1、1循证医学进展（心血管病治疗）循证医学进展（心血管病治疗）范维琥范维琥复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院2循证医学循证医学l 虽然循证医学的基础已经有了好几百年，但其基本概虽然循证医学的基础已经有了好几百年，但其基本概念的形成不过是近一二十年的事念的形成不过是近一二十年的事l 循证医学是要解决临床问题的循证医学是要解决临床问题的l 最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决该临床问题该临床问题l 这一早期的聚焦点旨在弱化这一早期的聚焦点旨在弱化“将
2、直觉、未经系统整理将直觉、未经系统整理的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基础础”，强调，强调“检查来自临床研究的证据检查来自临床研究的证据”3循证医学循证医学l 以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以作出临床决策作出临床决策l 研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能作出更符合这些信息的决策作出更符合这些信息的决策l 临床医师必须结合病人的情况不断寻找和评价证临床医师
3、必须结合病人的情况不断寻找和评价证据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各种不便进行权衡种不便进行权衡4循证医学概念的发展循证医学概念的发展“Evidence-based medicine is the conscientious and judicious use of current best evidence from clinical care research in the management of individual patients”.Sackett DL,et al.BMJ 1996;312:71“Evidence-based m
4、edicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values”Haynes RB,et al.ACP Journal Club 2002;136:A11 56循证治疗的步骤循证治疗的步骤1.1.提出临床要解决的问题提出临床要解决的问题2.2.根据临床问题寻找最佳临床证据根据临床问题寻找最佳临床证据3.3.对临床证据进行评价对临床证据进行评价4.4.根据治疗对象的个体情况和现有医疗条根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、备选治疗，作出治疗决策件、备选治疗，作出治疗决策
5、5.5.实施决策实施决策6.6.后效的动态评估后效的动态评估循证调整治疗决策循证调整治疗决策7临床问题临床问题l 目的目的l治愈或根治疾病治愈或根治疾病l预防疾病或并发症的发生预防疾病或并发症的发生l改善症状，提高运动耐量和生活质量改善症状，提高运动耐量和生活质量l延长寿命延长寿命l 循证的理由循证的理由l 寻找对该病人最合适防治手段的临床证据寻找对该病人最合适防治手段的临床证据l 临床疗效临床疗效l 安全性安全性l 经济经济l 其它其它 8临床问题临床问题l 要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费用？用？l 检验假设是什么检验假设是什么l 在此基础上
6、确定在此基础上确定l研究对象研究对象l治疗手段治疗手段l考核指标考核指标9寻找临床证据：文献检索寻找临床证据：文献检索l 旨在寻找解决临床问题的最佳证据旨在寻找解决临床问题的最佳证据l 不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究l 由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此，由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此，并非所有临床问题都能找到最佳证据并非所有临床问题都能找到最佳证据l 注意检索未发表的证据注意检索未发表的证据l 医学实践的发展使得医学实践的发展使得“最佳最佳”证据都是相对证据都是相对l 一个称职的临床医师必须从临床实践的
7、需要出发，不一个称职的临床医师必须从临床实践的需要出发，不断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践l 临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试验的证据为依据验的证据为依据10治疗证据强度的分层治疗证据强度的分层 多种来源证据的综合多种来源证据的综合 若干设计良好的大型若干设计良好的大型RCT的系统综述的系统综述 单个大型单个大型 RCT 若干设计良好的较小若干设计良好的较小RCT的系统综述的系统综述 单个小样本单个小样本 RCT 若干设计良好的观察性研究的系统综述若干设计良好的观察性研究的系
8、统综述 单个观察性研究单个观察性研究 生理学研究生理学研究 来自医师的非系统性观察来自医师的非系统性观察 动物研究动物研究11循证医学证据分级水平及依据循证医学证据分级水平及依据推荐分级推荐分级 证据水平证据水平 A 1a 1b 1c B 2a 2b 2c 3a 3b C 4 D 5 治疗、预防、病因的证据治疗、预防、病因的证据RCTs的系统综述的系统综述单项单项RCT（95%CI较窄）较窄）全或无全或无*队列研究的系统综述队列研究的系统综述单项队列研究（包括质量较差的单项队列研究（包括质量较差的RCT）（如随访率）（如随访率0.20)l The proportion of patients
