1、抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗 江苏省中西医结合医院江苏省中西医结合医院 娄娄 彬彬提 纲 抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物与消化道损伤 抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤预防 抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤处理一级预防二级预防稳定阿司匹林阿司匹林阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代阿司匹林禁忌时用氯吡格雷替代ACS/PCI阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷PCI阿司匹林阿司匹林+GP阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷+GPPAD西洛他唑（缓解症状西洛他唑（缓解症状）脑卒中脑卒中/TIA阿司匹林阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷缓释
2、潘生丁、氯吡格雷二级预防不稳定 目前服用阿司匹林的人群巨大目前服用阿司匹林的人群巨大美国约有5000万患者服用阿司匹林，PCI术后接受双重抗血小板治疗的患者为120万60岁以上人群服用阿司匹林者占60%以上中国PCI术后双重抗血小板治疗的患者，2005年统计数量为10万，2009年约为24万 阿司匹林的获益远远大于风险阿司匹林的获益远远大于风险He J,et al.JAMA 1998;280:19305 1414心血管事件心血管事件/每每10001000名患者名患者12121010886644220 02 2总死亡率总死亡率心血管性死亡心血管性死亡心梗心梗总卒中总卒中缺血性卒中缺血性卒中出血出
3、血获益风险16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量273mg/d，平均治疗时间37个月 荟萃分析：阿司匹林导致出血荟萃分析：阿司匹林导致出血 The American Journal of Medicine(2006)119,624-638相对危险比（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每每10001000人人每年增加出血患者1.3例例1.2例例0.3例例氯吡格雷与小剂量阿司匹林氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似胃肠道不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001
4、-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血双重抗血小板与消化道损伤双重抗血小板与消化道损伤几项临床研究均证实：几项临床研究均证实：阿司匹林与氯吡格雷联合应用，消 化出血发生率明显高于单用 1 种抗血小板药物。老年患者老年患者PCIPCI术后：术后：双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在 1 种消化道损伤。结论结论1 1：阿司匹林广泛应用于心脑血管疾病的预防和治疗 小剂量阿司匹林也会增加消
5、化道损伤危险性 阿司匹林与氯吡格雷联合应用时危险性更高抑制抑制PGE2PGE2合成合成粘膜供血粘膜供血粘液合成粘液合成碳酸氢盐合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜保护作用胃粘膜损伤在胃粘膜堆积在胃粘膜堆积直接毒性作用直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放阿司匹林的不良反应机理阿司匹林的不良反应机理氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷不良反应的机理氯吡格雷通过抑制血小板膜上的AD受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道；可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。结论结论2：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和 全身作用 氯吡格雷可阻碍已受损消
6、化道黏膜的愈合抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现 常见症状：常见症状：可出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。常见病变：常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、消化道出血及穿 孔，以及较少见的肠膜样狭窄等。阿司匹林所致溃疡的特点：阿司匹林所致溃疡的特点：有用药史 老年女性多见 多为无痛性 胃溃疡较十二指肠溃疡更多见 易发生出血及穿孔抗血小板药物所致消化道损伤的特点抗血小板药物所致消化道损伤的特点发生时间：发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的高发阶段，3个月达高峰。剂量：剂量：消化道损伤作用随剂量增加而明显增加。建议：建议：阿司匹林长期使用时最
7、佳剂量为75-100mg/d。阿司匹林剂量 总出血事件发生率 200mg/d 9.8%抗血小板药物所致消化道损伤的特点抗血小板药物所致消化道损伤的特点剂型：剂型：肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用明显降低，但还没有临床证据表明应用泡腾片或肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险。年龄：年龄：小剂量阿司匹林(75 mg/d)导致消化性溃疡穿孔的发生率：65岁者为1.1%；65岁者为10.7%。幽门螺杆菌感染：幽门螺杆菌感染：可加重阿司匹林的消化道损伤作用。抗血小板药物所致消化道损伤的特点抗血小板药物所致消化道损伤的特点单独用药联合用药 结论结论3：阿司匹林所致消化道损伤在初期时症状易被忽视，
