Dis.
17、2006 Aug 15;43(4):468-73.对粒缺患者，PCT有效区分出病原体感染引起的发热 P 2ng/ml)敏感性:96.5%；特异性:97%感染伴或不伴无发热的患者一般PCT水平0.3ng/mlHatzistilianou M.et al.Clin Invest Med.2007;30(2).PCT浓度浓度(ug/L)时间时间(天天)C-反应蛋白和IL-6对粒缺伴发热患者的感染情况，没有相关的这种诊断结果发热，细菌感染Febrile,viral infection发热，无感染 发热，病毒感染 未发热，无感染 权威指南推荐应对粒缺伴发热患者进行重度感染风险评估，评估标准包括临床评估和
18、MASCC评估真菌感染、肺部感染、肺部浸润、粒缺持续4天、低血压、高龄等是粒缺发热患者预后不佳的风险因素粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低C-反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)是常用的生物标记物检测方法；其中PCT对于肿瘤及粒缺患者的敏感性和特异性更高主要内容血液肿瘤患者感染性疾病特点血液肿瘤患者感染性疾病的诊断血液肿瘤患者感染性疾病的治疗癌症相关感染防治指南癌症相关感染防治指南(2009)2亚太癌症患者伴中性粒细胞缺乏和不明原因亚太癌症患者伴中性粒细胞缺乏和不明原因发热治疗指南发热治疗指南(2005)3权威指南一致推荐对粒缺伴发热肿瘤患者采用起始广谱抗生素治疗美国感染病学会
19、中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌美国感染病学会中性粒细胞缺乏肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南药物应用临床实践指南(2010)1 应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料和药敏数据立即开始经验应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料和药敏数据立即开始经验性抗生素治疗性抗生素治疗 所有患者在出现第一个感染体征（如发热）时，均应使用广谱抗生素进所有患者在出现第一个感染体征（如发热）时，均应使用广谱抗生素进行经验性治疗。以避免严重感染患者因治疗延误而导致死亡行经验性治疗。以避免严重感染患者因治疗延误而导致死亡 应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料和药敏数据立即开始应基于临床证据以及当地微生物流行病学资料
20、和药敏数据立即开始经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗 1、Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93.2、Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections,V.2.2009,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology TM.3、Huang XJ,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2005;26S:S128-S132.对粒细胞缺乏的感染患者
21、建议诊断后1h内开始抗菌治疗起始经验性治疗的最佳时间通常分为紧急、迫切和延迟三大类紧急(emergent)迫切(urgent)延迟(delayed)紧急：1小时内需要开始进行抗生素治疗迫切：6-8小时内需要抗生素治疗延迟：24小时内需要抗生素治疗浅蓝色部分表示起始使用抗生素治疗的最迟时间起始时间：1h起始时间：8h起始时间：24hTextoris J et al.Anti Infect.Ther.2011;9(1)97109粒细胞缺乏患者应在诊断后1h内给予经验性抗菌治疗未及时使用有效抗生素治疗显著增加粒缺患者死亡率未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率增加18倍未及时进行有效抗
22、生素治疗指未同时满足以下3个条件：抽取血液样本后24小时内经静脉途径给药血液标本分离菌株在体外对抗生素敏感依据桑福德抗生素治疗指南定义，抗生素对分离菌株的临床疗效应为有效或中度有效Lin MY,et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2008;52(9):31883194.一项在1523例血流感染患者中进行的回顾性研究，未及时使用有效抗生素治疗对重度中性粒细胞缺乏患者死亡率的影响粒缺发热患者经验性药物选择新思考 碳青霉烯 头孢菌素 酶抑制剂复合制剂初始经验性治疗治疗调整初始经验性治疗治疗调整治疗2-4天后持续发热，考虑联合抗G+菌药物或抗真菌治疗
23、以前以前现在：随着现在：随着G+菌及菌及MDR致病菌检致病菌检出率的升高，如何更好的选择经验出率的升高，如何更好的选择经验性治疗药物？性治疗药物？初始经验性治疗时，考虑G+菌感染、混合感染和碳青霉烯耐药菌感染初始治疗失败后，考虑是否为耐碳青霉烯菌株感染？血液肿瘤患者G+菌的检出率高从20世纪90年代末起，血液中心G+感染率逐渐上升，甚至超过50%Montassier E et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2013;32:841850.2001-2006 2002-2008 2006-2009检出率(%)血液肿瘤患者多种病原体感染的比例高多项研究显示，血
24、液肿瘤患者多种病原体感染的比例达8-32%患者百分比(%)Peacock1995Cometta1996Gonzalez-Barca1996Giamarellou2000Del Favero2001Sanz2002Wisplinghoff2003Rossini2005Sigurdardottir2005Harter2006Rolston K et al.Clinical Infectious Diseases 2007;45:22833.持续发热患者：真菌感染or耐药菌感染？对广谱抗细菌治疗5天后，仍持续发热的患者，指南推荐抗真菌治疗但是，研究显示，对于大多数持续发热患者，并不存在真菌感染：研究
25、发现，持续发热患者真菌感染的比例50%混合感染的检出率高持续发热患者，不一定存在真菌感染，可能为起始治疗不能覆盖导致感染的耐药菌替加环素广谱覆盖血液科常见致病菌替加环素广谱覆盖粒缺伴发热感染常见致病菌，包括耐药致病菌1.Gilbert DN,et al.The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 43rd 2013;71-76 2.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345 3.Hu F.et al.J Med Microbiol.2011 4.Stephen P.Hawser,et al.International Journal
26、 of Antimicrobial Agents.2010;36:288-294.5.Michael J.Dowzickya,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2011;37:562-566 6.Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196G+菌G-菌非典型病原体厌氧菌MRSAVRE其他G+菌产ESBL肠杆菌耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯肠杆菌嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌其他G-菌替加环素糖肽类 碳青霉烯类 碳青霉烯不敏感
27、菌株对替加环素的敏感率高碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116一项2009-2010年回顾性研究，收集中国11个城市15家医院临床常见多重耐药菌938株，根据FDA折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312碳青霉烯不敏感G-菌对替加环素的敏感率80%敏感率(%)替加环素治疗感染患者的有效率高替加环素治疗MDR致病菌感染、混合感染及重症感染的成功率高感染类型感染致病菌APACHE 评分成功率cIAI cSSTI MIS OSI ESBL MRSA VRE
28、15 15成功率包括治愈和改善；cIAI：复杂性腹腔内感染；cSSTI：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他严重感染；2006年开始的一项前瞻性、多中心、非干预研究，纳入其他抗菌药物治疗失败和或耐药菌感染的严重复杂腹腔感染和或复杂性皮肤软组织感染的658名住院患者，评估替加环素治疗严重感染患者的疗效和安全性Eckmann C et al.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.总结粒细胞缺乏是肿瘤患者感染的重要危险因素之一肺部感染、肺部浸润、粒缺持续4天、低血压、高龄等是粒缺发热患者预后不佳的风险因素粒缺伴发热患者感染症状不典型，病原学培养阳性率低；PCT用于肿瘤及粒缺患者感染评估的敏感性和特异性高对粒缺伴发热肿瘤患者推荐起始广谱抗生素治疗血液肿瘤患者G+菌的检出率高，甚至50%；混合感染的检出率高持续发热患者，不一定存在真菌感染，可能为起始治疗不能覆盖导致感染的耐药菌起始经验性治疗应广谱覆盖G+菌、G-菌和耐药菌，尤其是碳青霉烯耐药菌替加环素治疗感染患者的有效率高