9、with serious systemic adverse events(primarily hospitalizations)was higher with bev than with rani(24.1%vs.19.0%;RR 1.29;95%CI 1.011.66)19Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular DegenerationlConclusionslAt 1 year,bev and rani had equivalent effects on visual acuity when admin
10、istered according to the same schedule.lDifferences in rates of serious adverse events require further study.20Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degenerationl COMMENTlRani,the FDA-approved treatment for neovascular AMD,costs approximately$2,000 per dose,whereas bev,the
11、off-label treatment,costs approximately$50.lThis cost difference,along with the perceived clinical similarities between these two drugs,has led to the widespread use of bev in the absence of level I evidence.l The CATT data support the continued global use of intravitreal bev as an effective,low-cos
12、t alternative to ranibizumab 21评价的第二步：识别误差评价的第二步：识别误差l误差可以产生于临床研究中的任一误差可以产生于临床研究中的任一环节环节l研究设计研究设计l研究实施研究实施l结果分析结果分析22识别误差识别误差l 对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊断正确性（诊断标准）、抽样误差（病例数）断正确性（诊断标准）、抽样误差（病例数）l 病情自然演变？向众数回归？病情自然演变？向众数回归？l 安慰剂作用？霍桑效应？安慰剂作用？霍桑效应？l 既往报告疗效如何？既往报告疗效如何？l 受试者对治疗方案的依从性和失访程度受试
13、者对治疗方案的依从性和失访程度l 统计分析：统计分析：ITT分析（意向分析）和分析（意向分析）和PP分析，分析，病例剔除及其原因病例剔除及其原因23识别误差识别误差l 如果设立了对照组进行比较如果设立了对照组进行比较l对照组设置是否合理（内容、方式）？对照组设置是否合理（内容、方式）？l随机分组的方法是否正确（包括实施）？随机分组的方法是否正确（包括实施）？l各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可比？各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可比？l各组间合并治疗有无不一致各组间合并治疗有无不一致l设盲与否，设盲环节，有无破坏及其对结果影响设盲与否，设盲环节，有无破坏及其对结果影响l 研究结果研究结
14、果l终点指标的临床意义（并且事先设定）终点指标的临床意义（并且事先设定）l合理的优效或非劣效界限合理的优效或非劣效界限24对照、随机分组和盲法对照、随机分组和盲法 科学性评价的核心科学性评价的核心 是否按研究目的设置了正确的对照组？是否按研究目的设置了正确的对照组？l安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应l阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安全性）是否更好全性）是否更好l不同剂量的对照：确定合适的剂量范围不同剂量的对照：确定合适的剂量范围25对理想的对照组的要求对理想的对照组的要求 对照组病例除了未接受所考核的对照组病例除了未接受所
15、考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，亦即治疗组和对照治疗组病例相同，亦即治疗组和对照组应均衡可比组应均衡可比26对照组的设立方法对照组的设立方法 根据对照组所接受治疗内容的不同，分根据对照组所接受治疗内容的不同，分为空白对照、安慰剂对照和标准对照为空白对照、安慰剂对照和标准对照 根据临床疗效考核的要求和所研究疾病根据临床疗效考核的要求和所研究疾病的特点，对照组可有不同的设置方式的特点，对照组可有不同的设置方式27282930对照、随机分组和盲法对照、随机分组和盲法 科学性评价的
16、核心科学性评价的核心l 预先设定治疗组和对照组之间差别的优效和非预先设定治疗组和对照组之间差别的优效和非劣效界限，并入选足够数量的研究对象，保证劣效界限，并入选足够数量的研究对象，保证研究结果有足够的把握度研究结果有足够的把握度31对照、随机分组和盲法对照、随机分组和盲法 科学性评价的核心科学性评价的核心l 使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组l随机化：使受试者进入各组的机会相同随机化：使受试者进入各组的机会相同l正确的随机化方法正确的随机化方法l简单随机化、区组随机化、分层随机化简单随机化、区组随机化、分层随机化l随机化的隐藏和破坏随机化的隐藏