8、一旦出阿司匹林所致消化道损伤在初期时症状易被忽视，一旦出血则相当危险，故对于有用药史的患者，不应忽视任何症血则相当危险，故对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。状及体征变化。随患者年龄和药物剂量增加阿司匹林导致的消化道损伤明随患者年龄和药物剂量增加阿司匹林导致的消化道损伤明显增加。显增加。合并合并Hp Hp 感染和联合用药也增加危险性。感染和联合用药也增加危险性。提 纲 抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物与消化道损伤 抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤预防 抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤预防（1）识
9、别高危人群（2）应用 PPI 预防消化道损伤（3）合理联合应用抗血栓药物（4）检测 Hp1.识别高危人群识别高危人群高龄是消化道损伤的独立危险因素，高龄是消化道损伤的独立危险因素，随着年龄增加，消化道保护机制受到破坏或减弱。65岁以上的老年人，应用双重抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg/d。急性期抗血小板药物的首次负荷剂量首次负荷剂量可酌情降低。识别高危人群识别高危人群消化道疾病史：消化道疾病史：危险性增加13倍;如继续服用阿司匹林，1年内复发率约为15%。其它危险因素：其它危险因素：Hp感染 合并应用NSAIDs或糖皮质激素 联合多种抗血小板或抗凝药 联合应用螺内酯
10、、抗抑郁药物专家共识推荐：下列高危患者须 胃肠道出血病史的患者胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者溃疡病史的患者 双联抗血小板治疗的患者双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素：有一项以上危险因素：消化不良或有胃食管反流症状消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过年龄超过60岁岁 使用皮质激素使用皮质激素加用加用PPI2.应用PPI 预防消化道损伤PPI 能明显降低服用阿司匹林(300 mg/d)或氯毗格雷患者所致消化道损伤的发生率。PPI PPI 是预防阿司匹林相关消化是预防阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。道损伤的首选药物。H2R
11、A 的疗效优于安慰剂，但比 PPI 差，对不能使用PPI的患者可考虑应用。如何联合PPI？阿司匹林联合阿司匹林联合PPI 时间：时间：服用阿司匹林后12个月内消化道损伤的发生率高，3 3个月达高峰，个月达高峰，建议根据高危患者的具体情况，决定PPI应用。氯吡格雷长期联合氯吡格雷长期联合PPI：增加心脏事件发生率增加心脏事件发生率，应用时需全面评估受益和风险，个体化治疗。3.合理联合应用抗血栓药物 支架选择：支架选择：药物洗脱支架的患者需要12个月的双重抗血小板治疗，高危患者应尽量选择裸金属支架高危患者应尽量选择裸金属支架。抗凝治疗：抗凝治疗：加重已存在的消化道损伤病变。合理联合应用抗血栓药物
12、抗血栓药物的联合应用：抗血栓药物的联合应用：应同时给予PPI。长期联合华法林与阿司匹林和长期联合华法林与阿司匹林和(或或)氯吡格雷：氯吡格雷：抗血栓药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，国际标准化比率(INR)目标值在2.0左右。机械瓣膜置换术后患者：机械瓣膜置换术后患者：可能需要更高强度的抗凝治疗。4.检测检测 Hp对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp 感染是消化道出血的独立危险因素。目前推荐的筛查方法为13C/14C气试验、粪便Hp检测。检测前需要停用抗生素及铋剂至少4周，停用PPI至少7 d。共识推荐:防治阿司匹林相关消化道损伤措施的流程图
13、结论结论4：按流程评估和筛查高危患者。按流程评估和筛查高危患者。高危患者同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜保护剂，首选高危患者同时给予有效的抑酸药物或胃黏膜保护剂，首选PPI。长期服用抗血小板药物的患者应筛查并根除长期服用抗血小板药物的患者应筛查并根除Hp。长期联合应用抗血小板药物，调整至最低有效剂量。长期联合应用抗血小板药物，调整至最低有效剂量。提 纲 抗血小板药物与消化道损伤抗血小板药物与消化道损伤 抗血小板药物消化道损伤预防抗血小板药物消化道损伤预防 抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤处理抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板药物消化道损伤的处理 胃黏膜损伤的如何治疗？PPI：奥
14、美拉唑，20 mg/次，12次/d；潘妥拉唑、埃索美拉唑。H2RA：法莫替丁，20 mg/次，2次/d；雷尼替丁，150mg/次，1/d。各种胃肠黏膜保护剂：各种胃肠黏膜保护剂：米索前列醇，0.2 mg/次，24次/d；替普瑞酮（施维舒），50mg/次，3次/d；生长抑素素（善宁）。麦滋林、三九胃泰、胃速乐、胃舒平、达喜等。活动性出血如何处理？一般患者：一般患者：常常需要停用抗血小板药物直到溃疡愈合。心脑事件高危患者：心脑事件高危患者：阿司匹林-不停用 氯吡格雷-至少停用5 dACS、植入支架的患者、植入支架的患者（药物涂层支架药物涂层支架6 6个月内、裸金属个月内、裸金属支架支架1 1个月内