17、和破坏32什么是随机化分组？什么是随机化分组？l 将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组，将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组，使每一对象都有同等的机会被分配到各组使每一对象都有同等的机会被分配到各组l 其结果，是使各种预后因素（包括已知的和其结果，是使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的各组均衡可比的目的33什么是真正的随机化分组？什么是真正的随机化分组？l 真正的随机化应符合下列原则：真正的随机化应符合下列原则：l医生和病人都不能选择将进入的组别医生和病人都不能选择将进入的组别l医生和病人都不能从上一个病
18、人已经进入的医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将进入哪一组组别推测出下一个病人将进入哪一组l 根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组，根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组，双日进入对照组的病人分配方法，不是真正的双日进入对照组的病人分配方法，不是真正的随机化分组方法随机化分组方法34对照、随机分组和盲法对照、随机分组和盲法 科学性评价的核心科学性评价的核心 减少来自研究人员和受试者的主观偏倚：盲法减少来自研究人员和受试者的主观偏倚：盲法l双盲、单盲和开放试验双盲、单盲和开放试验l盲法评定终点盲法评定终点l安慰剂安慰剂l双盲双模拟双盲双模拟35Groups that
19、 can potentially be blinded in RCTs Participants Healthcare providers Data collectors Judicial assessors of outcomes Data analysts Data safety and monitoring committee Manuscript writersDEVEREAUX EBM 2002;7:436研究对象、治疗内容和终点研究对象、治疗内容和终点科学性评价的重要内容科学性评价的重要内容 是否选择了正确的受试对象？是否选择了正确的受试对象？干预措施的合理性，可行性和依从情况干预
20、措施的合理性，可行性和依从情况 治疗结果：有效性、安全性等治疗结果：有效性、安全性等 治疗终点治疗终点 终点指标的临床意义终点指标的临床意义 定义（替代终点和硬终点）定义（替代终点和硬终点）程度程度37CAST（心律失常抑制试验）（心律失常抑制试验）1989年发表结果年发表结果 背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期预后不良预后不良 目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后 随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验 1727例心梗后（例心梗后（6天天2年）频发室早者，在先开放年）频发室
21、早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（例）、莫雷西嗪组（272例）例）和安慰剂对照组（和安慰剂对照组（725例）例）38All-cause mortalityDays after randomization050100 150 200 250 300 350 400 450 500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainide or flecainide(n=730)CAST Investigators.N Engl J Med 1
22、989;321:40612.P=0.00038039.Non-fatal cardiac arrestor death from arrhythmia Other cardiac death Non-cardiac or unclassified death or cardiac arrest Total death or cardiac arrestAverage days of exposure9(1.2)6(0.8)7(1.0)22(3.0)30033(4.5)14(1.9)9(1.2)56(7.7)2933.6(1.78.5)2.5(1.64.5)Placebo(n=725)No.(%
23、)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relative risk(95%CI)CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Trial40CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Triall In patients with asymptomatic or mildly symptomatic ventricular arrhythmias after MI,encainide or flecainide started at mean of 15 days after MI caused:lExcessi
24、ve mortality risklExcessive risk of death from arrhythmia41CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Triall 结果结果l治疗治疗1010个月，英（氟）卡氨组心律失常病死率个月，英（氟）卡氨组心律失常病死率（4.5%)4.5%)高于安慰剂对照组高于安慰剂对照组(1.2%)(1.2%)（RR 3.6RR 3.6，95%95%CI 1.7CI 1.78.5)8.5)l英（氟）卡氨组总病死率（英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)7.7%)高于安慰剂对高于安慰剂对照组照组(3.0%)(3.0%)。（。（RR 2.
25、5RR 2.5，95%CI 1.695%CI 1.64.5)4.5)l 结论结论l英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常的英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常的治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常424344使用使用“替代终点替代终点”的危险性的危险性治疗治疗疾病疾病替代终点替代终点硬终点硬终点英英(氟氟)卡胺卡胺 心梗后频心梗后频发室早发室早减少室性减少室性早搏早搏猝死猝死氨力农氨力农急性心力急性心力衰竭衰竭改善血流改善血流动力学动力学病死率病死率短效硝苯短效
26、硝苯地平地平原发性高原发性高血压血压有效降压有效降压心梗增多心梗增多45临床效果的大小临床效果的大小 相对危险度（相对危险度（RRRR）相对危险度的减少（相对危险度的减少（RRRRRR）绝对危险度（绝对危险度（ARAR）和绝对危险度减少（）和绝对危险度减少（ARRARR）需要治疗的病人数（需要治疗的病人数（NNTNNT）46可靠的统计分析可靠的统计分析识别研究结论真实性的重要环节识别研究结论真实性的重要环节 治疗作用的精确性估计和足够的病例数治疗作用的精确性估计和足够的病例数l 治疗组和对照组的可比性治疗组和对照组的可比性l基线可比性基线可比性l合并治疗的可比性合并治疗的可比性l 方案依从性方
27、案依从性l 亚组结果的价值亚组结果的价值47临床统计分析的重要性临床统计分析的重要性 华盛顿总统之死华盛顿总统之死 George Washington had 2.4 liters of blood drained from him in the 15 hours prior to his death:he had been suffering from a fever,sore throat and respiratory difficulties for 24 hours.Some have stated that in this way Washington was murdered.4
28、8治疗作用的精确性估计治疗作用的精确性估计：可信限：可信限什么是可信限？什么是可信限？l由于不可能让所有的该病患者都来接受同一临床由于不可能让所有的该病患者都来接受同一临床试验，因此，治疗的总体效果不可能准确得知试验，因此，治疗的总体效果不可能准确得知l所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人样本经过严格的临床试验所提供的疗效估计值，人样本经过严格的临床试验所提供的疗效估计值，即即“点上的估计值点上的估计值”，总体真正的疗效值应位于，总体真正的疗效值应位于该点附近该点附近l根据所研究样本的结果，可以计算出一个区间根据所研究样本的结果，可以计算出一个
29、区间,总总体的真正效果有体的真正效果有 95%95%的可能位于这一区间内，这的可能位于这一区间内，这一区间称为一区间称为95%95%可信区间，或可信区间，或95%95%可信限可信限49治疗作用的精确性估计治疗作用的精确性估计：可信限：可信限l 9595可信限的含义可信限的含义l真正的疗效（如真正的疗效（如RRRRRR）有）有9595的机会位于此范围内。的机会位于此范围内。l或者，如果进行或者，如果进行100100次类似的临床试验，其中有次类似的临床试验，其中有9595次次试验的试验的 9595Cis Cis 中会包括总体真正的疗效值中会包括总体真正的疗效值l RRR CI RRR CI 的估计
30、的估计lCI=RRRCI=RRR2SE2SEl根据根据P P值估计值估计:如如P=0.05,P=0.05,则则RRRRRR的的95%CI95%CI的下限为的下限为0 0，不能排除治疗没有作用的可能。如不能排除治疗没有作用的可能。如P P值值0.05,0.05,则则RRRRRR的的95%95%的可信限的下限的可信限的下限0 050治疗作用的精确性估计治疗作用的精确性估计：可信限：可信限l 95%95%可信限的计算可信限的计算:l95%CI=RRR95%CI=RRR2SE(2SE(标准误标准误)l根据根据P P值估计值估计l如如P=0.05,P=0.05,则则 RRR 95%CIRRR 95%CI