15、个月内）：继续双重抗血小板治疗。急性消化道出血如何治疗？处理原则：平衡获益和风险 决定是否停用抗血小板药物 急性严重出血：暂时停药l 连续连续475475例例AMIAMI住院患者，住院患者，1111例例在过去在过去1515天内停用阿司匹林天内停用阿司匹林l 该该1111例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已例原为无症状冠心病患者，病情稳定，服药已3.83.82.92.9年年l 停用阿司匹林后停用阿司匹林后9.49.43.23.2天天发生急性心肌梗死发生急性心肌梗死l 停药停药-心肌梗死的平均时间与心肌梗死的平均时间与停药停药-血小板活性反跳性增高时间血小板活性反跳性增高时间相同相同l 推测：
16、停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成推测：停用阿司匹林伴随的反跳效应导致急性冠状动脉血栓形成 停用阿司匹林增加急性心肌梗死发生率Intern J Cardiol 2000,76:257258 急性消化道出血如何治疗？大剂量 PPI 静脉持续点滴内镜下止血输血的适应证 低血压低血压 红细胞压积红细胞压积25%或血红蛋白或血红蛋白80 g/L成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？溃疡治愈后溃疡治愈后 8 周周可恢复抗血小板治疗。可恢复抗血小板治疗。高危人群高危人群:内镜下止血加持续静脉输注内镜下止血加持续静脉输注PPI治疗，治疗，37d内内没有发生再
17、出血，可恢复抗血小板治疗，同时要密切监测没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，同时要密切监测患者溃疡出血复发的可能。患者溃疡出血复发的可能。ACCF/ACG/AHA2008专家共识专家共识成功止血后何时恢复抗血小板药物治疗？阿司匹林导致的消化道出血在经过内镜下止血和内镜下止血和PPIPPI治疗治疗24h24h后后，继续使用阿司匹林组的总死亡率明显低，停药组患者心脑血管事件明显增加，但继续用药物组再出血的危险稍高。在严密的监测下，至少观察至少观察24h24h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时要密切监测溃疡出血复发的可能。2009中国专家共识中国专家共识根除幽门螺
18、杆菌 抗血小板治疗更安全有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治有溃疡病史的患者，在开始启动长期抗血小板治疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性疗之前，建议首先检查幽门螺杆菌，若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗ACCF/ACG/AHA2008专家共识专家共识Hp 根除治疗所有需长期服用抗血小板药物的患者应检测并根除Hp。标准三联疗法：标准三联疗法：PPI、克托霉素和阿莫两林三联治疗，疗程1014d。其他可选方案：其他可选方案：包括四联疗法及个体化治疗。替代治疗1消化道损伤不能耐受的冠心病患者消化道损伤不能耐受的冠心病患者 氯吡格雷替代阿司匹林氯吡格雷替代阿
19、司匹林？部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据-CAPRIE研究研究CAPRIE：氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究事件发生率（事件发生率（%）主要胃肠道出血因胃肠道出血住院治疗的病例氯吡格雷组阿司匹林组0.52%0.72%0.7%1.1%P0.01P=0.012Lancet 1996;348:132939N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrsATC荟萃分析：荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是阿司匹林的最佳剂量是75-150mg/dBMJ.2002；324：71-86.阿司匹林剂量阿司匹林剂量（每天）（每天）严重血
20、管事件危险降低（严重血管事件危险降低（%）5101520253035P0.001氯吡格雷与小剂量阿司匹林氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反应风险相似胃肠道不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血由于阿司匹林剂量（由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE 研究中氯吡格雷的疗效可能被高
21、估研究中氯吡格雷的疗效可能被高估（over-estimated）2006年年ESC稳定性冠心病指南稳定性冠心病指南 对对CAPRIE研究的结论提出研究的结论提出 替代治疗2氯吡格雷加用氯吡格雷加用PPI 效果怎样？效果怎样？J Am Coll Cardiol.2008 Jan 22;51(3):256-60.124例患者随机分成两组：ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组，ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P65岁、有消化道溃疡或出血病史、合并 Hp 感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗，或联合使用 NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗。r4 长期服用抗血小板药物的高危人群应进行 Hp 筛查并根除，可联合应用 PPl、H2RA 或黏膜保护剂进行防治。总总 结结r5 发生消化道损伤后是否停用抗血小板药需平衡患者的血栓和出血风险。r6 对于 ASP 所致的溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代 ASP 治疗，建议给予 ASP 联合 PPI 治疗。