31、的下限为的下限为0 0，不能排除，不能排除治疗没有作用的可能。治疗没有作用的可能。l如如P P0.05,0.05,则则 RRR 95%CI RRR 95%CI 的下限的下限00。51治疗作用的精确性估计治疗作用的精确性估计：可信限：可信限 可信限比可信限比 P P 值更有用，因为它能告诉我们有值更有用，因为它能告诉我们有关研究结果的论证强度关研究结果的论证强度,而而P P值仅对无效假设值仅对无效假设进行检验进行检验 临床试验的样本量越大，可信限越窄，越可临床试验的样本量越大，可信限越窄，越可以相信所观察得到的疗效值（如以相信所观察得到的疗效值（如RRRRRR）接近真）接近真正的疗效正的疗效52
32、治疗作用的精确性估计治疗作用的精确性估计：可信限：可信限l 一项临床试验将一项临床试验将200200例病人随机分入治疗组和对照组，例病人随机分入治疗组和对照组，每组各每组各100100例例l 随防结果对照组死亡随防结果对照组死亡2020例，治疗组死亡例，治疗组死亡1515例例l 对对RRRRRR的点上的估计为的点上的估计为2525。计算得到。计算得到RRRRRR的的95%CI95%CI为为3838至至5959l 表示总体真正治疗效果有表示总体真正治疗效果有9595的可能是在的可能是在“接受新疗接受新疗法的病人较对照组病人的病死率高法的病人较对照组病人的病死率高3838”至至“接受新接受新疗法的
33、病人较对照组病死率低疗法的病人较对照组病死率低5959”这一范围内这一范围内l 显然，这一结果对医师决定是否要给予病人以新疗法显然，这一结果对医师决定是否要给予病人以新疗法毫无帮助毫无帮助53治疗作用的精确性估计治疗作用的精确性估计：可信限：可信限 如上述研究中每组病例数为各如上述研究中每组病例数为各10001000例例 而所观察到的病死率与上例中相同，即对照组死而所观察到的病死率与上例中相同，即对照组死亡亡200200例，而治疗组死亡例，而治疗组死亡150150例例 同样，同样，RRRRRR的点上估计为的点上估计为2525 而计算得到的而计算得到的RRRRRR的的95%CI95%CI为为9
34、9至至4141，全部大，全部大于于 0 0 表示总体的真正治疗效果有表示总体的真正治疗效果有9595的可能是在的可能是在“接接受新疗法的病人较对照组病人的病死率低受新疗法的病人较对照组病人的病死率低9 9至至4141”的范围内的范围内5455可靠的统计分析可靠的统计分析识别研究结论真实性的重要环节识别研究结论真实性的重要环节 随访的完整性随访的完整性l失访的含义及解释失访的含义及解释l如何判定失访对结果评定的影响如何判定失访对结果评定的影响l失访资料的处理失访资料的处理lITTITT分析分析lPPPP分析分析56随机分组结果随机分组结果A治疗治疗B治疗治疗实际依从情况实际依从情况未完成未完成A
35、治疗治疗或改为或改为B治疗治疗完成完成A治疗治疗完成完成B治疗治疗未完成未完成B治疗治疗或改为或改为A治疗治疗5758两组患者的两组患者的2 2年随访结果年随访结果随访随访2年结果年结果随机服药组随机服药组随机手术组随机手术组实际手术实际手术实际服药实际服药实际手术实际手术实际服药实际服药存存 活活4829635420死死 亡亡227156合合 计计503233692659用两种分析方法计算的用两种分析方法计算的2 2年病死率年病死率分分 析析 方方 法法服服 药药手手 术术卡卡 方方P 值值ITT 分析分析29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17PP 分析分析27/32
36、3(8.4%)15/369(4.1%)5.60.01860治疗证据强度的分层治疗证据强度的分层l但是但是l所有的证据都有价值所有的证据都有价值l所有的证据都有局限性所有的证据都有局限性61Efficacy and effectivenessEfficacy trialEffectivenesstrialInternalValidityGenerali-zabilityNoncomplianceLess selected patientsLess selected cliniciansCostsImpracticalityOtherDoes receving treatment work und
37、er ideal conditions?Does offering treatment help under ordinary circumstances?6263谢谢 谢谢64zG6+xmA)2wxEYLLEJH#FDF-Wt*-aT7&2rb5VWdvYZ!2CR&mf#WKjj1pvA0egM1W&$(#52Tz4Wz2imNkUcF!#j(NPbjZHt*z9xyU+hNJ2ceQhk8C9an&Q$hR9d44A0qeX%AccLxFO8*9PD+!WdGuVYlwm6y(K)hbg5AIu!0AhnrDK#hZLAEoGVxXRM!aPWomfHngb1-3hihP&j2Y-xkA
38、DhSwu77B3qkg&+WfqBvbbn+Z2SH4K0KynzQxpDo(10LXVbvEF79nYHL)F3xx*zUcgT-*uvSDpp&H5euOqzQbuZwiPC19NijKwEg#&*H*(BcyGS+O5Awf0qTKFFHYdk#w90&8u+1!cejN1JWWoWc8epRl2(whN)9dd5SdYMZObK+)IrSl&(7NplzpfTX4uvmx!wDRvbU4h2MFM0TnX4t$jX0oL6CEA7P8h#1nEuuR2iNyxyWeNACZE7(55&CjWlsG%e3yrzYv&K4N9fNacBbcYBmXAUnlq#t8TxMiXV529GyV
39、AegIjERw20PudV0WvoezjPD)4bV-sm60l-Bl15taIgoBHbgSoexdUMYTmofd9P%sLzSYbPXG#cLO!nnOo#4HbWZETSBztvcF4YO-fS1MEmO-)bDFvq6Ii$SaWy%JI*X-aTsOEg$6)!W9tCIJrVsBiVziv+dJ9oWAnM!$4Eko5!pOyo!+sLl*nuqWyU4WNn7s#$a0TxGqwhs9+s-vO01r(MXJLDD7cfkjIhP(U-9zNbDJ!z&v6Bx0)nah8qTvo$LiuatPoViXO(FTza4UjD6j#uw2E)EOLBf-Qfja!O8u+FZ6
40、fT$k)RSOCFeEJ&4g3W#6IOLnfmhbN$Uq%eA1w)u$k8iUyZAAOWxzg3D6iy+nzWA30eJgY)jE2pX0P#avJuynKA(OFjqv9c4q6rUmA#4j&zNlIQ75aSs#fsHS!MI!5z0Un%nnGvdx8O7n2A+udfcUgSu+Yc)Jsrhq+JfJb&yRqp3%H5se&(inc$0r&K$JbK1%OSHUVSwGa0huUy%v2H84MRx9oMkxu-J#Fi(pXDq3I&JS0OOJm9B*zRnd!gZ219isqM07SBok07)8qVMLzZoehZTiyoturfTPPrQJSAZcB+AJ
41、EuPwH%x5Or&kuU7hf97tJKUVqzC+6sbE0bbZD#lfV-e!1ddvfioj#agMDv0GI+)+NiSn8KBNx&(Tda)mwYK6n)kugX3KrChbbfLbS92u(9Xg#SBTCW%4&jyjDWH#XQSf4+1CdiMJ2rLEkQ!KRc%9TE9O8wcqNg$Qz7GeMggC4M43TcIX25Wd2zb*vN-$gN$a!EUTLySDUb5%e4sS%UAbGXAowxn1GWN$6K-5gl2*rc2J+qTht#80eW7by%4CrMgGU46qlWpTZN#f6eAjuLGTUJqy$Hb3xOj1l5lxUHaHwgv5
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